Comtan

óvintézkedések

hypotensio, orthostaticus hypotensio és Syncope

dopaminerg terápia Parkinson-kórban szenvedő betegeknél orthostaticus hypotensióval társult. Az entakapon fokozza a levodopabio elérhetőségét, ezért várhatóan fokozza az ortosztatikus hipotenzió előfordulását. Kontrollos vizsgálatokban a 200 mg entakaponnal kezelt betegek körülbelül 1, 2% – A, illetve a placebóval kezelt betegek 0, 8% – a számolt be legalább egy ájulásról. Az ájulásról szóló jelentések általában gyakoribbak voltak azoknál a betegeknél mindkét kezelési csoportban,akiknél dokumentált hipotenzió jelentkezett.

hallucinációk és pszichotikus viselkedés

dopaminerg kezelés Parkinson-kórban szenvedő betegeknél hallucinációkkal társult. Klinikai vizsgálatokban a hallucinációk a gyógyszer abbahagyásához és idő előtti abbahagyásához vezettek a betegek 0,8% – ánál, illetve 0% – ánál, akik 200 mg Comtannal és placebóval kezeltek. A hallucinációk a betegek 1,0% – ánál, illetve 0,3% – ánál vezettek kórházba a 200 mg-os Comtan és placebocsoportokban. Agitáció a Comtannal kezelt betegek 1% – ánál, míg a placebóval kezeltek 0% – ánál fordult elő.

A forgalomba hozatalt követő jelentések azt mutatják, hogy a betegek új vagy romló elmeállapotot és viselkedésbeli változásokat tapasztalhatnak, amelyek súlyosak lehetnek, beleértve a pszichotikus viselkedést a Comtan-kezelés alatt vagy a Comtan adagjának elkezdése vagy emelése után. Egyéb gyógyszerek, amelyeket javítani kella Parkinson-kór tünetei hasonló hatással lehetnek a gondolkodásra ésviselkedés. A rendellenes gondolkodás és viselkedés paranoid gondolatokat,téveszméket, hallucinációkat, zavartságot, dezorientációt, agresszív viselkedést,izgatottságot és delíriumot okozhat. Pszichotikus viselkedést is megfigyeltek aa Comtan klinikai fejlődése.

súlyos pszichotikus zavarban szenvedő betegek általában nem kezelhetők Comtan-nal a pszichózis súlyosbodásának kockázata miatt. Ezenkívül a pszichózis kezelésére alkalmazott bizonyos gyógyszerek súlyosbíthatják a Parkinson-kór tüneteit, és csökkenthetik a Comtan hatékonyságát.

impulzuskontroll és kényszeres viselkedés

A forgalomba hozatalt követő jelentések azt sugallják, hogy a Parkinson-ellenes gyógyszerekkel kezelt betegek intenzív késztetést tapasztalhatnak a szerencsejátékra, fokozhatják a Szexuális késztetéseket, intenzív késztetéseket a pénz kontrollálatlan költésére és más intenseurges. Előfordulhat, hogy a betegek nem tudják ellenőrizni ezeket a késztetéseket, miközben egy vagy több gyógyszert szednek, amelyeket a Parkinson-kór kezelésére használnak ésamelyek növelik a központi dopaminerg tónust, beleértve a levodopával és karbidopával együtt alkalmazott Comtan-t. Bizonyos esetekben, bár nem minden esetben, ezekről a sürgetésekről számoltak be, amikor a Parkinson-ellenes gyógyszerek adagját csökkentették vagy folytatták. Mivel a betegek nem ismerik fel ezeket a viselkedéseket abnormálisnak, fontos, hogy a gyógyszert felíró orvosok kifejezetten megkérdezzék a betegeket vagy gondozóikat új vagy fokozott szerencsejáték-késztetések kialakulásáról, szexuális késztetések,ellenőrizetlen kiadások vagy egyéb késztetések az entakapon kezelés alatt.Az orvosnak mérlegelnie kell a Comtan adagjának csökkentését vagy a kezelés leállítását, ha a betegnél ilyen késztetés alakul ki a Comtan szedése alatt.

hasmenés és Colitis

a klinikai vizsgálatokban hasmenés alakult ki a 60 603(10%) és 16 a 400 (4%) kezelt betegek 200 mg Comtan és placebo, sorrendben. A Comtan-nal kezelt betegeknél a hasmenés súlyossága általában enyhe (8,6%) volt, de 1,3% – ban súlyosnak tekintették. Diarrhearesulted elvonási 10 603 (1,7%) betegek, 7 (1,2%) enyhe ésmérsékelt hasmenés és 3 (0,5%) súlyos hasmenés. A hasmenés általábana Comtan abbahagyása után megoldódott. Két hasmenéses beteg voltkórházba. A hasmenés általában 4-12 héten belül jelentkezik azentakapon elkezdése után, de már az első héten és a kezelés megkezdése után sok hónappal később is megjelenhet. A hasmenés összefügghetsúlycsökkenéssel, kiszáradással, hypokalaemiával.

