klinikai jellemzők és kezelésre adott válasz:
A TH hiány széles klinikai spektrumot mutat, és a 11 .kromoszómán lévő TH gén autoszomális recesszív mutációinak köszönhető. Ritka, körülbelül 40 esetet jelentettek 2010-ig, azóta pedig még többet . A hiány szindrómákat különféle típusokba sorolták. Furukawa és Kish három csoportot írt le: dopa-érzékeny dystonia (DRD), motoros késleltetéssel járó infantilis parkinsonizmus és progresszív infantilis encephalopathia . Willemsen et al. megkülönböztette a szindrómákat a vagy B típusú típusként, ahol az a típus “progresszív hipokinetikus-merev szindróma dystoniával” és B típusú “komplex encephalopathia” . E különböző osztályozások között átfedés van, az a típus hasonló a DRD formához, a B típus pedig hasonló a súlyosabb progresszív infantilis encephalopathiához.
a DRD-hiány esetén a tünetek 1-7 éves kor között jelentkeznek, normális fejlődéssel egészen addig a pontig . Az alsó végtagi dystonia és a járási nehézségek a leggyakoribb előadások, amelyek fokozatosan előrehaladnak az Általános dystonia felé. Bradykinesia, merevség és remegés is lehet (jellemzően poszturális), és a megismerés megkímélhető . Az ismert TH-hiányban szenvedő DRD-s betegek körülbelül egyharmadának napi ingadozása van ,a tünetek rosszabbodása a nap vége felé, az alvás utáni reggelek javulása. Jellemző, hogy a th-hiányban szenvedő DRD betegek robusztus és teljes választ mutatnak a levodopára, és nem mutattak káros motoros mellékhatásokat (például motoros ingadozások és diszkinézia) . Ezenkívül a betegség progressziója nem nyilvánvaló a kezelés során . Az A típusú fenotípus, amelyet Willemsen et al. ide tartoznak azok a csecsemők is, akiknél szimmetrikus bradykinesia és merevség és kevesebb dystonia jelentkezik . Ha a kezdet 1 éves kor előtt van, enyhe statikus mentális retardáció léphet fel, míg az idősebbeknél normális a megismerés .
a súlyosabb formák-a motoros késleltetéssel járó infantilis parkinsonizmus, a progresszív infantilis encephalopathia és a B típusú komplex encephalopathia – szélesebb körű mozgási zavarokkal, valamint kognitív érintettséggel rendelkeznek. A levodopára sem reagálnak olyan erősen, mint az enyhe formák, és hiperérzékenyek rá, motoros ingadozásokat és diszkinéziát fejlesztenek ki alacsony dózisok esetén .
motoros késleltetéssel járó infantilis parkinsonizmusban a terhesség és a korai postnatalis lefolyás általában normális, a klinikai megjelenés három-12 hónap között kezdődik . Ezeknél a betegeknél truncalis hypotonia és parkinsonismus jelentkezik; dystonia általában jelen van, de kisebb mértékben . A felső motoros jeleket spaszticitással és hiperreflexiával is megjeleníthetik . Oculogyric válságok fordulhatnak elő, és a mentális retardáció gyakori . Ptosis és enyhe autonóm tünetek lehetnek jelen, és a tünetek általában nem rendelkeznek napi ingadozásokkal . A Levodopa jelentős előnyökkel járhat, bár nem teljesen oldja meg a tüneteket, és hónapokig vagy évekig tarthat, amíg a maximális válasz megvalósul . A DRD-vel vagy az a típusú betegekkel ellentétben ezeknél a betegeknél súlyos dyskinesia alakulhat ki a kezelés kezdetén, korlátozva a dózis növekedését .
a progresszív infantilis encephalopathia klinikailag nyilvánvaló 6 hónapos kor előtt . A betegek többségének magzati szorongása, táplálkozási nehézségei, hipotóniája és csökkent növekedése van . Idővel a motoros késések, a csonka hypotonia és a végtag hypertonia, a bradykinesia, a hyper-reflexia, a ptosis és a mentális retardáció nyilvánvalóvá válnak . Míg a kiindulási dystonia általában nem jelentős jellemző, dystonikus krízisek 4-5 naponta fordulhatnak elő . Túlzott rángatózó mozgásokat, például tremort és myoclonust, valamint oculogyriás krízist írtak le . Megjelenhetnek “letargia-ingerlékenységi válságok” paroxizmális letargiával és autonóm tünetekkel váltakozva ingerlékenységgel . Az autonóm zavarok diaphorézissel, nyáladzással és a testhőmérséklet instabilitásával (különösen a lázzal) nyilvánulhatnak meg . Sokkal inkább, mint a th-hiány egyéb formái, ezek a betegek hiperérzékenyek a levodopára, alkalmazását súlyos diszkinézia korlátozza . A napi ingadozások nem jellemzőek .
