az American Thoracic Society évkönyvei

1.ábra. Négykamrás apikális Kilátás a szívre bal szív sóoldattal kontraszt jelen van (A) edzés közben 300 Watt mellett egy alanyban (#221) lélegzik a helyiség levegőjét, (B) egy alanyban (#007) nyugalomban, miközben lélegzik FiO2 = 0.10 percig, (C) egy alanyban (#007) nyugalomban intravénás epinefrin alatt (320 ng/kg/perc) helyiség levegőt lélegezve, bal szívkontraszt hiányzik, (D) edzés közben 250 Watt mellett egy alanyban (#221) 100% O2-t lélegezve, és (E) egy alanyban (#007) nyugalomban intravénás epinefrin (320 ng/kg/perc) 100% O2-t lélegezve.

kevésbé jól definiált az a fok, amellyel a véráramlás ezeken a vaszkuláris csatornákon keresztül hozzájárul az oxigén funkcionálisan következményes jobb-bal tolatásához az emberekben (20). Stickland és munkatársai (21) alapvető munkája korrelációt mutatott az intrapulmonalis arteriovenosus anasztomózisokon keresztüli véráramlás és az alveoláris-artériás oxigénkülönbség jól ismert kiszélesedése között, amely általában a testmozgással történik (22). Ez a csoport ezt követően kimutatta a sönt frakció növekedését (Q. S / Q. t) a katekolamin infúzió során nyugalmi állapotban (18), ami tovább utal arra, hogy a véráramlás ezeken az utakon valójában negatív hatással van a tüdőgázcsere hatékonyságára. Meg kell azonban jegyezni, hogy a farmakológiailag megnövekedett szívteljesítmény ezen körülményei között a szellőzés-perfúzió heterogenitás növekedése is előfordulhat, ami hozzájárult az artériás hipoxémiához.

a vita ezen a területen abból a tényből fakad, hogy a fent kiemelt munka következtetései ellentmondanak a Wagner és kollégái által a többszörös inert gáz eltávolítási technikát (miget) használó hosszú távú következtetéseknek. Ezek a szerzők következetesen beszámolnak arról, hogy az intrapulmonalis arteriovenosus sönt hozzájárulása a gázcsere hatékonyságához és az alveoláris-artériás oxigéngradiens kiszélesedéséhez (a-aDo2) edzés közben egészséges emberi alanyokban minimális (23), ezt a pontot a 100% O2 technika alkalmazásával igazolják a sönt kimutatására (24). Az e gázcserétől függő technikákból levont következtetések értelmezésekor azonban más kísérleti megfigyeléseket is figyelembe kell venni. Bizonyítottuk, hogy az intrapulmonalis arteriovenosus anasztomózisokon keresztüli véráramlás egészséges embereknél a testmozgás során megelőzhető vagy jelentősen csökken, ha a belélegzett levegőt 100% O2 (12, 25) váltja fel (1D és 1e ábrák). Ez a megállapítás nem a buborékok külső parciális nyomású környezetének megváltoztatásának eredménye (12), megfigyeléseinket pedig mikrogömbök intravénás injekciójával végzett munka támasztja alá 100% O2-vel szellőztetett altatott kutyáknál (16).

Ezek az adatok együttesen arra utalnak, hogy az intrapulmonalis arteriovenosus anasztomózisokon keresztüli véráramlás nem mutatható ki, ha az alanyok 100% O2-t lélegeznek, mert a 100% O2-es légzés valóban megakadályozhatja a véráramlást ezeken az utakon felnőtteknél, hasonlóan a ductus arteriosus hiperoxia által kiváltott bezáródásához az újszülöttben. Továbbá, tekintettel a szabadalmi foramen ovale (PFO) nagyjából 40%-os prevalenciájára az általános populációban (8, 9, 26), és a legújabb eredményeinkre, miszerint a PFO-val rendelkező egészséges emberi alanyok szélesebb A-aDo2-vel rendelkeznek, mint a PFO nélküli alanyok (27), érdekes, hogy a MIGET-et használó tanulmányok nem jelentik a kicsi, de jelentős intrakardiális sönt jelenlétét legalább néhány alanyukban.

