a szorongást jellegzetes viselkedési és fiziológiai válaszok kísérik, beleértve az elkerülést, az éberséget és az izgalmat, amelyek azért alakultak ki, hogy megvédjék az egyént a veszélytől. Ezeket a szorongással kapcsolatos válaszokat magasabb rendű állatoknál írták le, és úgy tűnik, hogy egy univerzális mechanizmus részei, amellyel az organizmusok alkalmazkodnak a kedvezőtlen körülményekhez.
egyre több adat jelzi, hogy az emberi hajlam a hangulati rendellenességekre, például a depresszióra és a szorongásra az élet korai szakaszában meghatározható. Ezek az adatok alátámasztják azt a nézetet, hogy a korai fejlődési mechanizmusok beállíthatják a szervezet egész életen át tartó hajlamát a szorongás kifejezésére a fenyegető ingerekre adott válaszként. Az ilyen fejlődési mechanizmusok mind genetikai, mind környezeti ellenőrzés alatt állnak. Majmokon és rágcsálókon a szorongással összefüggő viselkedés vizsgálata alátámasztja a gén-környezet kölcsönhatások fontos szerepét a szorongás etiológiájában.
nem patológiás formájában a szorongás két kategóriába sorolható: állami szorongás, a szorongás azonnali vagy akut szintjének mértéke; és a vonás szorongás, amely tükrözi az egyén hosszú távú tendenciáját, hogy fokozott szorongásválaszt mutasson. Kóros formájában a szorongás súlyosan zavarhatja a normális életet, és az Amerikai Pszichiátriai Szövetség diagnosztikai és statisztikai kézikönyvében leírt hat rendellenességbe sorolták1: generalizált szorongásos zavar, szociális fóbia, egyszerű fóbia, pánikbetegség, poszttraumás stressz zavar (PTSD) és obszesszív–kompulzív zavar (OCD). Ezek a rendellenességek együttesen a lakosság több mint 20% – át érintik életük egy bizonyos pontján, éves becsült költségük 44 milliárd dollár egyedül az Egyesült Államokban2. Annak ellenére, hogy ez a hat rendellenesség sokféle szorongást ölel fel, valószínűleg mindegyiknek közös viselkedési és fiziológiai jellemzői vannak. Ez a hipotézis elsősorban abból a tényből fakad, hogy a legtöbb szorongásos rendellenesség a farmakológiai kezelések hasonló spektrumára reagál (1.táblázat).
ebben az áttekintésben megvitatjuk azokat a bizonyítékokat, amelyek alátámasztják azt az elképzelést, hogy az emberek, főemlősök és rágcsálók szorongással kapcsolatos viselkedésének kifejeződésére való fokozott érzékenység abnormális fejlődés eredménye. Áttekintésünk a legújabb tanulmányokra összpontosít, amelyek kiemelik a genetikai és a korai környezeti tényezők közötti fontos kölcsönhatást a szorongással kapcsolatos viselkedés modulálásában.
a szorongás fiziológiája
a túlzott szorongást elsősorban nyugtató hatású gyógyszerekkel kezelték, beleértve az alkoholt, barbiturátokat, opiátokat, béta-blokkolókat és benzodiazepineket3. Ezek közül a benzodiazepinek a legspecifikusabbak és leghatékonyabbak, ezért széles körben alkalmazzák mind a normális, mind a kóros szorongás kezelésére. A benzodiazepinek növelik az agy fő gátló neurotranszmitterének, a GABA-nak (6-amino-vajsav) a hatékonyságát a GABAA receptorok funkciójának modulálásával4. A GABA-fokozó gyógyszerek hatékonysága alapján azt javasolták, hogy a túlzott gerjesztő neurotranszmisszió a szorongás fontos fiziológiai jellemzője5. Az agyi hiperexcitabilitás pontos anatómiai elhelyezkedése és jellege azonban nem ismert. Funkcionális mágneses rezonancia képalkotás (fMRI) vizsgálatok emberek szorongásos zavarok kimutatták megnövekedett kiindulási aktivitás a cinguláris kéreg és parahippocampus gyrus6, és fokozott agyi aktivitás válaszul szorongás-provokáló ingerek az AMYGDALA, parahippocampus gyrus és frontális cortex (felül Ref. 7). A képalkotó adatokkal összhangban a cinguláris kéreg részeinek műtéti eltávolítása a refrakter OCD8 hatékony kezelése. Ezek a tanulmányok együttesen azt mutatják, hogy az előagy a szorongásos rendellenességek fokozott izgató neurotranszmissziójának helye lehet. A géntechnológiával módosított GABAA receptorokkal rendelkező egereken végzett vizsgálatok, amelyekben kifejezetten hiányzik a benzodiazepin-kötő hely, azt mutatták, hogy azok a GABAA receptorok, amelyek a 6 alegységet tartalmazzák, és amelyek a hippocampusban, az agykéregben és az amygdalában helyezkednek el, elsősorban felelősek ezeknek a gyógyszereknek a szorongásoldó hatásaiért9 (lásd Ref. 10 a szorongás állati modelljeinek áttekintéséhez).