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok azt mutatják, hogy a hasmenés a gyógyszer által kiváltott mikroszkopikus colitis, elsősorban a lymphocytás colitis jele lehet. Ezekben az esetekben a hasmenés általában mérsékelt vagy súlyos volt, vizes, ésnem véres, időnként dehidrációval, hasi fájdalommal, fogyással és hypokalaemiával jár. Az esetek többségében a hasmenés és más, colitisszel összefüggő tünetek megszűntek vagy jelentősen javultak, amikor a Comtan-kezelést stopped.In néhány, biopsziával igazolt colitisben szenvedő betegnél a hasmenés megszűnt vagy jelentősen javult a Comtan-kezelés abbahagyása után, de a Comtan-kezelés után kiújult.

ha feltételezhető, hogy a hosszan tartó hasmenés összefügg a comtannal, a gyógyszert fel kell függeszteni és megfelelő orvosi kezeléstfigyelembe kell venni. Ha az elhúzódó hasmenés oka továbbra sem tisztázott vagy folytatódikaz entakapon abbahagyása után további diagnosztikai vizsgálatokat kell fontolóra venni, beleértve a kolonoszkópiát és a biopsziát.

Dyskinesia

a Comtan potencírozhatja a levodopa dopaminerg mellékhatásait, és a már meglévő dyskinesiát okozhatja vagy súlyosbíthatja. Bár a levodopa adagjának csökkentése enyhítheti ezt a mellékhatást, a kontrollos vizsgálatokban sok beteg továbbra is gyakori diszkinéziát tapasztalt a levodopa adagjának csökkentése ellenére. A dyskinesia előfordulási gyakorisága 25% volt a Comtan-kezelés és 15% a placebo esetén. Dyskinesia esetén a vizsgálat visszavonásának incidenciája 1,5% volt a 200 mg Comtan és 0,8% a placebo esetén.

A dopaminerg kezelés során jelentett egyéb események

az alább felsorolt események a dopaminerg aktivitást növelő gyógyszerek alkalmazásával kapcsolatosak.

Rhabdomyolysis

súlyos rhabdomyolysis eseteit jelentették a Comtan jóváhagyását követően. Bár a reakciók jellemzően akkor fordultak elő, amikor a betegeket Comtan-nal kezelték, ezen esetek bonyolult jellege megnehezíti annak meghatározását, hogy a Comtan milyen szerepet játszott patogenezisükben, ha volt ilyen. A rhabdomyolysisért súlyos, hosszan tartó motoros aktivitás, beleértve a diszkinéziát is, felelős lehet. A jelek és tünetek közé tartozik a láz, az eszméletvesztés megváltozása, myalgia, a kreatin-foszfokináz (CPK) és a mioglobin emelkedett értékei (lásd óvintézkedések, dopaminerg kezeléssel kapcsolatban jelentett egyéb események).

Hyperpyrexia és zavartság

a neuroleptikus malignus szindrómára (NMS) emlékeztető tünetegyüttes eseteiről számoltak be, melyet magas láz, izomrigiditás, megváltozott tudat és emelkedett CPK jellemzett, más dopaminerg gyógyszerek adagjának gyors csökkentésével vagy megvonásával összefüggésben. Ezen esetek többségében a tünetek az entakapon-kezelés hirtelen abbahagyása vagy adagjának csökkentése, vagy az entakapon-kezelés megkezdése után kezdődtek. Ezeknek az eseteknek a bonyolult jellege miattnehéz meghatározni, hogy a Comtan milyen szerepet játszhatott a patogenezisükben. A klinikai vizsgálatok során az entakapon-kezelés hirtelen megvonását vagy dóziscsökkentését követően nem jelentettek eseteket.

a gyógyszert felíró orvosnak körültekintően kell eljárnia, amikor abbahagyja az pentakapon-kezelést. Szükség esetén a visszavonásnak folytatódnia kelllassan. Amennyiben a Comtan-kezelés abbahagyása mellett döntenek,az ajánlások között szerepel a beteg szoros monitorozása és az egyéb dopaminerg kezelések szükség szerinti módosítása. Ezt a szindrómát figyelembe kell venni a differenciáldiagnózisban minden olyan beteg esetében, aki magas láz vagy severerigiditás alakul ki. A kúpos Comtan-t nem vizsgálták szisztematikusan.

