az Alverhag y Martin matematikai modellje egy nemlineáris dinamikus rendszer, amely négy csoportosított alrendszerből áll9. Az alrendszerek az emberi test rekeszes ábrázolása, ahol minden rekesz egy szervet vagy szövetet képvisel, ahol a tömegcsere fontos folyamatát hajtják végre. A rekeszek összekapcsolódnak a véráramláson keresztül. Ezután a rekeszekben lévő tömegmérleg segítségével mindegyik alrendszer számszerűsíti egy oldott anyag (azaz glükóz, inzulin, glukagon vagy inkretinek) koncentrációját. A rendszer és nómenklatúrájának részletes magyarázata a Kiegészítő információ.
a rendszer 28 nemlineáris folytonos függvényből álló Ode-készlet. Ebből következik, hogy a rendszer megoldása (x(t)) létezik egy tartományban \(\mathbb {D}\) mindaddig, amíg a kezdeti feltételek \(\mathbb {D}\). Módszertani megközelítésként ebben a munkában a rendszer megoldását a állapot-tér elmélet mint vektor:
ahol \(x(t)=(x_1(t), x_2(t), \ldots, x_{28}(t))\in \mathbb {d}\részhalmaz \mathbb {R}^{28}\) félig finomított pozitív , ami azt jelenti, hogy a halmazhoz tartozik \(\mathbb {R}^{28}_{+}\). Az állam meghatározása az Eq – ban. (1), a rendszer meghatározása:
ahol a vektor mező \(F(x(t);\pi , \eta ): \rightarrow \mathbb {R}^{28}\) meghatározza az X(t) időfejlődését a kezdeti feltételtől kezdve (\(x_{0}\)) a kezdeti idő (\(t_{0})\), és \(\Pi \in \pi \subset \mathbb {R}^{46}\) a hemodinamikai folyamatokat reprezentáló függvények paramétereit tartalmazza, míg \(\eta \in \)H\(\subset \mathbb {R}^{67}\) a rendszer anyagcseréjét reprezentáló függvények paramétereit tartalmazza. A rendszer paraméterértékei Eq – ban. (2) megtalálható a kiegészítő tájékoztatóban.
modell szimuláció és inicializálás
a matematikai modell az Eq-ban. (2) sikeresen szimulálja az egészséges emberi test vércukorszint dinamikáját intravénás glükóz infúzió és orális glükóz bevitel után9. A fentiek esetében a rendszer bemenete a következőket tartalmazza: (i) folyamatos intravénás glükóz infúziós sebesség (\(R_{IVG}\)), amelyet inzulinsebességként vezetnek be a rendszerbe mg\(\cdot\) (dL\(\cdot\) min)\(^{-1}\), és (ii) orális glükózbevitel (\(OGC_{0}\)), amelyet mg-ban vezetnek be a rendszerbe, és kapcsolódik a gyomorürítési folyamathoz (lásd a kiegészítő információkat). Az (y) rendszer kimenete \(x_6=g_{PV}\) és \(x_{14}=i_{PV}\), amelyek jelentése a perifériás szövetek glükóz-és inzulin-vaszkuláris koncentrációjára vonatkozik. Az Y idő evolúcióját arra használják, hogy összehasonlítsák a modell szimulációját a klinikai adatokkal, ahol a glükóz és az inzulin koncentrációját a beteg alkarjának vérmintájából veszik a vizsgálat során. Az összes szimuláció, a modell Eq. (2) numerikusan megoldottuk a függvény változó lépésének felhasználásával ode45 (Dormand-Prince) nak, – nek MATLAB18. A szimulációs időt a klinikai vizsgálat időtartamaként határoztuk meg.
a modell inicializálásához a bazális állapotot \(x^B\) és \(x_0\) a betegek éhomi állapotában lévő oldott anyag koncentrációjából számítottuk ki. A \(x^B\) állapotot a több napon át gyűjtött vérminták átlagos éhomi glükóz – és inzulinkoncentrációjaként határozzuk meg, ez \(x_6^B\) és \(x_{14}^B\). A \(x_0\) állapotot a vérmintából származó éhomi glükóz – és inzulinkoncentrációként határozzuk meg a klinikai vizsgálat nulladik időpontjában; ez \(x_6(0)\) és \(x_{14}(0)\). Matematikailag az éhgyomri állapot fiziológiás összhangban van a rendszer egyensúlyi állapotával (\(x^*\)) az Eq-ban. (2), Ez:
ezután, mivel az intersticiális, artériás és vénás koncentrációk egyensúlyi állapotban azonosak, a perifériás vaszkuláris adatokat \(x^B\) és \(x_0\) az artériás vagy vénás adatokból számítják ki. A fennmaradó 26 komponens \(x^B\) és \(x_0\) az EQ megoldásából származik. (3).
