Stephan Kemp, Ph.D.
VLCFA metabolizmus
az Adrenoleukodystrophiát az jellemzi, hogy a sejtek nem képesek metabolizálni/lebontani a VLCFA-t rövidebb láncú zsírsavakká. Ennek eredményeként megemelkedik a VLCFA szint a test minden szövetében. A VLCFA lebomlása kizárólag peroxiszómákban történik. A VLCFA lebontásához szükséges enzimek funkcionálisak és jelen vannak a peroxiszómákban az adrenoleukodystrophiában szenvedő betegeknél. Azon vizsgálatok alapján, amelyek igazolják, hogy a normál adrenoleukodystrophia fehérje expressziója a beteg sejtjeiben helyreállította a VLCFA béta-oxidációját (Shinnoh et al 1995) és a VLCFA-t normál szintre csökkentette (Cartier et al 1995), régóta feltételezik, hogy az adrenoleukodystrophia fehérje transzportálja a VLCFA-t a peroxiszomális membránon keresztül. Az élesztősejteket és az adrenoleukodystrophiában szenvedő betegek sejtjeit használó kísérletek bizonyítékot szolgáltattak arra, hogy az adrenoleukodystrophia fehérje valóban VLCFA-t (VLCFA-CoA néven) szállít a peroxiszomális membránon (van Roermund et al 2008; Ofman et al 2010).
az adrenoleukodystrophia fehérje hiányának két fő következménye van: 1) rontja a PEROXISZOMÁLIS VLCFA béta-oxidációját és 2) növeli a VLCFA-CoA szintet a sejt citoszoljában. A citoszolban a vlcfa-CoA ezen emelkedett szintje szubsztrátja a még hosszabb zsírsavak további megnyúlásának az elovl1, a humán C26-specifikus elongáz (Ofman et al 2010; Kemp and Wanders 2010) által.
A VLCFA eredete
amikor világossá vált, hogy az adrenoleukodystrophiában szenvedő betegeknél emelkedett a VLCFA szintje, az egyik első terápiás kísérlet a vlcfa-ban korlátozott étrend volt. A VLCFA bevitel korlátozásához szükséges volt a zsíros ételek és a zöldségek és gyümölcsök külső burkolatának korlátozása. A VLCFA-korlátozott étrend beadása hét adrenoleukodystrophiás betegnek 3-24 hónapos periódusokban azonban nem volt hatással a plazma VLCFA szintjére (van Duyn et al 1984).
a terápiás beavatkozás hatástalanságának magyarázata olyan vizsgálatokból származott, amelyek kimutatták, hogy az adrenoleukodystrophiában felhalmozódó VLCFA-nak csak egy kis része származik az étrendből. A VLCFA többsége endogén szintézisből származik a hosszú láncú zsírsavak megnyúlása révén (Tsuji et al 1981).
az emberi testben lévő összes zsírsav több mint 90%-a hosszú láncú zsírsavak, amelyek lánchossza 16-18 szénatom. A legfeljebb 16 szénatomos hosszúságú zsírsavakat a sejt citoszoljában szintetizálják a multifunkcionális fehérje zsírsav-szintáz (FAS), amely acetil-CoA-t, malonil-CoA-t és NADPH-t használ a zsírsavak két szénatomos lépésekben történő megnyújtásához.
a hosszú láncú zsírsavak VLCFA-ra való megnyúlása az endoplazmatikus membránon négy különböző enzim által történik; a nagyon hosszú láncú zsírsavak (ELOVL), a 3-ketoacil-CoA reduktáz (HSD17B12), a 3-hidroxiacil-dehidratáz (HACD) és a transz-2,3,-enoil-CoA reduktáz (tecr) megnyúlása.
ennek a reakciónak az első lépését a “nagyon hosszú láncú zsírsavak megnyúlása” (ELOVL) nevű enzim katalizálja. Hét elongázt azonosítottak emlősökben, és ezeket ELOVL1-7-nek nevezik. Érdekes módon eddig csak egyetlen enzimet azonosítottak a következő reakciólépéshez (Jakobsson et al 2006). Ez azt jelzi, hogy a megnyúlási reakcióhoz a szubsztrát-specifitást (függetlenül attól, hogy telített, egyszeresen telítetlen vagy többszörösen telítetlen zsírsav lép-e be az enzimkomplexbe) az ELOVL adja.
a VLCFA (C24:0 és C26:0) szintéziséhez két ELOVL enzim szükséges. Először a nyúlás komplex ELOVL6 megnyúlik C16:0 C20:0/C22:0, majd ELOVL1 megnyúlik ezek a zsírsavak tovább C24:0 és C26: 0 (Ofman et al 2010).
annak bizonyítása, hogy az adrenoleukodystrophiás betegekből származó sejtekben az elovl1 aktivitásának kísérleti gátlása alacsonyabb C26:0 szintézis és C26:0 szinthez vezet, arra késztette az elovl1-et gátló farmakológiai vegyületek keresését (Engelen et al 2012).
Utolsó módosítás / 2019-03-13