az elmúlt két évtizedben egy másik gyógyszercsoport, a szelektív szerotonin re-uptake inhibitorok (SSRI-k) helyettesítették a benzodiazepineket a szorongás első vonalbeli kezeléseként, főleg azért, mert hiányoznak a benzodiazepinek addiktív tulajdonságai11. Az SSRI-ket, mint például a fluoxetin-hidrokloridot (Prozac; Eli Lilly), a szertralint (Zoloft; Pfizer), A citalopramot (Celexa; Forest Pharmaceuticals) és a paroxetin-hidrokloridot (Paxil; GlaxoSmithKline) ma már hatékonyan alkalmazzák a legtöbb szorongásos rendellenesség kezelésére. Valószínűleg úgy hatnak, hogy szelektíven blokkolják a szerotonin (5-HT) újbóli felvételét az idegsejtekből való felszabadulását követően, ezáltal növelve az 5-HT neurotranszmisszió hatékonyságát az agyban12. Bár ennek a megnövekedett hatásnak a fiziológiai következményei még mindig nem ismertek jól, a funkcionális képalkotó vizsgálatok azt mutatják, hogy az SSRI kezelés csillapíthatja az agy ingerlékenységét13.
fontos különbség a benzodiazepinek és az SSRI-k hatásmechanizmusa között az agy kinetikája. A benzodiazepinek gyorsan, a beadás után néhány percen belül hatnak, míg az SSRI-k sokkal lassabban hatnak. Az SSRI-k terápiás hatásai csak a kezelés megkezdése után két-négy héttel válnak nyilvánvalóvá. Ez a lassú terápiás kezdet azt jelenti, hogy az SSRI-k szorongásoldó hatása az agy szerkezetének vagy funkciójának fokozatos változásaitól függ14. A szerotonerg neuronokban az auto-receptorok lassú deszenzitizációja hozzájárul az 5-HT neurotranszmisszió fokozatos növekedéséhez az SSRI kezelést követően15. Az előagyban több molekuláris marker expressziós profilja fokozatosan változik az SSRI kezelés során. A közelmúltban kimutatták, hogy a rágcsáló hippokampuszában új neuronok szaporodása hozzájárul az SSRI-k viselkedési hatásához16, 17. Az ilyen műanyag változások lehetnek az a mechanizmus, amellyel ezek a gyógyszerek ellensúlyozzák a szorongásos rendellenességekkel járó túlzott ingerlékenységet.
gén-környezet kölcsönhatások és szorongás
úgy tűnik, hogy az egyének meglehetősen konzisztens szintű szorongással rendelkeznek életük során, 18,19,20, ami azt jelzi, hogy a szorongó viselkedés mértéke hosszú ideig fennáll, és tükrözi az agy összetételének vagy vezetékeinek alapvető különbségeit. Az ilyen különbségek az erősen szorongó és a kevésbé szorongó egyének agyában valószínűleg mind az egyének genetikai felépítésében, mind az életük során tapasztalt környezetben mutatkozó különbségek eredményeként alakultak ki. Az ikervizsgálatok megerősítik ezt a hipotézist. A szorongásos rendellenességek előfordulási gyakoriságának elemzése MONOZIGÓTA és DIZIGÓTIKUS ikreknél azt mutatta, hogy az egyének közötti előfordulási variancia körülbelül 30-40% – a genetikai variációnak tulajdonítható21. Tehát a szorongásos rendellenességekhez való genetikai hozzájárulás nagysága viszonylag mérsékelt és kisebb, mint az öröklődőbb pszichiátriai rendellenességek,például a skizofrénia vagy a neurológiai rendellenességek, például a Huntington-kór22, 23 (ábra. 1).
