máj:
a Zyflo-kezelés során egy vagy több májfunkciós teszt megemelkedhet. Ezek a laboratóriumi eltérések előrehaladhatnak, változatlanok maradhatnak, vagy a kezelés folytatásával megszűnhetnek. Néhány esetben a transzaminázok kezdeti emelkedését először a kezelés abbahagyása után figyelték meg, általában 2 héten belül. Az ALT (SGPT) teszt a májkárosodás legérzékenyebb mutatója. Placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban a normál érték felső határának háromszorosát (3xULN) meghaladó vagy azzal megegyező ALT-emelkedés gyakorisága 1, 9% volt a Zyflo-val kezelt betegeknél, szemben a placebóval kezelt betegek 0, 2% – ával.
egy hosszú távú biztonságossági surveillance vizsgálatban 2458 beteg kapott Zyflo-t a szokásos asztma-kezelés mellett, 489 beteg pedig a szokásos asztma-ellátás mellett. A legfeljebb 12 hónapig ZYFLO-val kezelt betegeknél a szokásos asztmás kezelésük mellett 4,6% – uknál alakult ki legalább 3XULN ALT, szemben a csak a szokásos asztmás kezelésben részesülő betegek 1,1% – ával. Ezen emelkedések hatvanegy százaléka a ZYFLO-kezelés első két hónapjában fordult elő. Két hónapos kezelés után az új ALT-emelkedések aránya 3xuln átlagosan havi 0,30% – kal stabilizálódott a ZYFLO-plus-usual-asthma care kezelésben részesülő betegeknél, szemben a havi 0,11% – kal a szokásos asztmás kezelésben részesülő betegeknél. A 61 Zyflo plus-szokásos asztmában szenvedő beteg közül, akiknek ALT-szintje 3-5xULN között volt, 32 betegnél (52%) az ALT-értékek 2xuln alá csökkentek a Zyflo-kezelés folytatása közben. A 61 beteg közül huszonegynél (34%) tovább emelkedett az ALT-szint 5xuln-ra, és a vizsgálati protokollnak megfelelően kivonták őket a vizsgálatból. Azoknál a betegeknél, akik abbahagyták a ZYFLO-t, az emelkedett ALT-szint <2xuln értékre tért vissza átlagosan 32 nap alatt (1-111 nap).
kontrollos és nem kontrollos klinikai vizsgálatokban, amelyekben több mint 5000 Zyflo-val kezelt beteg vett részt, a 3xuln ALT-emelkedés teljes aránya 3,2% volt. Ezekben a vizsgálatokban egy betegnél tünetekkel járó, sárgasággal járó hepatitis alakult ki, amely a kezelés abbahagyása után megszűnt. További 3 transzamináz-emelkedésben szenvedő betegnél enyhe hiperbilirubinémia alakult ki, amely kevesebb volt, mint a normál felső határ háromszorosa. Nem volt bizonyíték túlérzékenységre vagy más alternatív etiológiára ezekre az eredményekre. Az alcsoport-elemzésekben a 65 év feletti nőknél fokozott volt az ALT-emelkedés kockázata. Azoknál a betegeknél, akiknél a transzaminázszintek már korábban emelkedtek, az ALT-szint emelkedésének fokozott kockázata is fennállhat (lásd ellenjavallatok).
a hepatikus transzaminázok értékelése javasolt a Zyflo-kezelés megkezdésekor és a kezelés alatt. A szérum ALT-t a kezelés megkezdése előtt, az első 3 hónapban havonta egyszer, az első év hátralévő részében két-három havonta, majd ezt követően rendszeresen ellenőrizni kell a hosszú távú ZYFLO-kezelésben részesülő betegeknél. Ha a májműködési zavar klinikai jelei és/vagy tünetei (pl. fájdalom a jobb bordaívben, hányinger, fáradtság, letargia, viszketés, sárgaság vagy “influenzaszerű” tünetek) alakulnak ki, vagy a transzaminázszintek emelkedése meghaladja a normálérték felső határának 5-szörösét, a ZYFLO-kezelést abba kell hagyni, és a transzaminázszinteket a normális értékig követni kell.
mivel a Zyflo-kezelés a máj transzaminázszintjének emelkedését eredményezheti, a ZYFLO-t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak és/vagy akiknek a kórtörténetében májbetegség szerepel.
