Epivir

klinikai farmakológia

hatásmechanizmus

a lamivudin antiretrovirális szer .

farmakokinetika

farmakokinetika felnőtteknél

a lamivudin farmakokinetikai tulajdonságait tünetmentes, HIV-1-fertőzött felnőtteken vizsgálták, 0,25-8 mg / ttkg-os egyszeri intravénás (IV.) adagok, valamint 0,25-10 mg / ttkg-os egyszeri és többszöri (napi kétszeri adagolási rend) orális adagok alkalmazása után.

a lamivudin farmakokinetikai tulajdonságait napi 5 mg-tól 600 mg-ig terjedő egyszeri és többszöri orális adagok formájában is vizsgálták HBV-fertőzött egyéneknél.

a napi egyszeri epivir300 mg tabletta egyensúlyi farmakokinetikai tulajdonságait 7 napon át, összehasonlítva a napi kétszeri EPIVIR 150 mg tablettával, 7 napon át, egy keresztezett vizsgálatban értékelték 60 egészséges alanyon. A napi egyszeri 300 mg EPIVIR a plazma auc24,ss tekintetében hasonló lamivudin-expozíciót eredményezett, mint a naponta kétszer 150 mg EPIVIR; a Cmax,ss azonban 66%-kal magasabb volt, a mélyponti érték pedig 53%-kal alacsonyabb a napi kétszeri 150 mg-os adaghoz képest. Az intracelluláris lamivudin-trifoszfát expozíció a vérperifériás mononukleáris sejtjeiben is hasonló volt az AUC24,ss éscmax24,ss értékek tekintetében; a mélyponti értékek azonban alacsonyabbak voltak a napi kétszeri 150 mg-os adagolási rendhez képest. Az egyének közötti variabilitás nagyobb volt az intracellularis lamivudin-trifoszfát koncentrációkban, mint a lamivudin plazmakoncentrációjában.

a lamivudin farmakokinetikáját 12 felnőtt HIV-1 fertőzött betegen értékelték, akik naponta kétszer 150 mg lamivudint kaptak más antiretrovirális szerekkel kombinálva. A geometriai átlag (95% CI) forAUC(0-12) 5,53 (4,58, 6,67) mcg volt.a h / mL és a Cmax értéke 1, 40 (1, 17; 1, 69)mcg / mL volt.

felszívódás és biohasznosulás

az abszolút biohasznosulás 12 felnőtt vizsgálati alanyban 86% (átlagos 6-16%) volt a 150 mg-os tabletta esetében és 87% (13%) a belsőleges oldat esetében.Naponta kétszer 2 mg / ttkg per os adagolása után 9 HIV-1-ben szenvedő felnőttnek a lamivudin szérum csúcskoncentrációja (Cmax) 1,5 0,5 mcg / mL volt (átlagosan 6 SD). A plazmakoncentráció / idő görbe alatti terület (AUC) és a Cmax A per os adaggal arányosan nőtt a 0, 25-10 mg / ttkg tartományban.

a lamivudin akkumulációs aránya normál vesefunkciójú HIV-1-pozitív, tünetmentes felnőtteknél 1,50 volt 15 napos, naponta kétszer 2 mg / ttkg orális adagolást követően.

az étel hatása a szájon át történő felszívódásra

az EPIVIR tabletta és a belsőleges oldat étkezés közben vagy étkezés nélkül is bevehető. A lamivudin vizsgálati 25 mg-os dózisformáját orálisan adták be 12 tünetmentes, HIV-1-fertőzött alanynak 2 alkalommal, egyszer éhgyomorra és egyszer étkezés közben (1099 kcal; 75 gramm zsír, 34 gramm fehérje, 72 gramm szénhidrát). A lamivudin felszívódása lassabb volt a táplált állapotban (Tmax: 3,2 ~ 1,3 óra) az éhgyomri állapothoz képest (Tmax: 0,9 ~ 0,3 óra); a Cmax a táplált állapotban 40% – kal 23% – kal volt alacsonyabb, mint a böjtölt állapotban. A szisztémás expozícióban(AUC) nem volt szignifikáns különbség a táplált és éhgyomri állapotban.