generalizált szorongásos zavar, pánikbetegség és szociális fóbia esetén az egyének közötti előfordulási variancia 30-40% – a genetikai tényezőknek tulajdonítható. A neuroticizmus által képviselt szorongást hasonló mértékben befolyásolják a genetikai tényezők, míg az alkoholizmus, a skizofrénia és a Huntington-kór etiológiájához való genetikai hozzájárulás nagyobb.
mivel nagyon nehéz ellenőrizni az egyén környezetének különbségeit, a környezeti tényezők fenotípusos tulajdonság előfordulására gyakorolt hatásának becslése problematikus. Feltételezve azonban, hogy az Együtt nevelt ikrek szignifikánsan hasonló családi környezeti tényezőknek vannak kitéve, kiszámították a megosztott környezeteknek a szorongásos rendellenességek prevalenciájára gyakorolt hatását21. Meglepő módon ezek a becslések alacsonyak, a szorongásos rendellenességek előfordulásának csak körülbelül 5% – át teszik ki. A megosztott környezet látszólag csekély hozzájárulása annak tudható be, hogy az ikrek másképp tapasztalják meg a megosztott környezetet. Ezenkívül mind a megosztott, mind az egyénspecifikus tapasztalatokat valószínűleg genetikai tényezők módosítják vagy attól függenek (gén-környezet kölcsönhatás), vagy genetikai tényezők termékei (gén–környezet korreláció). A gén-környezet kölcsönhatások és összefüggések valószínűleg különösen fontosak a szerény genetikai összetevőkkel rendelkező betegségekben, mint például a szorongásos rendellenességek.
csak néhány genetikai variáció kapcsolódik az emberek fokozott szorongásához. Számos vizsgálatban a szorongás kismértékű, de jelentős növekedése nyilvánvaló volt mind a csecsemőknél,mind a felnőtteknél,akik az 5-HT transzporter ( 5-HTT ) gene24, 25, 26 változatát hordozzák (áttekintve Ref. 27). Az 5-HTT gén promoter egy egyszerű ismétlési szekvenciát tartalmaz — a kaukázusi populáció körülbelül 32% – A hordoz két rövid (s) allélt (14 ismétlés), 49% – uk egy rövid és egy hosszú (l) allélt (16 ismétlés), 19% – uk pedig két hosszú allélt hordoz24. A homozigóta s / s egyének csökkent sejtes 5-HTT aktivitással rendelkeznek,és magasabb pontszámot kapnak a NEUROTICIZMUSÉRT, és alacsonyabbak az ELFOGADHATÓSÁGÉRT a személyiségleltár kérdőívén, mint az s/l vagy l/l egyének24, 25. A szorongással kapcsolatos intézkedések hasonló növekedését dokumentálták az S/s kombinációt hordozó csecsemők esetében26. Ezek az adatok azt mutatják, hogy ez a polimorfizmus fontos hatással van a korai fejlődési eseményekre. Kicsi összhatása ellenére (becslések szerint a polimorfizmus a variancia kevesebb mint 4% – át teszi ki ebben a tulajdonságban24), a legújabb fMRI vizsgálatok azt mutatták, hogy az S/S allél kombináció az amygdala fokozott aktivitásával jár a félelmetes arcok megfigyelése28. Ez a megállapítás azt jelzi, hogy az 5-HTT befolyásolja a szorongással kapcsolatos viselkedést azáltal, hogy modulálja az agy specifikus félelemáramköreinek ingerlékenységét.