neuropszichiátriai események:
neuropszichiátriai eseményeket jelentettek a zileutont, a Zyflo hatóanyagot és a zileuton retard tablettát szedő felnőtt és serdülő betegeknél. A zileuton forgalomba hozatalát követő jelentések alvászavarokat és viselkedésbeli változásokat tartalmaznak. A Zyflo-val kapcsolatos egyes forgalomba hozatalt követő jelentések klinikai részletei összhangban állnak a gyógyszer által kiváltott hatással. A betegeknek és a gyógyszert felíró orvosoknak figyelniük kell a neuropszichiátriai eseményekre. A betegeket utasítani kell, hogy értesítsék a gyógyszert felíró orvost, ha ezek a változások bekövetkeznek. A gyógyszert felíró orvosnak gondosan mérlegelnie kell a ZYFLO-kezelés folytatásának kockázatait és előnyeit, ha ilyen események fordulnak elő (lásd mellékhatások, forgalomba hozatalt követő tapasztalatok).
információk a betegek számára:
a betegeknek el kell mondani, hogy:
- a ZYFLO az asztma krónikus kezelésére javallt, és az előírt módon rendszeresen kell szedni, még tünetmentes időszakokban is.
- a ZYFLO nem hörgőtágító, ezért nem alkalmazható akut asztmás epizódok kezelésére.
- a ZYFLO szedése során nem szabad csökkenteni az adagot, vagy abbahagyni más antiasthma gyógyszerek szedését, hacsak orvos nem utasítja őket.
- a ZYFLO alkalmazása során orvoshoz kell fordulni, ha a szokásosnál gyakrabban van szükség rövid hatású hörgőtágítókra, vagy ha a 24 órás időtartamra előírt rövid hatású hörgőtágító kezelés maximális inhalációs számánál többre van szükség.
- a Zyflo legsúlyosabb mellékhatása a májenzim-tesztek emelkedése, és hogy a ZYFLO szedése alatt rendszeresen vissza kell térniük a májenzim-teszt ellenőrzéséhez.
- ha májműködési zavar jeleit és/vagy tüneteit észlelik (pl., jobb bordaív fájdalom, hányinger, fáradtság, levertség, viszketés, sárgaság, vagy “influenza-szerű” tünetek), azonnal forduljon orvosához.
- a betegeket arra kell utasítani, hogy értesítsék egészségügyi szolgáltatójukat, ha neuropszichiátriai események fordulnak elő a ZYFLO alkalmazása során.
- a ZYFLO kölcsönhatásba léphet más gyógyszerekkel, és a ZYFLO szedése közben konzultálnia kell orvosával, mielőtt bármilyen vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszert elkezdene vagy abbahagyna.
a tablettákhoz betegtájékoztató tartozik.
Gyógyszerkölcsönhatások:
egy 16 egészséges önkéntesen végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatban a zileuton (800 mg 12 óránként) és a teofillin (200 mg 6 óránként) 5 napon át történő ismételt adagolása a teofillin egyensúlyi clearance-ének jelentős csökkenését (körülbelül 50% – kal), a teofillin AUC-értékének hozzávetőlegesen megkétszereződését és a teofillin C max-értékének (73% – kal) növekedését eredményezte. A teofillin eliminációs felezési ideje 24% – kal nőtt. Emellett az együttes alkalmazás során a teofillinnel összefüggő nemkívánatos eseményeket gyakrabban figyelték meg, mint a teofillin önmagában történő alkalmazása után. A teofillint kapó betegeknél a ZYFLO-kezelés megkezdésekor a teofillin adagját körülbelül a felére kell csökkenteni, és a teofillin plazmakoncentrációját monitorozni kell. Hasonlóképpen, a Zyflo-t kapó beteg teofillin-terápiájának megkezdésekor a fenntartó adagot és/vagy a teofillin adagolási intervallumát ennek megfelelően kell módosítani, és a szérum teofillin-meghatározások alapján kell beállítani (lásd figyelmeztetések).
többszöri Zyflo adag (600 mg 6 óránként) és warfarin (fix napi dózis titrálással minden egyes beteg esetében) egyidejű alkalmazása 30 egészséges férfi önkéntesnek az R-warfarin clearance 15% – os csökkenését és az AUC 22% – os emelkedését eredményezte. Az S-warfarin farmakokinetikáját nem befolyásolta. Ezeket a farmakokinetikai változásokat a protrombin-idő klinikailag jelentős növekedése kísérte. Zyflo és warfarin egyidejű kezelésben részesülő betegeknél a protrombin idő monitorozása vagy egyéb megfelelő véralvadási vizsgálatok elvégzése a warfarin megfelelő dózistitrálásával (lásd figyelmeztetések).