A modell metabolikus sebességei
a kiegészítő információban leírt alrendszereket a glükóz, az inzulin, a glukagon és az inkretinek metabolizmusát reprezentáló funkciók kapcsolják össze. Ezeket az anyagcsere-sebességeket matematikailag a rekeszekben lévő tömegfelhalmozódás állandó vagy lineáris függvényeként modellezik; vagy a metabolikus alapsebesség multiplikatív funkciói. Pontosabban, a metabolikus arányok a glükózbanés a glukagon alrendszerek multiplikatív funkciók, a következő általános formával:
ahol \(r^B\) az R metabolikus sebesség alapértékét képviseli, és minden M a glükóz (\(M^G\)), az inzulin (\(M^I\)) és a glukagon (\(m^{\Gamma }\)) normalizált anyagcsere sebesség (\(R^N=R/R^B\)). A fentiek azt jelentik, hogy \(M^G=M^I=M^\Gamma =1\), ha a glükóz, az inzulin és a glukagon bazális, ezért \(r=r^B\). A biológiai adatok korrelációinak jellegzetes szigmoidális nemlinearitásainak ábrázolása, kivéve azokat az izolált hatásokat, amelyek a rendszer állapotai az Eq-ban. (2) (azaz, \(m_{HGP}^i\) és \(M_{HGU}^i\)), az összes izolált hatások hiperbolikus tangens függvények néhány normalizált komponens az állam, ez:
ahol \(x^n_i=x_i/x_i^B\) A \(I\in {\{1, 2, \ldots 28\}}\) és \(\eta _{j_1}, \eta _{j_2}, \ldots, \eta _{j_4} \in H\) a \(j_1, j_2 \ldots j_4 \in \mathbb {N} \le 67\) dimenzió nélküli paraméterek. A \(\eta \) paraméterek névleges értékeit tartalmazó lista a kiegészítő információkban található. Ezen értékek felhasználásával a rendszer Eq-ban. (2) szimulálja a vércukorszint dinamikáját intravénás glükóz infúzió vagy orális glükózbevitel után egészséges emberi testben9. A T2DM vércukorszint-dinamikájának matematikai modellezéséhez a T2DM patofiziológiáját a jellemző hiperglikémiáért felelős anyagcsere-sebességet képviselő funkciók paramétereinek módosításával kell emulálni. A fentieket a “görbe illesztés”részben ismertetjük.
görbe illesztés
évtizedek óta különböző tanulmányok azonosították a a T2DM progressziója egészséges emberekben19, 20. Megállapították, hogy ezek a problémák a zsírok és a szénhidrátok anyagcseréjével kapcsolatosak19, 20. Ez utóbbi anyagcseréje a tanulmány tárgya ebben a munkában.
elsősorban a T2DM patofiziológiáját jellemzi19: (I) inzulinrezisztencia, amelyet az inzulinnak a perifériás szövetek glükózfelvételére gyakorolt káros hatásaként határoznak meg, (ii) a felgyorsult glükoneogenezis miatt a máj túlzott glükóztermelése, és (iii) \(\béta\)- sejt diszfunkció, amelyet a hasnyálmirigy inzulin felszabadulásának károsodása jelent. Ezután a rendszer matematikai funkciói az Eq – ban. (2) a fent említett metabolikus arányok modellezése: az inzulin hatása a perifériás glükózfelvételre (azaz \(m_{PGU}^I\)), a glükóz, az inzulin és a glukagon hatása a máj glükóztermelésére (azaz.,\ (M_{HGP}^{G}\),\(M_{HGP}^{i_ {\infty}}\) és\(M_{HGP}^{\Gamma _0}\), illetve a hasnyálmirigy inzulin felszabadulása(azaz\(r_{PIR}\)). Mivel az említett anyagcsere-sebességek paramétereinek kis eltérése az oldott anyag koncentrációjának változását eredményezi a modellben, a következő szakaszokban a Khalil érzékenységi elemzésének terminológiája elfogadásra kerül21. Ezért a fenti anyagcsere-sebességeket érzékeny anyagcsere-sebességeknek nevezzük.