Ezek az eredmények ellentmondanak az SSRI-k terápiás hatékonyságának, amelyek blokkolják az 5-HTT aktivitást. Az 5-HTT funkció genetikai károsodása és a fokozott szorongás közötti összefüggést azonban alátámasztják az 5-HTT-knockout egereken végzett vizsgálatok, amelyek a szorongással kapcsolatos viselkedés növekedését mutatják29. Érdekes módon ez a fenotípus legalább részben utánozható az 5-HTT funkció farmakológiai blokkolásával az élet első két hetében. Ez azt jelzi, hogy az 5-HTT funkció modulációja a fejlődés során ellentétes hatással lehet a szorongással kapcsolatos viselkedésre, mint a felnőttkori moduláció30.
a PTSD egy olyan szorongásos rendellenesség példája, amelyben a környezeti kockázati tényezőket genetikai tényezők modulálják. A PTSD az egyének körülbelül 15% – ában alakul ki, akik súlyos traumát tapasztalnak vagy tanúi, például nemi erőszak, gyilkosság vagy katonai harc. Jellemzője a traumatikus esemény visszatérő és tolakodó emlékei, amelyek intenzív félelmet keltenek és súlyosan megzavarják a normális életet. A PTSD vizsgálatának egyik legkövetkezetesebb megállapítása a hippokampusz térfogatának tendenciája-az agy mediális temporális lebenyének az asszociatív memóriához szükséges szerkezete-csökkenése31. A hippokampuszt könnyen károsítják a stresszhormonok32, 33, és számos kutató azt javasolta,hogy a PTSD-ben szenvedő betegeknél ennek az agyi régiónak a csökkenése közvetlen következménye a krónikus stresszállapotnak, amelyet a trauma okoz34, 35.
azonban a PTSD-vel ellentétes ikrek legújabb képalkotó tanulmányai azt mutatják, hogy ez a hipotézis helytelen36. Ezek a kutatók azt javasolják, hogy a csökkent hippokampusz térfogat egy már létező állapot, amely meghatározza a PTSD iránti fogékonyságot. 40 pár monozigóta ikret tanulmányoztak-az egyik iker Vietnamban harcolt, míg a másik otthon maradt. A harci tapasztalattal rendelkezők 42% – ánál alakult ki PTSD. Az ikrek agyának MRI-je azt mutatta, hogy a hippokampusz térfogata nem különbözött szignifikánsan a PTSD-t kifejlesztők és az otthoni testvéreik között, alátámasztva azt az állítást, hogy a PTSD-vel járó hippokampusz térfogatának csökkenése nem a traumatikus esemény vagy az azt követő rendellenesség következménye. A legérdekesebb azonban a hippokampusz térfogata és a PTSD kialakulásának valószínűsége közötti jelentős inverz összefüggés volt a harci expozíció után. Ez a korreláció megmagyarázhatja, hogy miért csak a traumát tapasztaló egyének alakulnak ki PTSD-ben, és azt jelzi, hogy egy kis hippokampusz növeli az egyén érzékenységét a környezeti stresszre (ábra. 2).
azonban a mágneses rezonancia képalkotó vizsgálatok monozigóta ikrek eltérő harci tapasztalat és PTSD azt mutatják, hogy a harcnak kitett ikrek hasonló hippokampusz térfogatúak, mint a harci naiv testvéreik. Ezenkívül az alacsonyabb hippokampusz térfogata súlyosabb PTSD-vel jár, jelezve, hogy az alacsony hippokampusz térfogata hajlamosító tényező a PTSD-re, nem pedig a betegség következménye.
Ezen ikervizsgálatok által megválaszolatlan fontos kérdés az, hogy a hippokampusz térfogatának iker közötti különbsége genetikai vagy környezeti eredetű-e. A monozigóta ikrek hippokampális térfogata közötti erős összefüggés ebben a tanulmányban azt jelzi, hogy a genetikai tényezők fontosak. De nagyobb tanulmányok, amelyek összehasonlítják a monozigotikus és a dizygotikus ikreket, szükségesek a relatív genetikai és környezeti hozzájárulások meghatározásához. Jelenleg az emberekből és rágcsálókból származó bizonyítékok azt mutatják,hogy a hippokampusz térfogatát mind genetikai,mind környezeti tényezők határozzák meg37, 38, 39. A főemlősökben a hippokampusz áramkörök a terhesség közepén jönnek létre, és serdülőkorig nem érik el a teljes érettséget. A hippokampusz szerkezete és funkciója a leginkább érzékeny lehet a káros hatásokra ezekben a fejlődési szakaszokban40.
