Csíravonal BAP1 mutáció és bap1 inaktivált melanocytás tumorok

mi a BRCA1-hez kapcsolódó fehérje-1?

BRCA1-asszociált fehérje-1 (BAP1) egy nukleáris fehérje, amelyet a BAP1 tumor-szuppresszor gén található a 3.kromoszómán (3p21.1 lokusz). A bap1 fehérje deubiquitináló enzimként működik-eltávolítja az ubiquitint, a fehérjék lebomlásának szabályozóját—, és számos kulcsfontosságú sejtfunkcióban vesz részt, beleértve:

• DNS-javítás
• hisztonok (a DNS-t kromoszómákba csomagoló fehérjék) Deubiquitinációja
• kromatin-átalakítás (az a folyamat, amely megnyitja a DNS-tekercseket a génexpresszió lehetővé tétele érdekében)
• transzkripció (az a folyamat, amely a DNS-t RNS-be másolja, hogy fehérjéket készítsen)
• sejtciklus-szabályozás .

a melanomával kapcsolatos génekről további információt a DermNet oldalain talál a gének és a melanoma, a melanoma genetikája és a melanoma genetikai tesztelése című témakörben.

ki kapja meg a csíravonal BAP1 mutációját?

a csíravonal BAP1 mutációinak prevalenciája az általános populációban nem ismert. A szakirodalomban eddig legalább 215 érintett személyről számoltak be 87 családból (2018 szeptemberétől) .

mi okozza a csíravonal BAP1 mutációját?

a csíravonal BAP1 mutációi autoszomális domináns mintázatban öröklődnek, ami azt jelenti, hogy csak az egyik szülőnek kell hordoznia a mutált gént ahhoz, hogy gyermeke örökölje az állapotot. Az érintett utódok minden szomatikus sejtje egy mutáns BAP1 allélt és egy normál vad típusú allélt hordoz. További szomatikus mutációt kell szerezni a vad típusú allélban, hogy a sejt elveszítse a bap1 tumor-szuppresszor funkciót.

a mutáció helye és típusa, valamint a rák kockázata közötti pontos genotípus–fenotípus összefüggés nem ismert . Beszámoltak a mutagenezis bizonyos mechanizmusairól, amelyek többsége csonka fehérjét eredményez .

nem minden mutáció károsítja a fehérje működését. Jelentős BAP1 mutációk azok, amelyek vagy a nukleáris lokalizációs szekvenciát befolyásolják, ami a fehérje visszatartását eredményezi a citoplazmában, vagy a ubiquitin karboxi-terminális hidroláz katalitikus domén, befolyásolja a deubiquitináló aktivitást .

milyen feltételek kapcsolódnak a csíravonal BAP1 mutációjához?

2011-ben örökletes rák hajlam szindrómát javasoltak a bap1 csíravonal mutációval összefüggésben . A mutáció hordozóinak nagy gyakorisága négy fő rosszindulatú daganat; ezek:

• malignus mesothelioma (pleurális és peritoneális)
• uvealis (szem) melanoma
• bőr melanoma
• vesesejtes karcinóma.

számos egyéb tumort jelentettek a mutációval összefüggésben, beleértve a következők magasabb incidenciáját:

• bazális sejtes carcinoma
• emlőrák
• Cholangiocarcinoma
• Meningioma
• neuroendokrin tumorok
• pajzsmirigyrák.

bár van BRCA1 fehérje-kötő helye, a bap1 gén mutációi nem gyakoriak a BRCA1-hez társuló emlőrákban. További vizsgálatokra van szükség a megerősítéshez.

a rák kialakulásának egész életen át tartó kockázata a káros csíravonal-mutációval rendelkezőknél nem ismert. Nagy populációs vizsgálatokra van szükség a rák valódi előfordulásának becsléséhez a mutációban szenvedőknél. A jelentett 215 esetben 60 egyénnél (28%) alakult ki uvealis melanoma, 48 mesothelioma (22%), 38 (18%) bőr melanoma és 20 (9%) vesesejtes karcinóma . A csíravonal BAP1 mutációi azonban ezeknek a rákoknak csak kis részét teszik ki; az uvealis melanómák körülbelül 1,6-4% – a, A rosszindulatú mesothelioma 1-2% – a, 0.A bőr melanoma 01-0, 63% – a, a vesesejtes karcinómák 1, 2% – a.

a Bap1 mutációhordozók esetében a daganatos megbetegedést fiatalabb medián életkorban jelentették, és prognosztikai jelentősége az általános populációhoz képest eltérő (1.táblázat). Mind a szomatikus , mind a csíravonal BAP1 elvesztése agresszívebb fenotípussal jár az uvealis melanomában és a vesesejtes karcinómában , esetleg rövidebb betegségmentes túlélés és melanoma-specifikus túlélés a bőr melanomában, de jobb teljes túlélés mesotheliomában .