a ZYFLO és a propranolol együttes alkalmazása a propranolol koncentrációjának jelentős emelkedését eredményezi. Egyszeri 80 mg-os propranolol adag beadása 16 egészséges férfi önkéntesnél, akik 600 mg ZYFLO-t kaptak 6 óránként 5 napon keresztül, a propranolol clearance 42% – os csökkenését eredményezte. Ez a propranolol C max, AUC és eliminációs felezési idejének 52%-os, 104% – os és 25% – os növekedését eredményezte. Ezen gyógyszerek együttes alkalmazásakor emelkedett a blokádok száma és csökkent a pulzusszám. A ZYFLO-t és propranololt kapó betegeket szorosan monitorozni kell, és a propranolol adagját szükség szerint csökkenteni kell (lásd figyelmeztetések). A Zyflo és más béta-adrenerg blokkoló szerek (pl. a) között nem végeztek hivatalos gyógyszerinterakciós vizsgálatokat. Indokolt a megfelelő klinikai monitorozás alkalmazása, ha ezeket a gyógyszereket ZYFLO-val együtt adják.
egy 16 egészséges önkéntessel végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatban a terfenadin (60 mg 12 óránként) és a ZYFLO (600 mg 6 óránként) többszöri adagjának 7 napon át történő együttes alkalmazása a terfenadin clearance-ének 22% – os csökkenését eredményezte, ami a terfenadin átlagos AUC és C max értékének statisztikailag szignifikáns, körülbelül 35% – os emelkedéséhez vezetett. A terfenadin plazmakoncentrációjának növekedése ZYFLO jelenlétében nem társult a QTc-intervallum jelentős megnyúlásával. Bár ebben a kis számú egészséges önkéntesben nem volt kardiális hatás, a terfenadin nagy egyéni farmakokinetikai variabilitása miatt a Zyflo és a terfenadin együttadása nem javasolt.
egészséges önkénteseken a Zyflo és a prednizon és az etinilösztradiol (orális fogamzásgátló) között végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatok nem mutattak szignifikáns interakciót. Nem végeztek azonban hivatalos gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat a Zyflo és a dihidropiridin, a kalciumcsatorna-blokkolók, a ciklosporin, a ciszaprid és a CYP3A4 által szintén metabolizált asztemizol között. Indokolt a megfelelő klinikai monitorozás alkalmazása, ha ezeket a gyógyszereket ZYFLO-val együtt adják.
egészséges önkénteseken gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat végeztek Zyflo-val, digoxinnal, fenitoinnal, szulfaszalazinnal és naproxennel. Nem volt szignifikáns kölcsönhatás a ZYFLO és ezen gyógyszerek között.
karcinogenezis, mutagenezis, fertilitás romlása:
2 éves karcinogenitási vizsgálatokban a máj -, vese-és vascularis tumorok incidenciájának növekedését figyelték meg nőstény egerekben, és a májdaganatok incidenciájának növekedését figyelték meg hím egerekben 450 mg/ttkg/nap adag mellett (ami körülbelül 4-szer vagy 7-szerese a maximális ajánlott humán napi orális adag mellett elért szisztémás expozíciónak). A tumorok előfordulási gyakoriságának növekedését nem figyelték meg 150 mg/kg/nap adag mellett (ami körülbelül 2-szerese a maximális ajánlott humán napi orális adag mellett elért szisztémás expozíciónak). Patkányokban a vesedaganatok incidenciájának növekedését figyelték meg mindkét nemnél 170 mg/kg/nap adag mellett (ami körülbelül 6-szor vagy 14-szerese a maximális ajánlott humán napi orális adag mellett elért szisztémás expozíciónak). A vesedaganatok incidenciájának növekedését nem figyelték meg 80 mg/ttkg/nap adag mellett (ami a maximális ajánlott humán napi orális adag mellett elért szisztémás expozíció körülbelül 4-szeresének vagy 6-szorosának felel meg). Bár a jóindulatú Leydig-sejt tumorok dózisfüggő növekedését figyelték meg, a Leydig-sejt tumorigenesist hím patkányok tesztoszteronnal történő kiegészítésével megakadályozták.