Eloszlás

a látszólagos megoszlási térfogat a lamivudin IV.adását követően 20 betegnél 1,3 0,4 l / kg volt, ami arra utal, hogy a lamivudin extravascularis terekben oszlik meg. A megoszlási térfogat független volt a dózistól, és nem korrelált a testtömeggel.

a lamivudin humán plazmafehérjékhez való kötődése kisebb, mint 36%. Az In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a koncentráció-tartományban 0.1-100 mikrogramm / mL, az eritrocitákhoz társuló lamivudin mennyisége 53-57% között mozgott, és független volt a koncentrációtól.

metabolizmus

a lamivudin metabolizmusa a elimination.In emberek, a lamivudin egyetlen ismert metabolitja a transz-szulfoxid-metabolit (az orális adag körülbelül 5% – a 12 óra elteltével). Ennek a metabolitnak a szérumkoncentrációját nem határozták meg. A lamivudin nemjelentősen metabolizálódik a citokróm P450 enzimek által.

elimináció

a lamivudin nagy része aktív szerves kationos szekrécióval változatlan formában ürül a vizelettel. 9 egészséges egyénben, akik 300 mg asingle per os lamivudin dózist kaptak, a renális clearance 199,7 ~ 56,9 mL permin volt (átlagosan 6 SD). 20 HIV-1-fertőzött egyénben, akik egyszeri IV. dózist kaptak, a renalcearance 280,4 65,2 ml / perc volt (átlagos SD), ami a lamivudin teljes clearance-ének 71 16% – át (átlagos SD) jelentette.

a legtöbb HIV-1-fertőzött,HBV-fertőzött vagy egészséges vizsgálati alanyon végzett egyszeri dózisú vizsgálatban, ahol az adagolást követően 24 órán keresztül szérummintát vettek, a megfigyelt átlagos eliminációs felezési idő (T) 5 és 7 óra között mozgott. HIV-1-fertőzött egyénekben a teljes clearance 398,5 69,1 ml / perc volt (átlagos 69,1 ml SD). A per os clearance és az eliminációs felezési idő 0,25-10 mg / kg per os dózistartományban független volt a dózistól és a testtömegtől.

specifikus populációk

vesekárosodásban szenvedő betegek

a lamivudin farmakokinetikai tulajdonságait csökkent vesefunkciójú HIV-1 fertőzött felnőttek egy kis csoportjában határozták meg(7.táblázat).

7. táblázat: Pharmacokinetic Parameters (Mean ± SD) aftera Single 300-mg Oral Dose of Lamivudine in 3 Groups of Adults with VaryingDegrees of Renal Function

Parameter	Creatinine Clearance Criterion (Number of Subjects)
	>60 mL/min (n = 6)	10-30 mL/min (n = 4)	<10 mL/min (n = 6)
Creatinine clearance (mL/min)	111 ± 14	28 ± 8	6 ± 2
Cmax (mcg/mL)	2.6 ± 0.5	3.6 ± 0.8	5.8 ± 1.2
AUC∞ (mcg•h/mL)	11.0 ± 1.7	48.0 ± 19	157 ± 74
Cl/F (mL/min)	464 ± 76	114 ± 34	36 ± 11

Tmax was not significantly affected by renal function.Based on these observations, it is recommended that the dosage of lamivudine bemodified in patients with renal impairment .

egy egyébként egészséges, károsodott vesefunkciójú alanyokon végzett vizsgálat alapján a hemodialízis a lamivudin clearance-ét amean-ról 64-ről 88 mL / perc-re növelte; azonban a hemodialízis időtartama (4 óra) nem volt elegendő ahhoz, hogy jelentősen megváltoztassa az átlagos lamivudin expozíciót egyszeri adag beadása után. A folyamatos ambuláns peritoneális dialízis és az automatikus peritoneális dialízis elhanyagolható hatással van a lamivudin clearance-ére.Ezért a kreatinin-clearance dózisának korrekcióját követően nem javasolt további dózismódosítás rutin hemodialízis vagy peritoneális dialízis után.

a vesekárosodás hatása a lamivudinefarmakokinetikára gyermekgyógyászati betegeknél nem ismert.

májkárosodásban szenvedő betegek

a lamivudin farmakokinetikai tulajdonságait károsodott májfunkciójú felnőtteknél határozták meg. A farmakokinetikai paramétereket a májfunkció csökkenése nem változtatta meg. Azlamivudin biztonságosságát és hatásosságát dekompenzált májbetegség esetén nem igazolták.

terhes nők

a lamivudin farmakokinetikáját 36 terhes nőnél vizsgálták 2 dél-afrikai klinikai vizsgálat során. A lamivudin-farmakokinetika terhes nőknél hasonló volt a nem terhes felnőtteknél és a szülés utáni nőknél tapasztaltakhoz. A lamivudin koncentrációja általában hasonló volt az anyai, az újszülöttkori és a köldökzsinór szérummintáiban.