az alábbiak szerint az érzékeny anyagcsere-arányokat úgy választottuk meg, hogy megfeleljenek a T2DM betegek klinikai adatainak. Kifejezetten a \(R_{PIR}\) illesztését számos klinikai teszt támasztja alá, ahol a a hasnyálmirigy inzulin felszabadulásának első fázisa a T2DM-ben szenvedő betegeknél kiállítják22, 23, 24. A fentiek összhangban vannak azzal a korai javaslattal, hogy részleges károsodást indukáljanak az inzulin felszabadulásában a labil rekeszből, az inzulin felszabadulásának első fázisának csökkentése érdekében T2DM betegeknél25. A fentiek miatt az inzulin felszabadulásának első fázisát reprezentáló funkciókat (X és \(P_\infty \)), valamint a felszabadulásra kész labilis inzulin mennyiségének időbeli változását a khalil21-hez hasonlóan érzékenységi elemzéssel tanulmányoztuk, hogy kiválasszuk azokat a paramétereket, amelyek jelentős mértékben hozzájárulnak az oldat érzékenységéhez \(x(t;\eta, \pi _0)\). A kiválasztott paramétereket a T2DM betegek klinikai adataiból azonosítottuk. A többi paraméter változatlan maradt.
statikus és dinamikus illesztési megközelítés
a paraméter illesztési problémájának megoldásához két dologra van szükség:
-
klinikai adatok halmaza T2DM betegeknél.
-
matematikai módszer az ilyen adatok illesztésére az érzékeny anyagcsere-sebességeket képviselő funkcióhoz.
az izolált hatások illesztéséhez használt klinikai adatok halmazát T2DM betegek kiválasztott klinikai vizsgálataiból nyerték. A kiválasztott cikkek mindegyikének feltételei összhangban vannak azokkal, amelyeket eredetileg a ref.10. Ezeket a feltételeket az 1. táblázat tartalmazza. A kiválasztott cikkekben a klinikai adatokat egy olyan személy \(n_p\) halmazából vettük, akinek nincs más jelentős kórtörténete, mint a T2DM. Ennek ellenére a görbék illesztéséhez a szövet/szerv válaszának jelentett átlagértékét használtuk a \(n_p\) alanyok oldott anyagkoncentrációjának helyi változásaira. Eredetileg a metabolikus sebesség matematikai modellezéséhez \(r_{PIR}\), Grodsky Osztályozott glükóz lépés-válaszból nyert adatokat az izolált perfundált hasnyálmirigyből rats25-ben. Mivel lehetetlen ezeket az adatokat embertől beszerezni, ennek az anyagcserének a kiválasztott paramétereit a rendszer input–output megközelítéséből származó klinikai adatok felhasználásával azonosítottuk, Eq-ban. (2). Az adatokat egy OGTT-ből vették DeFronzo et al.26, ahol a plazma glükóz és az inzulin orális bevitelre adott válaszát kilenc T2DM alanyban mérték 1 g/ttkg orális glükóz fogyasztása után.
a funkciók klinikai adatokhoz való illesztésére használt matematikai módszer a legkisebb négyzetek (LSM). Általában az LSM abban rejlik, hogy a következő reláció teljesül27:
ahol z és \(\bar{y}\) N megfigyelést tartalmazó vektorok, és \(\theta \in \mathbb {R}^{p \times 1}\) az érzékeny anyagcsere sebességének P ismeretlen paramétereinek vektora. A \(\theta\) becsléséhez a g n értékei kiszámításra kerülnek minden z – re. Ezután a \(\hat{\theta }\) a \(\theta\) – nak megfelelő paraméterek vektorának becslése, amely minimalizálja a \(Q(\theta )\) objektív függvény négyzeteinek maradék összegét néhány megvalósítható paraméter vektora felett \(\theta \ge 0 \részhalmaz \Theta \). Az érzékeny anyagcsere-sebességek izolált hatásait az LSM statikus megközelítésével illesztették a klinikai adatokhoz. Ezt követően az LMS dinamikus megközelítését alkalmaztuk a \(R_{PIR}\) függvény paramétereinek azonosítására. A következőkben mindkét megközelítést ismertetjük.
statikus megközelítésben az EQ ismeretlen paraméterei. (5) vannak csoportosítva \(\theta =^T\). A vektor \(\hat{\theta }\) egy iteratív eljárással becsülhető meg a következő célfüggvény használatával:
ahol \(y_k\) a T2DM betegek normalizált anyagcseréjének átlagának klinikai adatai tiszteletben tartják annak alapértékét ref-ben.9, és \(z_k\) az alkarból vett normalizált oldott anyag koncentráció átlagának klinikai adatai. Az objektív funkció minimalizálása az Eq – ban. (7) numerikusan megoldódott a matlab18 optimalizálási eszköztárának lsqcurvefit funkciójával. A \(\hat{\theta }\) megtalálásához használt iteratív algoritmus az Li28-ban javasolt ‘trust-region reflective’ volt. Az illesztés után a (\(z_k\),\(y_k\)) grafikusan összehasonlításra kerül az illesztett izolált effektusok funkcióival. Ezután a \(\theta \) paraméterek értékeit a \(\hat{\theta}\) értékek váltották fel.