fejlődési események és felnőttkori szorongás
nagyszámú adat azt jelzi, hogy az emberi pszichopatológiára való hajlam az élet korai szakaszában meghatározható. A pszichológusok régóta feltételezik, hogy a Korai élet trauma növeli a pszichiátriai rendellenességek későbbi kialakulásának kockázatát. Ezt a hipotézist olyan tanulmányok támasztják alá, amelyekben a betegek által elszenvedett súlyos korai traumák száma korrelált a felnőttkori betegség patológiájának fokozott kockázatával,beleértve a hangulati rendellenességeket41, 42. Például azoknál a felnőtteknél, akik a hét súlyos korai traumatikus eseményből négyet tapasztaltak, 4,6-szor nagyobb volt a depressziós tünetek kialakulásának kockázata, és 12,2-szer nagyobb valószínűséggel kíséreltek meg öngyilkosságot42. Semmilyen konkrét gyermekkori trauma és egy adott felnőtt szorongásos rendellenesség között nem volt közvetlen összefüggés, azonban, jelezve, hogy más, esetleg genetikai, tényezők határozzák meg a gyermekkori trauma által kiváltott pontos patológiát. Egy ilyen modellben a specifikus pszichiátriai rendellenességek genetikai kockázati tényezői az egyén életének korai szakaszában fellépő környezeti hatásoktól függenek.
az ilyen interakciók két különösen feltűnő példáját fedezték fel nemrégiben erőszakos családi környezetnek kitett gyermekek longitudinális vizsgálataiban43,44. Az első vizsgálatban a súlyos korai bántalmazás a serdülőkori és felnőttkori antiszociális viselkedés, beleértve a magatartási zavarokat, az erőszakos bűncselekményért való elítélést és az erőszakos hajlamot, jelentősen megnövekedett kockázatával járt. Továbbá, Caspi et al.43 megállapította, hogy a korai rossz bánásmód hatását erősen módosította a MAOA gén promóterének polimorfizmusa, amely egy enzimet kódol, amely metabolizálja az 5-HT-t, a dopamint és a noradrenalint. A MAOA gén alacsony aktivitású allélját hordozó fiúknál a rossz bánásmód a serdülők és felnőttek antiszociális viselkedésének jelentős kockázati tényezője, míg a rossz bánásmód nem növelte az antiszociális viselkedés kockázatát a nagy aktivitású allélú fiúknál. Ez a megállapítás azt sugallja, hogy a magas MAOA-aktivitás biokémiai következményei elegendőek ahhoz, hogy megvédjék az agyat a gyermekkori bántalmazás hosszú távú következményeivel szemben.
egy második vizsgálatban, amely ugyanazt a longitudinális kohortot alkalmazta, a 26 éves súlyos depresszió arányát erősen befolyásolta mind a gyermekkori bántalmazás, mind a stresszes életesemények száma az 5-HTT promoter polimorfizmus S/s és l/S allél kombinációit hordozó egyéneknél, de nem az l/l kombinációt hordozókban44. Különösen a depresszióra való hajlamot nem módosította tovább a MAOA polimorfizmus, ami azt jelzi, hogy a MAOA – és az 5-HTT-közvetített érzékenység különböző molekuláris mechanizmusai vannak. Tekintettel a depresszió és a szorongás magas társbetegségére45, valamint a közös genetikai tényezők által történő modulációjukra vonatkozó bizonyítékokra46, valószínű, hogy a szorongásos zavarokra való hajlamot olyan fejlődési hatások is meghatározzák, amelyeknek az agyra gyakorolt hatása genetikai ellenőrzés alatt áll.
