American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

az emberi légutak egy pszeudostratifikált epitheliummal vannak bélelve, amely számos különálló, speciális effektor funkcióval rendelkező sejtpopulációból áll (1, 2). Ezek közé tartoznak a csillósejtek, a szekréciós sejtek (serleg és klub), a bazális sejtek és a neuroendokrin sejtek, bár az egyes különálló populációk gyakorisága és gyakorisága jelentősen eltér a légutak proximális–disztális tengelyén, és jelentős Fajok közötti különbségeket is mutatnak. A patológiás légúti átalakítás számos krónikus tüdőbetegség kiemelkedő jellemzője, beleértve a krónikus obstruktív tüdőbetegséget, az asztmát és a cisztás fibrózist, és magában foglalja a légúti epithelium jelentős kóros elváltozásait. Ezeknek a kóros elváltozásoknak az etiológiája azonban kevéssé ismert, részben az alapvető ismeretek hiánya miatt, amelyek szabályozzák a differenciálódást és a hámpopulációk helyreállítását. Ennek megfelelően alapvető fontosságú a rezidens őssejtek vagy progenitorok specifikus szerepének tisztázása, amelyek felelősek a differenciális postnatalis növekedésért, a homeosztázis fenntartásáért és a légúti epithelium regenerációjáért (3). Nyilvánvaló, hogy a tüdő képes a belső helyreállításra, és a megfelelő körülmények között ez megnyitja a lehetőséget a regeneratív orvoslás stratégiáinak megtervezésére és végrehajtására a tüdőkárosodás helyreállítására a betegségek széles körében. a

Club sejtek alkotják az emberek kis légúti epitheliumának fő szekréciós sejtjeit, amelyek az ilyen sejtek körülbelül 20%-át teszik ki, és morfológiailag egyértelműen megkülönböztethetők a lumenbe nyúló sima, kupola alakú csúcsfelületük és az SCG1A1 fehérje (más néven club cell 10) (4) expressziója alapján. Ezeknek a speciális hámsejteknek az egyedfejlődésével és működésével kapcsolatos ismereteink nagy része egereken végzett vizsgálatokból származik; azonban jelentős anatómiai különbségek vannak az emberi és az egér légutak között, amelyek megnehezítik a transzlálhatóságot (5). Fontos, bazális sejtek, elismert őssejtpopuláció mind az egér, mind az emberi tüdőben, csak az egér tüdejének légcsőjében vannak jelen, míg emberekben, a bazális sejteket tartalmazó pszeudostratifikált hám sokkal tovább terjed a légzőfán, egészen a légzőszervi hörgőkig; így az egér légcsöve jobban hasonlít az emberekben látható kisebb légutakra. Ezenkívül a klubsejtek az egér tüdő összes vezető légutát sorolják, de csak az emberek kis légutaira korlátozódnak. Az egér légcső pszeudostratifikált epitheliumában a bazális sejtek elsődleges progenitor sejtekként működnek, amelyek képesek önmegújulni és differenciálódni klub-és csillósejtekké (6-8). Az egér légcső klubsejtjei átmenetileg amplifikáló populációként léteznek, de az önmegújulás és a többvonalas differenciálódás képessége a sérülés után fokozódik (6). Ezzel szemben a klubsejtek önmegújuló populációja fenntartja a disztális hörgő és bronchioláris légutak bazális sejthiányos epitéliumát egerekben, amelyek a csillós sejtek és a mucin–szekretáló serlegsejtek progenitoraként működnek (6, 9). Továbbá, egereken végzett vizsgálatok rávilágítottak arra, hogy a klubsejtek fontos védő szerepet játszanak az immunmodulációban, az oxidatív stressz csökkentésében és a xenobiotikus anyagcserében (10-13). Tekintettel azonban az egeret és az emberi légutakat bélelő sejtek összetételének jelentős különbségeire, létfontosságú, hogy tisztázzuk az emberi légúti klubsejtek eredetét és szerepét a homeosztázisban és a javításban, mielőtt tovább haladnánk a transzlációs út mentén.