4

1. táblázat: Csíravonal BAP1 mutációval összefüggő tumorok

ráktípus	a kezdet medián kora a bap1 mutáns csíravonalban (tartomány)	a megjelenés medián kora (általános populáció)	gyakoriság (%) 215 csíravonal BAP1 mutáció pozitív betegből álló kohorszban	a csíravonal BAP1 asszociált tumorok prognózisa
uvealis melanoma	51 (16-72)	62	28	rosszabb
malignus mesothelioma	53 (34-85)	22	jobb
bőr melanoma	45 (21 vagy 25-72)	58	18	esetleg rosszabb
vesesejtes karcinóma	47 (36-72)	64	9	rosszabb

mi az a bap1-inaktivált melanocita tumor?

a bap1-inaktivált melanocytás tumor a melanocytás naevus ritka fajtája, és a bap1 csíravonal mutációjának egyik legkorábbi és leggyakoribb klinikai megnyilvánulása. A daganatot a bap1 expresszió elvesztése jellemzi immunoperoxidáz festés; ezt először Thomas Wiesner írta le 2011-ben . A bap1-inaktivált melanocitikus daganatok a csíravonal BAP1 hordozóinak körülbelül 67-75% – ában fordulnak elő, jellemzően az élet második évtizede után . Ezeket a tumorokat kezdetben szövettanilag atípusos Spitz tumorokként sorolták be a Spitz naevi és a spitzoid melanoma közötti átfedés miatt, de molekuláris szinten a BAP1 veszteség és a BRAF mutáció nem figyelhető meg az atípusos Spitz tumorok többségében.

a 2018-as Egészségügyi Világszervezet WHO bőrdaganatok osztályozása, BAP1-inaktivált (4. Ed, 2018), A BAP1 inaktivált melanocytás tumorokat BAP1-inaktivált naevus és bap1-inaktivált melanocytoma kategóriába sorolják (ha vannak atipikus jellemzők).

egyéb nevek közé tartozik a BAP-oma, Wiesner naevus, melanocytás bap1-mutáns atipikus intradermális tumor és naevoid melanoma-szerű melanocytás proliferáció.

a BAP1-inaktivált melanocytás tumorok szórványosak lehetnek a bap1 mutáció vagy a bap1 csíravonal családi szindróma nélküli egyéneknél .

melyek a bap1-inaktivált melanocytás tumor klinikai jellemzői?

a BAP1-inaktivált melanocitikus daganatok az élet második-harmadik évtizedétől jelentkeznek. Körülírt rózsaszín, narancssárga, barnás vagy bőrszínű papulák, átlagos mérete 5 mm. egyéb jellemzők:

• kupola alakú vagy kocsányos morfológia
• klinikai hasonlóság a dermális naevi-hez
• egyénenként öt-50 elváltozás
• tipikus hely a fejbőrön és a törzsön.

BAP1-inaktivált melanocytás tumor

melyek a bap1-inaktivált melanocytás tumor dermoszkópos jellemzői?

a bap1-inaktivált melanocytás tumor dermoszkópiája nincs jól leírva (csak esettanulmányok).

• lehet egy központi rózsaszín, strukturálatlan terület, a perifériás pigmentált gömbök változó eloszlásával.
• központilag lehetnek polimorf hajók .
• egyes léziók központi aszimmetrikus többkomponensű mintázattal rendelkeznek perifériás retikuláris globuláris mintázattal, amely tükrözheti a szomszédos közös naevus komponenst, amelyből a daganat kialakulhat .
• az egyéb lézióknak strukturálatlan, fehéres központi területe van, szabálytalan barnásszürke pontokkal vagy foltokkal, valamint perifériás szabálytalan, lineáris erekkel .

a Bap1-inaktivált melanocytás tumor Dermoszkópiája

melyek a bap1-inaktivált melanocytás tumor szövettani jellemzői?

a bap1-inaktivált melanocytás tumor túlnyomórészt a dermisben található (a ábra), de kombinálható egy kisebb szomszédos junkcionális területtel, amely szabályosabb naevoid sejtekkel rendelkezik (ami egy közös naevus komponenst képvisel).