azt a megfigyelést, hogy az egyének különösen érzékenyek a káros környezeti hatásokra a korai fejlődés során, állatkísérletek igazolták, amelyek kimutatták az anyai ellátás minőségének erőteljes hatásait az egész életen át tartó érzelmi viselkedésre és az agy működésére. A csecsemő rhesus majom anyjának élettelen helyettesítővel történő helyettesítése az élet első hónapjaiban hosszú távú hiányosságokat idéz elő a társak közötti interakcióban és a társadalmi alkalmazkodásban. Emellett a szorongással kapcsolatos viselkedések, például a ringatás és a grooming kialakulásának fokozott kockázatával is társul47, 48. Az élelmiszer-táplálkozással járó kiszámíthatatlanság növelése miatt a motorháztetős makákó anyák olyan utódokat hoznak létre, amelyek rendellenes stresszhormonnal és félelemreakciókkal rendelkeznek a felnőttkorban49. Ezek a tanulmányok azt mutatják, hogy a korai környezeti trauma közvetlenül hosszú távú változásokat idézhet elő az agyban, amelyek felnőttkorban megváltoztatják a félelemmel és a szorongással kapcsolatos válaszokat. A rhesus majmokban, akárcsak az emberekben, az 5-HTT promoter repeat50 rövid és hosszú változatai vannak. Az emberekhez hasonlóan a majmokban a rövid allél az 5-HT metabolit 5-HIAA szintjének emelkedésével és a szorongással összefüggő viselkedés fokozódásával51 függ össze. Érdekes módon az 5-HTT polimorfizmus hatását majmokban erősen modulálja a korai nevelési környezet. Az anyjuk által nevelt majmok normális szintje 5-HIAA, függetlenül az 5-HTT genotípustól. De a 30 napos és 7 hónapos kor közötti kortárscsoportokban nevelt majmok érettségüknél jelentősen megnövelték az 5-HIAA szintet, ha l/s genotípusúak, de nem, ha az l/L allél kombinációt hordozzák52. Ezek az adatok azt mutatják, hogy az 5-HTT polimorfizmus fiziológiai hatása a korai anyai és társadalmi interakcióktól függ.
hasonlóképpen számos tanulmány kimutatta, hogy rágcsálókban az anyai viselkedés hosszú távú következményekkel jár az utódok szorongással kapcsolatos viselkedésére. Felnőttként azok a patkányok, amelyeket a korai posztnatális időszakban naponta több órán át elválasztottak az anyjuktól, nagyobb valószínűséggel mutatnak szorongással kapcsolatos viselkedést, valamint fokozott hormonreaktivitást a stresszel szemben53. A gyenge nyalási és ápolási képességekkel rendelkező anyák által felnevelt kölyköknél magasabb a szorongással kapcsolatos viselkedés szintje, mint a magas nyalás és ápolás anyák által felnevelt kölykeknél54. A kereszt-elősegítő tanulmányok azt mutatják, hogy ezek a hatások elsősorban környezeti hatásúak. Az alacsony nyalás és ápolás anyák utódainak keresztezése a magas nyalás és ápolás anyákkal csökkentheti a szorongással kapcsolatos viselkedés kialakulásának kockázatát az utódokban55. Az ellenkezője azonban nem igaz. Az alacsony Nyalás-ápolás anyák által nevelt, magas Nyalás-ápolás anyák utódai nem hajlamosak fokozott hajlamra a szorongással kapcsolatos viselkedés kialakulására. Ez a megállapítás azt jelzi, hogy a magas Nyalás-ápolás által okozott genetikai vagy méhen belüli környezeti tényezők védelmet nyújtanak a későbbi anyaság káros hatásaival szemben (ábra. 3). Az embriók átültetésével egy magas nyalású törzsből alacsony nyalású pótanyákba röviddel a fogantatás után, Francis et al.Az 56. ábra azt mutatta, hogy a konzisztens prenatális és posztnatális anyai környezet kombinációja elegendő ahhoz, hogy alacsony nyalási viselkedést biztosítson a magas nyalású egerek utódain. Tehát az intra-és a méhen kívüli anyai jelek szinergikusan indukálhatnak hosszú távú strukturális és funkcionális változásokat a szorongásos áramkörökben.
a kereszt-fostering vizsgálatok azt mutatják, hogy az alacsony Nyalás-ápolás anyák utódai, akiket magas Nyalás-ápolás anyák neveltek fel, felnőttként kevésbé hajlamosak a szorongással kapcsolatos viselkedésre. Ez azt jelzi, hogy a hatást a szülés utáni anyai környezet közvetíti. Az alacsony Nyalás-ápolás anyák által nevelt, magas Nyalás-ápolás anyák utódai azonban nem hajlamosak felnőttkorban szorongással kapcsolatos viselkedés kialakulására, ami azt jelzi, hogy a magas Nyalás-ápolás utódok által örökölt specifikus tényezők megvédik őket az alacsony Nyalás-ápolás nőstények anyai hatásaitól.