gyermekgyógyászati betegek

a lamivudin farmakokinetikáját 210 gyermekgyógyászati betegnél tanulmányozták az EPIVIR egyszeri vagy ismételt dózisa után.A lamivudin belsőleges oldatot (napi körülbelül 8 mg / ttkg adagban) kapó gyermekek körülbelül 25%-kal alacsonyabb lamivudin plazmakoncentrációt értek el, mint a HIV-1 fertőzött felnőttek. A lamivudin orális tablettát kapó gyermekgyógyászati betegek plazmakoncentrációja hasonló vagy valamivel magasabb, mint a felnőtteknél. Mind az EPIVIR tabletta, mind a belsőleges oldat abszolút biohasznosulása gyermekeknél alacsonyabb, mint felnőtteknél. Az EPIVIR belsőleges oldat relatív biohasznosulása körülbelül 40% – kal alacsonyabb, mint a lamivudint tartalmazó tablettáké, annak ellenére, hogy a felnőttek között nincs különbség. Az Epivir oralsolution-t kapó gyermekgyógyászati betegeknél a lamivudin alacsonyabb expozíciója valószínűleg a lamivudin és a szorbitot tartalmazó egyidejű oldatok (pl. ZIAGEN) közötti kölcsönhatásnak tudható be. A farmakokinetikai adatok modellezése azt sugallja, hogy az Epivir belsőleges oldat dózisát 5 mg / kg-ra kell növelni orálisan naponta kétszer vagy 10 mg / kg-ra szájon át naponta egyszer (legfeljebb 300 mg naponta) szükséges a lamivudin megfelelő koncentrációjának eléréséhez . Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a HIV-1 fertőzött gyermekgyógyászati betegekről, akiket ebben az adagban szorbitot tartalmazó gyógyszerekkel együtt adnak.

a naponta egyszer adagolt lamivudin farmakokinetikáját HIV-1-fertőzött , 3 hónapostól 12 éves gyermekgyógyászati alanyoknál 3 vizsgálatban értékelték (PENTA-15 , PENTA 13 és ARROW PK ). Az összes 3 vizsgálat 2 periódusú, keresztezett, nyílt elrendezésű farmakokinetikai vizsgálat volt, kétszeresen, szemben az abakavir és lamivudin napi egyszeri adagolásával. Ez a 3 vizsgálat igazolta, hogy a napi egyszeri adagolás a lamivudin AUC0-24-hez hasonló adagolását biztosítja ugyanazon napi összdózis mellett, ha összehasonlítjuk az ugyanazon gyógyszerformában (azaz a belsőleges oldatban vagy a tabletta gyógyszerformában) alkalmazott dózisméreteket. Az átlagos Cmax körülbelül 80-90%-kal magasabb volt a napi egyszeri lamivudin adagolás mellett, mint a napi kétszeri adagolás mellett.

8. táblázat: Farmakokinetikai paraméterek (geometriai átlag) a lamivudin ismételt adagolása után 3 gyermekgyógyászati vizsgálatban

korhatár	vizsgálat (alanyok száma)
	nyíl PK (N=35)	Penta-13 (n=19)		Penta-15 (n=17)a
	3-12 év		2-12 év év		3-36 hónap
készítmény	tabletta		oldatb és tablettac		Solutionb
Parameter	Once Daily	Twice Daily	Once Daily	Twice Daily	Once Daily	Twice Daily
C max (mcg/mL)	3.17 (2.76, 3.64)	1.80 (1.59, 2.04)	2.09 (1.80, 2.42)	1.11 (0.96, 1.29)	1.87 (1.65, 2.13)	1.05 (0.88, 1.26)
AUC (0-24) (mcg•h/mL)	13.0 (11, 4; 14, 9)	12, 0 (10, 7; 13, 4)	9, 80 (8, 64; 11, 1)	8, 88 (7, 67; 10, 3)	8, 66 (7, 46; 10, 1)	9, 48 (7, 89, 11, 4)
a n = 16 a Penta-15 Cmax esetében. b oldat voltnaponta 8 mg / kg dózisban adagolva. C a PENTA-13-ban öt beteg kapott lamivudin tablettát.

a lamivudin cerebrospinális folyadékban (CSF)való eloszlását 38 gyermekgyógyászati betegnél vizsgálták többszöri orális adagolást követően. A CSF-mintákat az adagolás után 2-4 órával gyűjtöttük. 8 mg / ttkg / nap adag mellett a liquor lamivudin koncentrációja 8 alanyban az egyidejű szérumminta koncentrációjának 5,6-30,9% – a (átlagos 6,2% – os SD = 7,9%) között mozgott, míg a liquor lamivudin koncentrációja 0,04-0,3 mcg / mL között mozgott.