a dinamikus megközelítésben a kiválasztott paramétereket \(R_{PIR}\) csoportosítottuk \(\theta = ^t\) val vel \(l_1, l_2, \ldots l_6 \in \mathbb {N} \le 67\). A \(\hat{\theta}\) vektort egy iteratív eljárással becsültük meg a következő objektív függvény felhasználásával:
ahol \(Y_{1k}\) és \(y_{2K}\) a glükóz és az inzulin koncentráció átlagából nyert klinikai adatok, amelyeket \(z_k\) időben vettek fel, a \(w_1\) és \(w_2\) súlyok a bazális glükóz, illetve az inzulin koncentrációk átlaga; és \(f_1=x_6(z_k,\theta)\), \(f_2=x_{14} (z_k,\theta )\) kapott a modell szimuláció. A fenti klinikai adatokat DeFronzo et al.26. Az LSM problémája az Eq – ban. (8) numerikusan a matlab18 optimalizálási eszköztárának fmincon függvényével oldottuk meg az ‘interior-point’iteratív algoritmussal. A \(R_{PIR}\) paramétereinek azonosítása után a \(\theta\) értékeit (statikus és dinamikus megközelítésből) \(\hat{\theta }\) váltotta fel a T2DM patofiziológiájának emulálása érdekében. A továbbiakban a kapott modellt T2DM modellnek nevezzük.
a T2DM modell összehasonlítása klinikai adatokkal
a T2DM modellt numerikusan szimulálták egy T2DM klinikai teszttel való összehasonlítás céljából, ahol a vércukorszint dinamikáját különböző ingerek után figyelték meg. Figyelembe véve, hogy a glükóz testbe jutásának útja alapvető szerepet játszik általános glükóz homeosztázis26, a T2DM modellt a következő teszthez szimuláltuk: I.programozott, fokozatos intravénás glükózinfúziós teszt (pgigi) az intravénás infúziók gyors reakciójának figyelembevétele érdekében, és II. OGTT 50 g glükóz (50 g-OGTT) és 75 g glükóz (75 g-OGTT) dózis mérlegelése a gyomorürítési folyamat következtében bekövetkező vércukorszint-változások és az inkretin hatásainak figyelembevétele érdekében.
a DMT2 modell pgigi teszttel való összehasonlításához használt klinikai adatokat Carperntier et al.29. Ebben a vizsgálatban a glükózt intravénásan adtuk be összesen 7 alanyban DMT2-vel(azaz \(n_p = 7\)). Matematikailag ez az, hogy a glükózt \(R_ {IVG}\) keresztül szállították, míg \(OGC_0 = 0\). A vizsgálat időtartama 270 perc volt a következőképpen oszlik meg: egy bazális mintavételi periódust vettünk figyelembe \(r_{IVG}=0\) 0-tól 30 percig, ezt követően az intravénás glükóz infúzió lépéseit \(r_{IVG}=1, 2, 3, 4, 6\), és 8 mg (dl perc)\(^{-1}\) 40 percig. A modellszimuláció feltételei a következők voltak: \(G_{PV}^B=G_{PV} (0)=157,5\) mg dl\(^{-1}\) és \(i_ {PV}^B=i_{PV} (0)=13,02\) mU \(\hbox {L}^{-1}\).
a DMT2 modell OGTT-vel való összehasonlításához használt klinikai adatokat Firth et al.30 és Mari et al.31. Ezekben a tesztekben 50, illetve 75 g orális glükózt fogyasztottak összesen 13, illetve 46, DMT2-vel rendelkező alany (azaz \(n_p=13\) vagy \(n_p=46\)). Matematikailag ez az, hogy a glükózt \(OGC_0\) keresztül szállították, míg \(r_{IVG}=0\). Az OGTT esetében a szimuláció időtartama 180 perc volt. A modell szimuláció feltételei a következők voltak: \ (OGC_0=\) 50 000 mg, \(G_{PV}^B=g_{PV}(0)=185\) mg dl\(^{-1}\) és \(i_{PV}^B=i_{PV}(0)=14\) mU L\(^{-1}\) az 50 g-OGTT esetében. Továbbá a modellszimuláció feltételei a következők voltak: \ (OGC_0=\) 75 000 mg, \(G_{PV}^B=G_{PV}(0)=176\) mg dl\(^{-1}\) és \(i_{PV}^B=i_{PV}(0)=11,2\) mU L \(^{-1}\) a 75 g-OGTT esetében.
a klinikai adatok és a modellszimuláció közötti különbséget a következő statisztikai kifejezéssel számszerűsítettük:
ahol \(S_e=\sum _{s=1}^n(x_6(t_s)-g(T_s))^2\), g pedig a T2DM betegektől vett glükózkoncentráció abban az időben \(t_s\). Az összes klinikai vizsgálat különbözött a paraméterek illesztéséhez használtaktól.