továbbá Francis et al.Az 57. ábra azt mutatta, hogy a kísérletileg biztosított magas Nyalás-ápolás viselkedés nemzedékről nemzedékre továbbadható. A magas Nyalás-ápolás anyák által nevelt nőstények maguk is magas Nyalás-ápolás anyákká válnak, és alacsony szorongású utódokat hoznak létre, függetlenül attól, hogy biológiai anyjuk alacsony vagy magas Nyalás-ápolás törzs volt-e. A szorongással kapcsolatos viselkedés epigenetikus öröksége aláhúzza azt a hatást, amelyet a környezeti tényezők gyakorolhatnak az agy áramköreinek tartós átalakítására a korai fejlődési időszakban.
milyen molekuláris mechanizmusokról van szó?
keveset tudunk azokról a molekuláris mechanizmusokról, amelyek révén a korai környezeti hatások megváltoztatják az agy szorongásos áramköreit. A magas nyalogató és ápoló anyák által felvetett patkányokban emelkedett a glükokortikoid receptor, az agyi eredetű neurotróf faktor (BDNF), a ciklikus AMP-reagáló elemkötő fehérje (CREB), az acetilkolin-észteráz és a szinaptikus marker szinaptofizin szintje a kéregben és a hippocampusban55, 58. Nem ismert az a mechanizmus, amellyel ezeknek a molekuláknak a koncentrációiban bekövetkező változások felnőttkorban is fennmaradnak az anyai gondozás megszűnése után. Felvetődött, hogy a glükokortikoid receptor transzkripciójának hosszú távú változásait a gén metilációs állapotának változásai közvetíthetik59.
a géntechnológiával módosított egereken végzett vizsgálatok lehetővé tették a specifikus gének manipulálásának szorongással kapcsolatos következményeinek vizsgálatát. Számos egér törzs, amelyekben specifikus gének mutációit indukálták (beleértve a knockout, knock-in és transzgenikus egereket), megváltozott szorongással kapcsolatos viselkedést mutatnak (lásd A Refs 60,61-ben). Az agyi áramkörök kialakulásának hibája a fejlesztés során a knockout egér legalább egy törzsében fokozott szorongással jár. A szerotonin 1A (5-HT1A) receptor mutációja egerekben növeli a szorongással kapcsolatos viselkedést62, 63, 64. Ezt a hibát meg lehet menteni az előagy receptorának expressziójával a kalcium/kalmodulin-függő protein-kináz IIa (CaMKIIa) szabályozó szekvenciák ellenőrzése alatt a doxiciklin-elnyomható transzaktivációs rendszeren keresztül65. Ezt a feltételes kiütési stratégiát alkalmazták annak bemutatására, hogy míg a receptor expressziójának elnyomása a felnőttnél hatástalan, a receptor expressziójának elnyomása négy hetes korig elegendő felnőtt egerek előállításához fokozott szorongással kapcsolatos viselkedés. Ez a megállapítás azt jelzi, hogy az 5-HT elengedhetetlen a normális szorongásmoduláló áramkörök kialakításához az agyban a szülés utáni fejlődés során (ábra. 4).
a fejlődő egerekben a szerotonin 1A receptor expressziója az előagyban szükséges és elegendő ahhoz, hogy biztosítsa a normális szorongással kapcsolatos viselkedést az élet későbbi szakaszában, függetlenül attól, hogy a receptor felnőttkorban expresszálódik-e.
mivel a “megmentett” egerek előagyában a receptor expressziója csak a második szülés utáni hét után volt kimutatható, a knockout fenotípus kialakulásának döntő periódusa valószínűleg a harmadik és a negyedik szülés utáni hét, amely drámai szinaptogenezis és dendritikus növekedés időszaka az előagyban. Ezeket az eredményeket viselkedési adatok támasztják alá, amelyek azt mutatják, hogy a kiütéses egerek szorongással kapcsolatos fenotípusa először három hetes korban jelenik meg (C. G., nem publikált adatok). Továbbá a dendritikus elágazás és a neuronális ingerlékenység fokozódik az egerek HIPPOKAMPUSZÁNAK CA1 régiójában, ahol hiányzik az 5-HT1A receptor (J. Monckton és J.-P. Hornung, személyes kommunikáció). Kimutatták,hogy ez a régió fontos a veleszületett szorongással kapcsolatos viselkedés szabályozásában, amelyek abnormálisak az 5-HT1A-receptor-knockout mice66, 67-ben. A dendritikus ágak érése a hippokampusz CA1 régiójában a születés utáni második, harmadik és negyedik héten történik, és átfedésben van az 5-HT1A receptor funkció érzékeny időszakával68. Érdekes spekulálni, hogy az aktív szinaptikus fejlődés ezen periódusa különösen fontos idő a szorongásos áramkörök beállításához a tapasztalatfüggő jelekre adott válaszként. A közelmúltban embereken végzett asszociációs vizsgálatok összefüggéseket találtak az 5-HT1A receptor promóterében lévő funkcionális egyetlen nukleotid polimorfizmus, valamint mind az anxiety69, mind a depresszió70 között. Tehát az 5-HT1A receptor valószínűleg az emberek szorongásos áramköreit is modulálja.