korlátozott, nem kontrollált farmakokinetikai és biztonságossági adatok állnak rendelkezésre a lamivudin (és zidovudin) 36, legfeljebb 1 hetes csecsemőnél történő alkalmazásáról 2 dél-afrikai vizsgálatban. Ezekben a vizsgálatokban a lamivudin clearance jelentősen csökkent az 1 hetes újszülötteknél a korábban vizsgált gyermekkorú(3 hónaposnál idősebb) személyekhez képest. Nem áll rendelkezésre elegendő információ ahhoz, hogy meg lehessen állapítani a clearance változásainak időbeli lefolyását az immediateneonatalis periódus és a 3 hónaposnál idősebb korosztály között .

geriátriai betegek

a lamivudin farmakokinetikáját az EPIVIR 65 évnél idősebb betegeknél történő beadása után nem vizsgálták .

férfi és nő betegek

a lamivudin farmakokinetikájában nincsenek szignifikáns vagy klinikailag releváns nemek közötti különbségek.

faji csoportok

a lamivudin farmakokinetikájában nincsenek szignifikáns vagy klinikailag jelentős faji különbségek.

gyógyszerinterakciós vizsgálatok

a lamivudin hatása más szerek farmakokinetikájára

az in vitro vizsgálati eredmények alapján a lamivudin a terápiás gyógyszer-expozíciók mellett várhatóan nem befolyásolja a következő transzporterek szubsztrátjait képező gyógyszerek farmakokinetikáját: szerves aniontranszporter 1B1/3 polipeptid (OATP1B1/3), emlőrák rezisztencia fehérje(BCRP), P-glikoprotein (P-gp), multidrog és toxin extrudálási fehérje 1 (Mate)1, Mate2-k,szerves kation transzporter 1 (Oct)1, OCT2 vagy Oct3.

egyéb szerek hatása a lamivudin farmakokinetikájára

a lamivudin a MATE1, MATE2-K és OCT2 invitro szubsztrátja. Kimutatták, hogy a trimetoprim (ezen gyógyszertranszporterek inhibitora) növeli a lamivudin plazmakoncentrációját. Ez a kölcsönhatás klinikai szempontból nem jelentős, mivel nincs szükség a lamivudin adagjának módosítására.

a lamivudin a P-gp és a BCRP szubsztrátja; abszolút biohasznosulását (87%) figyelembe véve azonban nem valószínű, hogy ezek a transzporterek jelentős szerepet játszanak a lamivudin felszívódásában.Ezért nem valószínű, hogy az effluxtranportereket gátló gyógyszerek együttadása befolyásolná azlamivudin diszpozícióját és eliminációját.

Alfa-Interferon

a lamivudin és az alfa-interferon között nem volt szignifikáns farmakokinetikai interakció egy 19 egészséges férfi vizsgálati alanyon végzett vizsgálatban .

Ribavirin

In vitro adatok szerint a ribavirin csökkenti a lamivudin, sztavudin és zidovudin foszforilációját. Azonban nincs farmakokinetikai (pl. plazmakoncentráció vagy intracelluláris trifoszforilált aktív metabolitkoncentráció) vagy farmakodinámiás (pl.,HIV-1/HCV virológiai szuppresszió megszűnése) interakciót figyeltek meg, amikor ribavirint és lamivudint (n = 18), sztavudint (n = 10) vagy zidovudint (n = 6) adtak együtt az amulti-gyógyszeres kezelés részeként HIV-1/HCV társfertőzésben szenvedő betegeknek .

szorbit (segédanyag)

lamivudin és szorbit oldatokat adtak együtt 16 egészséges felnőtt alanynak egy nyílt, randomizált, 4 periódusú,keresztezett vizsgálatban. Mindegyik alany egyetlen 300 mg-os lamivudin vagy oldatos adagot kapott önmagában vagy együtt adva 3,2 gramm, 10,2 gramm vagy 13,4 gramm szorbit oldatban. A lamivudin és a szorbitol együttadása az AUC 20%-os, 39% – os és 44% – os dózisfüggő csökkenését eredményezte(0-24),14%, 32%, az AUC-érték 36% – A (!) és 28% – a, 52% – A és 55% – a (Cmax); az oflamivudin-érték sorrendben.