• a BAP1-inaktivált melanocytás tumorok főleg nagy epithelioid (vagy spitzoid) melanocitákból állnak, amelyek bőséges eozinofil citoplazmával és nagy vezikuláris magokkal rendelkeznek (B ábra, amely a környező kisebb szabályos melanocitákat is mutatja, és c ábra).
• a Spitzoid jellegzetességei közé tartozik a jelzett citológiai atípia nukleáris pleomorfizmussal, hiperkromatizmussal és domináns nukleolusokkal — azonban ezek a tumorok hiányoznak a Kamino testek és az orsó alakú melanociták, amelyek jellemzően a Spitz naevi-ben láthatók .
• a BAP1-inaktivált bőrdaganatok által kimutatott atypia spektrumának tükrözése érdekében a WHO terminológiája a jóindulatú naevoid sejtekkel és a minimális atypiával rendelkezőket BAP1-inaktivált naevi-ként, a nagyon atipikus nagy epithelioid sejtekkel rendelkezőket és a jelölt pleomorfizmust BAP1 melanocytomákként sorolja be .
• a mitotikus aktivitás alacsony, és a tumor-infiltráló limfociták gyakran jelen vannak.

a bap1-inaktivált melanocytás tumor bap1 negatív (biallelikus veszteség) és melanocytákkal rendelkezik. Vegye figyelembe, hogy a nagyobb epithelioid melanociták immunhisztokémiáján (IHC) a BAP1 expresszió csökken, míg a rendszeres melanociták megtartják a BAP1 expressziót (d ábra).

1. ábra. Bap1-inaktivált melanocytás tumor hisztopatológiája

BAP1-hiányos lézió. 14-es férfi, hátul kocsánysérüléssel. A képeket Richard Scolyer professzor szolgáltatta.

mekkora a bap1-inaktivált melanocytás tumor malignus potenciálja?

ebben a kohorszban nagyon keveset tudunk a bap1-inaktivált melanocita tumor természetes történetéről vagy az elsődleges bőr melanoma fenotípusos vagy szövettani jellemzőiről. Annak ellenére, hogy a bap1-inaktivált melanocitikus daganatokban szenvedő betegeknél magas a léziószám, alacsony a bőr melanoma aránya . A biallelikus BAP1 veszteség és a BRAF mutáció nem elegendő a melanoma kialakulásához . Beszámoltak a bap1-inaktivált melanocitikus tumor melanomává történő átalakulásáról . Az atypia mértékétől függően a léziók bizonytalan malignus potenciállal rendelkezők közé sorolhatók. Általában indolens tanfolyamuk van .

hogyan kezelik a bap1-inaktivált melanocitikus tumort?

nincsenek előíró irányelvek a bap1-inaktivált melanocytás tumor kezelésére. Bármely azonosított bap1-inaktivált melanocytás tumort szorosan követni kell szekvenciális digitális dermoszkópos képalkotással, és elváltozás esetén ki kell vágni. Ha kivágják őket, a szövettanilag tiszta margókkal történő teljes kivágás kötelező. Mérlegelni kell a bizonytalan malignus potenciállal rendelkező elváltozások megvitatását egy melanoma multidiszciplináris találkozón.

kit kell figyelembe venni a genetikai szűrésnél?

a genetikai vizsgálatok indikációi közé tartozik a négy fő rosszindulatú daganat erős személyes vagy családi kórtörténete, több melanocitikus naevi-vel párosítva, amelyek hasonlítanak a BAP1-inaktivált melanocitikus tumorokra vagy atipikus epithelioid tumorokra, spitzoid jellemzőkkel a patológiában .

a betegeket genetikai tanácsadásra kell irányítani a genetikai mutáció vizsgálatára vonatkozó döntés meghozatala előtt. Amikor vizsgálatra utalják, a klinikusnak szem előtt kell tartania, hogy jelenleg nincsenek formalizált rákmegfigyelési tervek a csíravonal bap1 mutációjára pozitívként diagnosztizált betegek számára.

hogyan diagnosztizálják a bap1 csíravonal mutációt?

a mutáció vizsgálata magában foglalja a vér vagy a nyál DNS közvetlen (Sanger) szekvenálását és a tumorszövet közvetlen szekvenálását. A bap1-inaktivált melanocytás tumorszövet vagy más tumorszövet szűrhető a BAP1 magfestés elvesztése szempontjából az IHC-n, mivel rendkívül érzékeny és specifikus . Fennáll azonban a hamis negatívok veszélye. Két BAP1 allél elvesztése szükséges ahhoz, hogy a teszt a BAP1 expresszió teljes hiányát mutassa. Melanocitikus naevi a bap1 csíravonalban-a mutáns egyedek nem lehetnek bap1 hiányosak az IHC festésnél, mivel megtartanak egy vad típusú allélt. A monoallelikus inaktivációval rendelkező sejtek nukleáris festéssel rendelkeznek, de citoplazmatikus festést is mutathatnak a BAP1 számára, ha a nukleáris lokalizációs szekvencia érintett . A bap1-inaktivált melanocytás tumorhoz hasonló naevus kiválasztása vagy pozitív belső kontroll csökkentheti ezt a kockázatot.