fibrotikus szövődmények

retroperitoneális fibrosis, pulmonalis infiltrátumok, pleuralis folyadékgyülem és pleuralis megvastagodás eseteit jelentették néhány, ergot eredetű dopaminerg szerrel kezelt betegnél. Ezek a szövődmények megoldódhatnakamikor a gyógyszert abbahagyják, de a teljes felbontás nem mindig fordul elő.Bár úgy gondolják, hogy ezek a nemkívánatos események összefüggenek ezeknek a vegyületeknek az ergolinszerkezetével, nem ismert,hogy más, nem ergot eredetű gyógyszerek (például entakapon), amelyek növelik a dopaminerg aktivitást, okozhatják-e őket. Meg kell jegyezni, hogy a fibrotikus szövődmények várható előfordulása olyan alacsony, hogy még ha az entakapon ezeket a szövődményeket a többi dopaminerg terápiához hasonló arányban is okozta, nem valószínű, hogy az entakaponnak kitett nagyságú kohorszban észlelték volna. Az entakapon klinikai kifejlesztése során négy esetben jelentettek tüdőfibrózist; ezen betegek közül hármat pergoliddal, egyet pedig bromokriptinnel is kezeltek. Az entakapon-kezelés időtartama 7 hónaptól 17 hónapig terjedt.

Melanoma

epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a Parkinson-kórban szenvedő betegeknél nagyobb a melanoma kialakulásának kockázata (2-körülbelül 6-szor nagyobb), mint az általános populációban. Nem világos, hogy a megfigyelt fokozott kockázat a Parkinson-kór vagy más tényezők, például a Parkinson-kór kezelésére használt gyógyszerek miatt következett-e be.

a fenti okok miatt a betegeknek és a kezelőknek azt tanácsolják, hogy gyakran és rendszeresen ellenőrizzék a melanómákat, amikor a Comtan-t bármilyen indikációban alkalmazzák. Ideális esetben rendszeres bőrvizsgálatokat kell végeznimegfelelő képesítéssel rendelkező személyek (pl. bőrgyógyászok).

vesetoxicitás

egy 1 éves toxicitási vizsgálatban az entakapon (a maximális ajánlott napi 1600 mg-os adagot kapó embereknél mért plazma expozíció 20-szorosa) a nephrotoxicitás gyakoribb előfordulását okozta hím patkányokban, amelyet a regeneratív tubulusok, az alapmembránok megvastagodása,a mononukleáris sejtek infiltrációja és a tubuláris protein öntvények jellemeztek. Ezek a hatások nem kapcsolódtak a klinikai kémiai paraméterek változásaihoz, és nincs bevett módszer ezen elváltozások lehetséges előfordulásának megfigyelésére emberben. Bár ez a toxicitás fajspecifikus lehethatás, még nincs bizonyíték arra, hogy ez így van.

májkárosodás

májkárosodásban szenvedő betegeket óvatosan kell kezelni. Az entakapon AUC és Cmax értéke megközelítőleg megkétszereződött dokumentált májbetegségben szenvedő betegeknél a kontrollokhoz képest (lásd klinikai farmakológia,az entakapon farmakokinetikája és adagolás és alkalmazás).

laboratóriumi vizsgálatok

a Comtan a vas kelátképzője. Az entakapon hatásaa test vasraktárai ismeretlenek; a klinikai vizsgálatokban azonban megfigyelték a szérumiron koncentrációk csökkenésének tendenciáját. Egy kontrollált klinikai vizsgálatban a szérum ferritinszintek (mint a vashiány és a szubklinikai anaemia markerei) nem változtak az entakapon és a placebo mellett egy év kezelés után, és nem volt különbség az anaemia vagy a csökkent hemoglobinszintek arányában.

speciális betegcsoportok

májkárosodásban szenvedő betegeket óvatosan kell kezelni (lásd javallatok, adagolás és alkalmazás).