a vita egyik oka az lehet, hogy a vizsgálatok gázcserétől függő módszerekkel történő értelmezése, mint például a miget és a 100% O2 technikák bonyolulttá válhatnak nem kapilláris vagy precapilláris gázcserével (28, 29), ezért előfordulhat, hogy nem észlelnek kicsi, de jelentős anatómiai shuntokat, mint a szabadalmi foramen ovale. Hasonlóképpen, bár véráramláson alapuló technikák, például mikrogömbök intravénás injekciója, makroaggregált albumin vagy sós kontrasztbuborékok lehetővé teszik a jobb-bal véráramlás kimutatását nagy átmérőjű intrapulmonalis arteriovenosus anasztomózisokon és intrakardiális utakon keresztül, ezek a technikák nem nyújtanak információt a tüdőgázcseréről. Ezt tovább bonyolítja az a tény, hogy a 100% – os oxigén belélegzése nem használható az intrapulmonalis arteriovenosus anasztomózisokon keresztüli véráramlás hozzájárulásának elválasztására a diffúzió korlátozásától és a szellőzés-perfúzió közötti eltéréstől az artériás hipoxémiához, mivel a 100% – os O2 légzés megakadályozza a kísérleti nyomjelzők áramlását intrapulmonalis arteriovenosus anasztomózisokon keresztül. Így gondosan megtervezett kísérletek, amelyek kiküszöbölhetik a diffúzió korlátozásának és a szellőzés-perfúzió közötti eltérésnek a tüdőgáz-cserére gyakorolt hatásait anélkül, hogy egyidejűleg megváltoztatnák a véráramlást intrapulmonalis arteriovenosus anasztomózisokon keresztül, hogy segítsenek megoldani ezt a vitát.

az intrapulmonalis arteriovenosus csatornák eredete és elhelyezkedése a születés utáni emberi tüdőben vérrel terjedő nyomjelző technikákkal kimutatva továbbra sem ismert. Háromdimenziós anatómiai rekonstrukciós technikák alkalmazásával, amelyeket immunhisztokémia egészít ki, a Galambos és munkatársai közvetlenül vizualizálták a kitágult, vérrel töltött ereket, amelyek áthidalják a tüdőartériákat és a vénás csatornákat a koraszülés után BPD-ben elhunyt csecsemők tüdejében. Ezek a kóros ércsatornák számosak voltak, és széles körben elterjedtek a bronchovascularis kötegekben. Galambos és kollégái felvetették azt a hipotézist, hogy a vér jobbról balra történő tolatása intrapulmonalis arteriovenosus anasztomózisokon keresztül fontos szerepet játszik az újszülöttek által tapasztalt súlyos, refrakter hipoxémiában. A Lovering és a munkatársak munkája arról számolt be, hogy az intrapulmonalis arteriovenosus anasztomózisokon keresztül történő véráramlás a BPD (30, 31) felnőtt túlélőinek gyakorlása során hasonló mértékben fordul elő, mint a teljes távon született felnőtteknél, ami arra utal, hogy ezeknek az ereknek az érése nem megfelelő módon szabályozható a BPD-nek engedő csecsemőknél, mivel ismert, hogy a kóros pulmonalis érrendszeri fejlődés társul a BPD-vel.