a szinapszisok kialakulásának a környezeti hatásokra való érzékenységét szabályozó molekuláris mechanizmusokat jól tanulmányozták más agyi rendszerekben. A látórendszerben például a korai posztnatális fejlődés során a monokuláris depriváció szinaptikus átrendeződést indukál szem dominancia plaszticitás (áttekintve Ref. 71). A látókéreg neuronális ingerlékenysége — amely genetikai és farmakológiai kontroll alatt is állhat-meghatározza a szem dominanciájának plaszticitására való hajlamot72. Hasonlóképpen, a fejlődő rágcsáló szomatoszenzoros kéregben, különféle tényezők, beleértve a CaMKIIa autofoszforilációját, modulálják a szinaptikus plaszticitást a szomszédos bajusz bemenetek közötti versenyre reagálva. 73 (áttekintve Ref. 74; Lásd még Ref. 75). Azt javasoljuk, hogy hasonló molekuláris mechanizmusok működjenek a limbikus agyi régiók fejlesztésében, hogy integrálják a genetikai tényezők hatásait — például az 5-HTT vagy 5-HT1A receptort kódoló gének mutációit — és a környezeti tényezőket, például a Korai élet káros eseményeit.
Összefoglalva, az egész életen át tartó szorongásra való hajlamot a genetikai és környezeti tényezők együttes hatása határozhatja meg a korai fejlődés során. Embereken, majmokon és rágcsálókon végzett vizsgálatok kimutatták a genetikai és környezeti tényezők közötti kölcsönhatások fontosságát a szorongással kapcsolatos viselkedésre való hajlam meghatározásában. Számos közelmúltbeli humán vizsgálatban kimutatták, hogy a felnőtt pszichopatológia korai környezeti kockázati tényezői a specifikus genetikai variációk jelenlététől függenek. Bár a szorongásos zavarok kialakulásának kockázatát befolyásoló korai gén–környezet kölcsönhatásokat emberben még nem azonosították, a főemlősökkel és rágcsálókkal végzett munka egyértelműen megmutatja az ilyen kölcsönhatások fontosságát a szorongással kapcsolatos viselkedés etiológiájában. A szorongásos áramkörök különösen érzékenyek lehetnek ezekre a tényezőkre a fejlődési időszakokban, amikor a szinaptikus kapcsolatokat kidolgozzák és finomítják, és amikor az agyi áramkörök nagyon plasztikusak. Mindazonáltal mind a pszichoterápia, mind az SSRI-kkel végzett farmakoterápia hatékonysága az élet későbbi szakaszában azt jelzi, hogy a szorongásos áramkörök megőrzik plaszticitásukat felnőttkorban (ábra. 5). A genetikai és környezeti tényezők szorongásra gyakorolt hosszú távú hatásának alapjául szolgáló molekuláris mechanizmusok megértése segít azonosítani ezeknek a rendellenességeknek a kockázati tényezőit, és betekintést nyújt a szorongással kapcsolatos viselkedés természetes variációiba.
felnőttkorban a magas szorongást vagy gyors farmakológiai kezeléssel lehet legyőzni, amely közvetlenül blokkolja a túlzott ingerlékenységet, vagy lassú farmakológiai vagy pszichoterápiás kezelésekkel, amelyek kompenzáló plasztikus változásokat indukálnak az agyban. GABA, amino-vajsav, SSRI, szelektív szerotonin újrafelvétel gátló.