a Zileuton negatív volt a genotoxicitási vizsgálatokban, beleértve a bakteriális reverz mutációt (Ames) S. typhimurium és E. coli alkalmazásával, kromoszóma aberrációt humán lymphocytákban, in vitro nem tervezett DNS-szintézist (UDS), patkány hepatocytákban zileuton előkezeléssel vagy anélkül, egér és patkány vesesejtekben zileuton előkezeléssel és egér micronucleus tesztekkel. A ZILEUTONNAL kezelt nőstény egerek veséiben és májában azonban dózisfüggő DNS-adduktumképződés növekedéséről számoltak be. Bár az AROCLOR-1254-gyel kezelt patkányokból izolált hepatocitákban a DNS-károsodás bizonyos bizonyítékait figyelték meg, a majmokból izolált hepatocitákban nem észleltek ilyen eredményt, ahol a zileuton metabolikus profilja jobban hasonlít az emberéhez.
reprodukciós teljesítmény / fertilitási vizsgálatok során a zileuton 300 mg/ttkg/nap orális dózisig nem gyakorolt hatást patkányokban a fertilitásra (ami a maximális ajánlott humán napi orális adag mellett elért szisztémás expozíció körülbelül 8-szorosát és 18-szorosát jelentette). Az összehasonlító szisztémás expozíció (AUC) hím patkányokon vagy nem terhes nőstény patkányokon végzett méréseken alapul, hasonló dózisok mellett. Mindazonáltal a magzati implantátumok számának csökkenését figyelték meg 150 mg/ttkg/nap vagy annál magasabb orális adagok mellett (ami a maximális ajánlott humán napi orális adag mellett elért szisztémás expozíció körülbelül 9-szeresét jelentette). 70 mg/ttkg/nap vagy annál magasabb orális dózisok (amelyek a maximális ajánlott humán napi orális adag mellett elért szisztémás expozíció (AUC) körülbelül 4-szeresét adják) esetén a terhesség hosszának növekedését, az ösztrus ciklus megnyúlását és a halvaszületések számának növekedését figyelték meg. Egy patkányokon végzett perinatális / posztnatális vizsgálatban 300 mg/ttkg/nap per os adag mellett (ami a maximális ajánlott humán napi orális adag mellett elért szisztémás expozíció körülbelül 18-szorosát jelentette) csökkent kölyökkutyák túlélését és növekedését figyelték meg.
vemhesség: vemhesség C Kategória: A fejlődési vizsgálatok 300 mg/ttkg/nap per os dózissal (a maximális ajánlott humán napi orális dózis mellett elért szisztémás expozíció körülbelül 18-szorosával) patkányoknál nemkívánatos hatásokat (csökkent testtömeget és fokozott csontrendszeri eltéréseket) mutattak ki. Az összehasonlító szisztémás expozíció nem terhes nőstény patkányokon végzett, hasonló dózisú méréseken alapul. A zileuton és / vagy metabolitjai átjutnak a placentán. A 118 (2,5%) nyúl magzat közül háromnak volt szájíze 150 mg/kg/nap orális adaggal (ami megfelel a maximális ajánlott humán napi orális adagnak mg/m 2 alapon). Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő és jól kontrollált vizsgálat. A ZYFLO terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a lehetséges előny igazolja a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatot.
szoptató anyák: A Zileuton és/vagy metabolitjai kiválasztódnak a patkány anyatejbe. Nem ismert, hogy a zileuton kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel sok gyógyszer kiválasztódik az anyatejbe, valamint az állatkísérletekben a Zyflo-ra mutatott tumorigenitás lehetősége miatt el kell dönteni, hogy abbahagyják-e a szoptatást vagy abbahagyják-e a gyógyszert, figyelembe véve a gyógyszer fontosságát az anya számára.
gyermekgyógyászati alkalmazás: a Zyflo biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél nem igazolták. A hepatoxicitás kockázata miatt a ZYFLO alkalmazása 12 év alatti gyermekgyógyászati betegeknél nem ajánlott.
geriátriai alkalmazás: az alcsoport elemzéseiben a 65 év feletti nőknél fokozott volt az ALT-emelkedés kockázata. A Zileuton farmakokinetikája hasonló volt egészséges idős egyénekben (65 év alatt), mint egészséges fiatalabb felnőttekben (18-40 év között) (lásd farmakokinetika– speciális populációk: az életkor hatása).