valóban felismerték, hogy a fejlődő tüdő véredényei nem csak a járókelők, akik passzívan alakulnak ki a fejlődő légutak mellett. Éppen ellenkezőleg, a pulmonalis érrendszeri fejlődés aktívan hozzájárul a normális alveoláris növekedés szabályozásához. Ezt szemlélteti a különböző angiogén növekedési faktorokat kódoló gének farmakológiai és genetikai manipulációja, mint például a vascularis endotheliális növekedési faktor (VEGF) vagy a nitrogén-monoxid (NO). Például a VEGF gátlása a rágcsáló tüdő fejlődésének alveoláris szakaszában nagy és egyszerűsített alveolusokhoz vezet, valamint a tüdő kapillárisok számának csökkenése, amely a BPD-ben haldokló csecsemőknél megfigyelt szövettani változásokra emlékeztet (lásd a 32.Hivatkozásban). Ezzel szemben a VEGF aktiváció visszaállíthatja a normál alveoláris és tüdő érrendszeri növekedést újszülött patkányokban, akik krónikusan hiperoxiának vannak kitéve (33, 34). Így a tüdő érrendszeri fejlődése mélyen károsodott a rendkívül koraszülött csecsemőknél. Ezek a csecsemők a késői canalicularis szakaszban születnek, amikor a légutak és az erek egymás mellé kerülnek. Az alveoláris struktúrák még nem alakultak ki. Az antenatalis (gyulladás, növekedés korlátozása) és a posztnatális (szellőzés, oxigénellátás, fertőzések és nem optimális táplálkozás) változások tovább zavarják a tüdő normális fejlődését. Ennek következtében az” új ” BPD-t (szemben a Northway és munkatársai által eredetileg leírt krónikus tüdőbetegséggel ) az alveoláris növekedés és a tüdőkapillárisok ritkulása vagy rendellenes eloszlása jellemzi (36). Elképzelhető tehát, hogy az intrapulmonalis arteriovenosus anasztomózisok regressziója, amelyet Galambos és kollégái “intrapulmonalis arteriovenosus anasztomotikus ereknek” vagy “IAAV” – nak neveznek, nem fordul elő rendkívül koraszülött csecsemőknél. Az intrapulmonalis arteriovenosus anasztomotikus erek tovább konzerválódhatnak a tartós légzési distressz és a magas pulmonalis vaszkuláris rezisztencia következtében, amely pop-off szelepként szolgál a pulmonalis hypertonia csökkentésére, amint azt javasolták, hogy egészséges embereknél ugyanezen okok miatt fordul elő edzés közben (20, 21).

Galambos és munkatársai azt sugallják, hogy az anasztomózisok vénás eredetűek. A fejlődő tüdőben a tüdővénák reaktivitását jól leírták (37, 38). Így ezeknek a söntöknek a tartóssága magyarázhatja a hipoxémiás epizódok jelenlétét extrém koraszülött csecsemőknél. A koraszülött apnoénak tulajdonított hipoxémia epizódjai, még BPD nélküli betegeknél is, valójában a tartós IAAV eredménye lehet.

érdekes, hogy a hiperoxiás patkányok és a krónikusan szellőztetett juhok-mindkét kísérleti modell a BPD utánzására szolgál-tompa hipoxiás pulmonalis érszűkületet tapasztalnak. Ennek oka az oxigénérzékeny kálium k(v) csatornák expressziójának/aktivitásának csökkenése volt, amelyekről ismert, hogy szabályozzák a pulmonalis érrendszeri tónust (39). Elképzelhető, hogy az IAAV fennmaradása szintén hozzájárulhat a pulmonalis vaszkuláris tónus rendellenes szabályozásához. A BPD számos kis és nagy állatmodellje lehetőséget nyújt az ilyen iaav anatómiájának és patofiziológiájának további feltárására in vivo az újszülött időszakban a terápiás célok azonosítása érdekében.

a juhokon végzett klinikai és kísérleti vizsgálatokból származó bizonyítékok alátámasztják azt az elképzelést, hogy a pulmonalis keringés képes átalakulni egy regresszívebb állapotba, amely hasonlít a magzati szakaszokra, ahol a pulmonalis áramlás nagy részét a prenatális tüdőnövekedés során a fejlődő kapillárisok elkerülik. McMullan és munkatársai (4) echokardiográfiával bizonyították, hogy az arteriovenosus tolatás jelen volt a magzati és újszülött bárányokban, de nem az idősebb (4+ hét) bárányokban és juhokban, arra a következtetésre jutva, hogy a tolatás valószínűleg a korai tüdőfejlődés normális állapota, amely az éréssel visszaáll.