karcinogenezis

egereken és patkányokon kétéves karcinogenitási vizsgálatokat végeztek entakaponnal. A patkányokat naponta egyszer orális gyomorszondával kezelték 20, 90 vagy 400 mg/ttkg adagokkal. A renaltubularis adenomák és carcinomák gyakoribb előfordulását figyelték meg az entakapon legmagasabb dózisával kezelt hím patkányoknál. Az ezzel a dózissal összefüggő plazma expozíció (AUC) körülbelül 20-szor volt magasabb, mint az entakapon maximális ajánlott napi dózisát (mrdd) kapó emberek becsült plazma expozíciója (1600 mg).Az egereket naponta egyszer orális gyomorszondával kezelték 20, 100 vagy 600 mg/kgof entakapon adagokkal (0,05, 0,3 és 2-szerese az mrdd-nek az embereknél mg/m2 alapon).Az entakapon legmagasabb dózisát kapó egerekben a korai mortalitás magas előfordulási gyakorisága miatt az egérvizsgálat nem megfelelő a karcinogenitás értékelése. Bár az alacsonyabb dózisokat kapó állatoknál nem figyeltek meg kezeléssel összefüggő daganatokat, az entakapon karcinogén potenciálját még nem értékelték ki teljesen. A levodopával és karbidopával kombinált entakapon karcinogén potenciálját nem vizsgálták.

mutagenezis

Az entakapon mutagén és klasztogén volt az in vitro egér lymphoma tk vizsgálatban metabolikus aktiváció jelenlétében vagy hiányában, és metabolizmusaktiváció jelenlétében klasztogén volt tenyésztett humán lymphocytákban. Az entakapon sem önmagában, sem levodopával és karbidopával kombinációban nem bizonyult klasztogénnek az in vivo egér micronucleus tesztben, vagy mutagénnek a bakteriális reverz mutációs tesztben (Ames teszt).

A fertilitás romlása

Az entakapon nem rontotta a fertilitást vagy az Általános reprodukciós teljesítményt a legfeljebb 700 mg/kg/nap dózissal kezelt patkányokban (a plazma AUC-értéke 28-szorosa az 1600 mg MRDD-t kapó embereknél mért értéknek). A 700 mg/ttkg/nap entakaponnal kezelt nőstény patkányoknál a párzás késleltetett volt, de a fertilitás nem csökkent.

vemhesség

vemhesség C Kategória

embriofetális fejlődési vizsgálatokban az entakapont vemhes állatokban az organogenezis során legfeljebb 1000 mg/ttkg/nap dózisban adták patkányoknak és 300 mg/ttkg / nap nyulaknak. Az anyai toxicitás nyilvánvaló jeleinek hiányában a legnagyobb adaggal kezelt patkányok alomjainál a magzati eltérések gyakoribb előfordulása volt nyilvánvaló. Az ezzel a dózissal összefüggő anyai plazmadrug-expozíció (AUC) körülbelül 34-szerese volt a becsült plazma-expozíciónak azoknál az embereknél, akik az 1600 mg-os maximális ajánlott napi dózist (MRDD) kapták. 100 mg/ttkg/nap maternálisan toxikus dózissal (plazma AUC-k 0) kezelt nyulak esetében a vetélések gyakoriságának növekedését, a késői és a teljes felszívódást, valamint a magzati súly csökkenését figyelték meg.4-szer az mrdd-t kapó embereknél) vagy annál nagyobb. Ezekben a vizsgálatokban teratogenitásra utaló bizonyítékot nem találtak.

azonban, amikor az entakapont nőstény patkányoknak adták a párzást megelőzően és a terhesség korai szakaszában, anyai toxicitás hiányában a 160 mg/ttkg/nap (az mrdd-t kapó embereknél 7-szeres plazma AUC) vagy annál nagyobb dózisokkal kezelt anyaállatoknál megfigyelték a magzati eyeanomaliák (macrophthalmia, microphthalmia, anophthalmia) gyakoribb előfordulását.Legfeljebb 700 mg/kg/nap (a plazma AUC-k 28-szorosa az mrdd-t kapó embereknél) nőstény patkányoknak a vemhesség második részében és a laktáció egész ideje alatt nem mutattak bizonyítékot a fejlődési károsodásra az utódokban.

az entakapont mindig együtt adják levodopával és karbidopával, melyről ismert, hogy visceralis és csontrendszeri malformációkat okoz a nyulakban. A levodopával és karbidopával kombinált entakapon teratogén potenciálját állatokon nem vizsgálták.

a Comtan terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincs klinikai vizsgálatból származó tapasztalat. Ezért a Comtan-t a terhesség ideje alatt kell alkalmazniCsak akkor, ha a potenciális előny igazolja a magzatra gyakorolt potenciális kockázatot.

szoptató nők

állatkísérletekben az entakapon kiválasztódott az anyai anyatejbe.

nem ismert, hogy az entakapon kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel sok gyógyszer kiválasztódik az anyatejbe, óvatosan kell eljárni, ha az entakapont szoptató nőnek adják be.

gyermekgyógyászati alkalmazás

a gyermekgyógyászati betegek biztonságosságát és hatékonyságát nem igazolták.