A TH hiánynak három atipikus formája van leírva az irodalomban eddig. 2005-ben Diepold et al. leírt egy nőt, akinél parkinsonizmus, csonka hipotónia, dystonikus kézpózolás és pszichomotoros fejlődési késleltetés alakult ki 14 hónapos korban vírusos betegség után . Levodopára reagált, de visszamaradt hipotóniával és fejlődési késéssel. 2007-ben Giovanniello et al. kétfázisú klinikai lefolyású esetet jelentett . A férfi beteg először 2 éves korában alakult ki lábujjjárással, eleséssel és nyelvi késéssel, előzetes normális fejlődéssel. Aztán 11 éves korában romlott az akaratlan koreikus és myoclonusos mozgások, oculogyriás krízisek, dysarthria és dysphonia, lassú beszéd, maszkos arc, szemmozgási rendellenességek és kognitív károsodás megjelenésével. Reagált a levodopára, de az adagot a mellékhatások korlátozták. A harmadik atipikus bemutatót 2012-ben tette közzé Stamelou et al. három testvér leírása myoclonus-dystonia szindrómával . 6 hónapos koruk körül hypotonia alakult ki, és súlyos myoclonus, dystonia és oculogyriás krízisek alakultak ki. Részben reagáltak a levodopára, és genetikailag egyedülállóak voltak abban, hogy összetett heterozigozitásuk volt, egy korábban ismert mutációval a promoter régióban, egy másik új, nem szinonim mutációval a TH gén másik alléljában.
betegünk klinikai megjelenése a legjobban illeszkedik a DRD-hez vagy az a típusú fenotípushoz, azonban van néhány egyedi tulajdonsága. Bár a történelem korlátozott, leírja epizódok rosszullét nehéz séta és beszéd tartós napok vagy hetek, valamint más időszakokban az influenza-szerű betegség. Malária diagnózisa volt, és nem világos, hogy a tünetek ennek vagy a TH hiányának köszönhetők-e; ha az utóbbi, ezek az epizódok hasonlóak lehetnek a szakirodalomban korábban leírt letargia-ingerlékenységi válságokhoz vagy dystonikus válságokhoz. Miután 21 éves korában levodopával kezelték, mély reakciót mutatott, lehetővé téve számára a normális működést. Azonban soha nem volt teljes válasz, tünetmentes maradt szegmentális dystonia a nyakában és a törzsében napi változás nélkül. Ez a dystonia feladatfüggő, leginkább járás közben; érzékszervi trükkökkel javul, kisebb mértékben hátrafelé járva.
munka és diagnózis:
a DRD differenciáldiagnosztikája a TH hiány mellett a GTPCH1 hiányt és a sepiapterin reduktáz (SR) hiányt is magában foglalja. A Gtpch1 hiány vagy Segawa szindróma a DRD gyakoribb és ismert oka. Ennek oka a gch1 gén autoszomális domináns mutációja, ami a GTPCH1 hiányához vezet . Az SR-hiány viszont ritka és autoszomális recesszív. Ennek oka az SPR gén mutációja a 2. kromoszómán, ami az SR hiányát eredményezi . Az SR-hiány jellemzően csecsemőkorban jelentkezik, fenotípusosan hasonló lehet A TH-hiány súlyos formáihoz .
a cerebrospinális folyadék (CSF) elemzése segíthet megkülönböztetni ezeket a monoamin neurotranszmitter szindrómákat. A th katalizálja a tirozin levodopává történő átalakulását, amelyet aromás aminosav-dekarboxiláz (AADC) dopaminná alakít át. A dopamin homovanillinsavvá (HVA) bomlik, és norepinefrinné és epinefrinné alakul. Ez a két katekolamin 3-metoxi-4-hidroxi-fenil-etilin-glikolra (MHPG) bomlik. A csökkent TH aktivitással kevesebb levodopa van, ami kevesebb dopamint, noradrenalint és epinefrint eredményez, és végül csökken a hva és az MHPG szintje, ami kimutatható a CSF-ben. A triptofán a szerotoninhoz az 5-hidroxi-indolecetsavhoz (5-HIAA) vezető utat azonban nem befolyásolja a th hiány. Így a CSF 5-HIAA szintje normális. A normál 5-HIAA-val csökkent hva és MHPH-t mutató CSF-szintek, és így alacsony HVA/5-HIAA Arány, erősen utalnak a TH-hiányra. Ezek a szintek korrelálnak a betegség klinikai súlyosságával is . Nem teszteltük betegünk CSF-jét, mivel helyette végleges genetikai vizsgálatra küldték.
a GTPCH1 és az SR részt vesz a BH4 szintézisében, amely elengedhetetlen a th és a fenilalanin-hidroxiláz dopaminszintézisben, a triptofán-hidroxiláz pedig a szerotonin szintézisében . Így mind a HVA, mind az 5-HIAA, valamint a BH4 alacsony szintje látható . A GTPCH1-hiányt az SR-hiánytól a BIOPTERIN és a neopterin CSF-szintje különbözteti meg: alacsony a GTPCH1-hiányban, de magas és normális (sorrendben) az SR-hiányban .
neuroimaging a th hiányos betegeknél általában normális . Az infantilis encephalopathiában szenvedőknek nem specifikus diffúz atrófiája vagy periventricularis fehérállomány-változásai lehetnek az agyi MRI-n .
a végleges diagnózist genetikai teszteléssel lehet megállapítani, feltárva az autoszomális recesszív mutációkat a 11 .kromoszómán lévő TH génben. Ezek lehetnek homozigóta vagy összetett heterozigóta, amelyek csökkent TH funkcióhoz vezetnek . A teljes funkcióblokk perinatális halálhoz vezetne . Több mint 50 ismert patogén mutáció van .