a cavopulmonalis anasztomózis műtéti felépítése standard eszköz a pulmonalis véráramlás fokozására (a pulmonalis-szisztémás véráramlás arányának növelése), mint a veleszületett szívbetegségben szenvedő gyermekek műtéti palliációjának közbenső lépése, mint pl tricuspidalis atresia. Glenn és Pati által eredetileg bevezetett egy egyoldalú felső vena cava jobb tüdőartéria sönt épült (40). Azonban a “klasszikus” Glenn shunt-ot kapó gyermekek intrapulmonalis arteriovenosus tolatást fejlesztettek ki. Az arteriovenosus tolatás általában kiküszöbölhető egy kétirányú Glenn shunt alkalmazásával (amelyet most kizárólag használnak), amelyben mind a felső, mind az alsó vena cavas anasztomizálódik a pulmonalis artériába. Ezért az alsó vena cava (azaz a máj) véráramlása megakadályozza az arteriovenosus rendellenességek kialakulását, támogatva azt a koncepciót, hogy egy rejtélyes “máj” faktor valahogy szabályozza a pulmonalis arteriovenosus tolatást.

a pulmonalis arteriovenosus tolatás kísérletileg indukálható juhokban azáltal, hogy megszakítja a vér közvetlen áramlását a májból a tüdőbe. A feltételezett májfaktor szerepét alátámasztó kísérleti bizonyítékokat McMullan és munkatársai (41) jelentették, akik kimutatták, hogy a klasszikus Glenn anastomosis (azaz SVC-RPA kapcsolat) arteriovenosus tolatást indukált a tüdőben, míg a kizárólag IVC-t (és koszorúér-vénás) kapó kontralaterális tüdő véráramlás mentes volt tolatástól. Anatómiai bizonyítékokról is beszámoltak arteriovenosus tolatóedények az érintett tüdőben.

ezeknek a nyomozóknak a munkája összhangban van azzal a koncepcióval, hogy a prekapilláris pulmonalis érrendszer átalakul az arteriovenosus állapotába tolatás olyan körülmények között, amelyekben a normális közvetlen véráramlás a májból a tüdőbe megszakad. Megjegyzendő, hogy a klinikai bizonyítékok arra utalnak, hogy a májbetegség intrapulmonalis arteriovenosus tolatást vált ki, amely a hepatopulmonalis szindróma egyik összetevője. Fontos, hogy nem minden” megszerzett ” arteriovenosus tolatóérnek van májhatása: az örökletes hemorrhagiás telangiectasia és az agyi arteriovenosus malformációk nem ismerik fel egyértelműen a májkapcsolatot.

tekintettel a Galambos és munkatársai által az AnnalsATS e számában és a jelen cikkben tárgyalt tanulmány eredményeire, csábító feltételezni, hogy az indukált anatómiai pulmonalis arteriovenosus söntök egyesítő kapcsolatban állhatnak a májfunkcióval, amely további feltárást érdemel. Az oxigén valójában meglehetősen mérgező vegyi anyag, amely ellen a szervezet kidolgozott védelmi rendszereket (azaz antioxidáns molekulákat és reduktázokat) fejlesztett ki. A máj az antioxidánsok (pl. redukált glutation) termelésének és feltöltődésének fő helyszíne. A BPD-ben a szuprafiziológiai oxigénszintnek való kitettség meghosszabbodik, tolatás alakul ki. A klasszikus Glenn anastomosisban a redukált glutation közvetlen eljuttatása a tüdőbe megszakad, ami tolatást vált ki, míg a jelenleg alkalmazott kétirányú Glenn valószínűleg megfelelő, ha nem normális GSH-szintet és antioxidánsokat biztosít a tüdőbe, és talán ennek következtében arteriovenosus tolatás nem fordul elő. Mit találhatunk, ha összehasonlítjuk a súlyos BPD-ben szenvedő betegek vérének teljes antioxidáns potenciálját, akik meghaltak, szemben a kontroll alanyokkal?

összefoglalva, itt azzal érveltünk, hogy intrapulmonalis arteriovenosus anasztomózisok léteznek az érett, valamint a magzati tüdőben, és hozzájárulhatnak a gázcsere hatékonyságához mind fiziológiai, mind patofiziológiai körülmények között. Fókuszáltuk ezeknek az érrendszeri csatornáknak az artériás hipoxémiához való hozzájárulását, de azt is meg kell jegyezni, hogy a nagy átmérőjű intrapulmonalis arteriovenosus anasztomózisok magyaráznak néhány kriptogén stokest (42). Mindazonáltal ezeknek a hajóknak a szabályozását és pontos szerepét még nem határozták meg szilárdan, biztosítva ezzel a vizsgálatra Érett területet.