bár a bazális sejtek az emberi légutak csillós és nyálkás sejtjeinek progenitorai (8, 14), az emberi kis légúti klubsejtek ontogenitása és funkciója ismeretlen, és ez a ZUO és kollégái (1375-1388) által a folyóirat e számában (15) közölt elegáns tanulmány tárgya. A szerzők a főkomponens-gradiens analízist használták a kis légúti bazális sejtek és a klubsejtek közötti ontológiai kapcsolat kimutatására egészséges nemdohányzókban, majd azt mutatták, hogy az izolált bazális sejtek klubsejtekké differenciálódnak az Air–liquid interface (ALI) kultúrákban. Így az egér légcsőjének megállapításaival összhangban a bazális sejteket meggyőzően kimutatták, hogy az emberi kis légutakban egyensúlyi állapotban lévő klubsejtek progenitorai. Bár ez a következtetés meggyőző, el kell ismerni, hogy az in vitro tenyésztés és a bazális sejtek pszeudostratifikált epitheliummá történő differenciálódása az ALI-nál soha nem tükrözi igazán azokat a komplex mikrokörnyezeti jeleket és kölcsönhatásokat, amelyek a légúti epitheliális homeosztázist szabályozzák az emberi tüdő in vivo összefüggésében, amint azt az Ali-tenyészetekben látható bazális sejtek túlreprezentációja is megtestesíti. Nem zárja ki a klubsejtek önmegújulásának lehetőségét sem, amint azt egereknél megfigyelték, és amelyet az emberi kis légutakban a klubsejtek proliferációjának korábbi megfigyelései is alátámasztottak (4). Továbbá, egereken végzett vizsgálatok alapján körültekintő lenne megkérdőjelezni, hogy a bazális sejtek mint klubsejt progenitorok relatív jelentősége a szülés utáni tüdőnövekedés során eltér a tüdőkárosodás után megfigyeltektől. A bazális sejtekből származó klubsejtek funkcionálisan megegyeznek-e a meglévő klubsejtekből származó klubsejtekkel, és a differenciálódás aberrált vagy felforgatott krónikus tüdőbetegségben? Mint fentebb említettük, az egereken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a klubsejtek nemcsak önmegújulnak, hanem képesek differenciálódni több érett hámsejt típusba, beleértve a csillós és nyálkás sejteket (6, 9). Ennek megfelelően érdekes, hogy a transzkriptom és az ALI tenyészet az scgb1a1+ sejtek meghatározott részhalmazait elemzi, amelyek a ciliated sejt markert fejezik ki a ciliated cell marker-t, a ciliated cell marker-t, a muc5ac-ot. Lehet-e ezek közvetítő, átmeneti szakaszok a tiszta csillós vagy serlegessejt-populációk fejlődésében, támogatva azt az elképzelést, hogy az emberi kis légúti klubsejtek is multipotensek? Alternatív megoldásként ezek a különálló, újszerű sejtpopulációk az emberi kis légutakban? A jövőbeni tanulmányoknak arra kell törekedniük, hogy tovább határozzák meg ezen sejtek ontogenitását, sorspotenciálját és funkcionális jelentőségét, és megvizsgálják, hogy ezek a populációk túlreprezentáltak-e sérülés/stressz után vagy beteg állapotban, valamint elképzelhető kóros következményekkel.

Zuo és munkatársai egysejtes elemzést is alkalmaztak az emberi kis légúti klubsejtek potenciálisan új funkcionális szerepeinek azonosítására különböző biológiai tevékenységekben. Az egereken végzett korábbi vizsgálatokkal (10-13) összhangban a szerzők az emberi kis légúti klubsejtek kibővített szerepét tárják fel a gazdaszervezet védekezésében és a xenobiotikus anyagcserében, de kiemelik az antiproteáz védekezésben, az örökletes tüdőbetegségekben és a kórokozók felismerésében rejlő izgalmas lehetséges bűnrészességet is. Ezeknek a tanulmányoknak a következményei potenciálisan jelentősek, és kétségtelenül kibővítik a kis légúti klubsejtek szerepét az egészség és a betegség közötti egyensúly meghatározásában. Azonban ezeknek a megállapításoknak a relatív funkcionális jelentőségét egyértelműen meg kell vizsgálni és teljesebben meg kell határozni, csakúgy, mint a klubsejtek relatív jelentőségét más epitheliális vonalakkal szemben ezen biológiai utak szabályozásában az emberi légutak proximális–disztális tengelyén keresztül. Ezenkívül érdekes lenne transzkriptomikus és releváns funkcionális elemzéseket végezni krónikus tüdőbetegségben szenvedő betegek klubsejtjeiről annak ellenőrzésére, hogy ezek az utak aberráltak-e. Mindazonáltal ezek a megállapítások kiváló tárolóként és erőforrásként szolgálnak a jövőbeli kihallgatások irányításához, és Zuo és kollégái munkája alapvető tanulmánynak tekinthető az emberi klubsejtek ontogenitásának és biológiájának meghatározásában.