vegye figyelembe, hogy a bap1-hiányos naevi jelen lehet a csíravonal mutáció nélküli egyénekben (szomatikus ok miatt, két találat a tumorszövetre korlátozódik). A csíravonal-mutáció diagnosztizálásához mindig hivatalos genetikai vizsgálatra van szükség.

mi a kezelés a csíravonal BAP1-pozitív beteg számára?

nincsenek hivatalos vagy bizonyítékokon alapuló rákmegfigyelési irányelvek a bap1 csíravonal mutációval rendelkező betegek számára. A jelenleg javasolt megfigyelési ajánlások közé tartozik az uvealis melanoma, a bőr melanoma, a vesesejtes karcinóma és a mesothelioma szűrése .

uvealis melanoma

16 éves kortól ajánlott az uvealis melanomára szakosodott szemész szakorvosának éves felülvizsgálata (fiatalabb életkor mérlegelhető, ha egy családtagnál korai uvealis melanomát diagnosztizáltak). Egyesek azt javasolják, hogy a szűrést 11 éves korban kezdjék meg, ami öt évvel fiatalabb, mint a legkorábban jelentett BAP1-hez társuló uvealis melanoma . Hat hónapos szemészeti szűrés ajánlott 30 éves kortól. A vizsgálatnak közvetett oftalmoszkópiából kell állnia, jól kitágult pupillával, széles terepi fundus fényképezéssel, szemészeti ultrahanggal.

bőr melanoma

a melanómára szakosodott bőrgyógyásznak évente kétszer teljes bőrvizsgálatot kell végeznie, amely magában foglalja a teljes testfotózás szisztematikus felülvizsgálatát 18 éves kortól. Szekvenciális digitális dermoszkópos vizsgálat vagy bármely enyhén szabálytalan naevus vagy BAP1-inaktivált melanocytás daganatszerű elváltozás kivágása ajánlott. A napvédelmet is hangsúlyozni kell.

vesesejtes karcinóma és mesothelioma

Az éves szűrést 30 és 55 év között kell megkezdeni hasi és légzőszervi klinikai vizsgálattal, hasi tömegek, puffadás, ascites vagy pleurális folyadékgyülem jeleit keresve.

• a betegnek lehetősége lehet a tünetek kivizsgálására vagy tünetmentes képalkotó megfigyelés kétévente. A képalkotás magában foglalja a mellkas és a vese traktus ultrahangját, valamint a mágneses rezonancia képalkotás (MRI) megfontolását a pleurális vagy peritoneális betegség vizsgálatára.
• 55 éves kor után fontolja meg a has/mellkas számítógépes tomográfia (CT) hozzáadását kontraszt kétévente az MRI alternatívájaként.
• fontolja meg a Von Hippel–Lindau betegségre megállapított protokoll betartását, amely kétévente évente hasi/vese ultrahangot, CT-t vagy MRI-t tartalmaz .
• kerülni kell a dohányzást és az azbesztnek való kitettséget.

milyen jövőbeli kezelési lehetőségek vannak az előrehaladott BAP1-hez kapcsolódó rákok esetén?

a bap1 útvonal különböző részeit célzó gyógyszerek terápiás előnyeit vizsgálják a BAP1-mutáns rákok szempontjából. Jelenleg a hiszton-dezacetiláz (HDACi) inhibitor vorinosztáttal és a zeste homolog 2 (EZH2) inhibitorok (pl. tazemetosat) fokozójával végzett fázis II.és III. klinikai vizsgálatok folynak előrehaladott pleurális mesotheliomában és metasztatikus uvealis melanomában szenvedő betegeknél. A BAP1 elvesztése a H2A hiszton abnormális ubiquitinációjához és az EZH2 túlzott expressziójához vezet ,amit a HDAC és az EZH2 ellensúlyozhat.

Köszönetnyilvánítás

szeretnénk köszönetet mondani Dr. Annabel Goodwin klinikai genetikusnak, R Max Conway professzornak és Dr. Rony Kapoornak a rák előfordulásáról és a megfigyelési kérdésekről folytatott megbeszélésükért ebben a kohorszban, valamint a legutóbbi bap1 felügyeleti javaslat társszerzőjeként .