trimetoprim/szulfametoxazol

a lamivudint és a TMP / SMX-et 14hiv-1-pozitív alanyokkal együtt adták egy egycentrumos, nyílt elrendezésű, randomizált, crossovertrial vizsgálatban. Mindegyik alany egyszeri 300 mg-os lamivudin-és 160 mg TMP/800 mg SMX-adaggal kapott kezelést naponta egyszer, 5 napon keresztül, 300 mg lamivudin egyidejű adagolásával az ötödik adaggal, keresztezett kivitelben.A tmp/SMX és a lamivudin együttes alkalmazása a lamivudin AUC-értékének 43% – os, 23% – os emelkedését (átlagos 6% – os SD), a lamivudin-clearance 29% – os, 13% – os csökkenését, a lamivudin renális clearance-ének 30% – os, 36% – os csökkenését eredményezte. A TMP és az SMX farmakokinetikai tulajdonságait a lamivudinnal való együttadás nem változtatta meg. Nincs információ a tmp/SMX nagyobb dózisainak lamivudinepharmakokinetikájára gyakorolt hatásáról, mint amilyeneket a PCP kezelésében alkalmaznak.

zidovudin

nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns változást a lamivudin orzidovudin farmakokinetikájában 12 tünetmentes HIV-1-fertőzöttfelnőtt személyben, akik egyszeri zidovudin adagot (200 mg) adtak több lamivudin adaggal (300 mg 12 óránként) kombinálva.

mikrobiológia

hatásmechanizmus

a lamivudin egy szintetikus nukleozid analóg.Intracellulárisan a lamivudin foszforilálódik aktív 5 ‘ – trifoszfátmetabolittá, lamivudin-trifoszfáttá (3TC-TP). Az of3TC-TP fő hatásmechanizmusa a HIV-1 reverz transzkriptáz (RT) gátlása DNS-láncmegszakítás útján a nukleotid analóg beépítése után.

antivirális aktivitás

a lamivudin HIV-1 elleni antivirális aktivitását számos sejtvonalon vizsgálták, beleértve a monocitákat és a friss humán periferális vér limfocitákat (pbmc) standard érzékenységi vizsgálatokkal. Az EC50 értékek 0,003 – 15 mikrom tartományban voltak (1 mikrom = 0,23 mcg / mL).A lamivudin EC50 medián értékei a következők voltak: 60 nM (tartomány: 20-70 nM), 35 nM(tartomány: 30-40 nM), 30 nM (tartomány: 20-90 nM), 20 nM (tartomány: 3-40 nM), 30 nm (tartomány: 1-60 nM), 30 nM (tartomány: 20-70 nM), 30 nM (tartomány: 3-70 nM) és 30 nM (tartomány: 20-90 nM) a HIV-1 kládokkal szemben az a-G és az O csoportba tartozó vírusok (n= 3,kivéve n = 2 A B klád esetében). A HIV-2IZOLÁTOK elleni EC50 értékek (n = 4) A Pbmc-kben 0,003-0,120 mikrom között mozogtak. A lamivudin nem voltantagonista az összes vizsgált HIV-ellenes szerrel szemben. A krónikus HCV-fertőzés kezelésére alkalmazott Ribavirin (50 mikrom) az MT-4 sejtekben 3,5-szeresére csökkentette a lamivudin anti-HIV-1 aktivitását.

rezisztencia

a HIV-1 lamivudin-rezisztens variánsait szelektálták sejttenyészetben. A genotípusos elemzés azt mutatta, hogy a rezisztencia a HIV-1 reverz transzkriptáz aszpecifikus aminosav-szubsztitúciójának volt köszönhető a kodon184-nél, amely a metionint valinra vagy izoleucinra változtatta (M184V/I).

mind a lamivudinra, mind a zidovudinra rezisztens HIV-1 törzseket izoláltak az alanyokból. A tolamivudin és zidovudin klinikai izolátumok érzékenységét kontrollos klinikai vizsgálatokban monitorozták. A lamivudin monoterápiában vagy lamivudin és zidovudin kombinációs terápiában részesülő betegeknél a legtöbb alany HIV-1 izolátumai 12 héten belül fenotípusosan és genotípusosan rezisztenssé váltak a lamivudinnal szemben.

virológiai sikertelenségben szenvedő betegekből származó HIV-1 izolátumok genotípusos és fenotípusos analízise

Epv20001 vizsgálat

az Epv20001-be bevont 554 (10%) vizsgálati alany közül ötvenhárom virológiai sikertelennek bizonyult (a plazma HIV-1 RNS-szintje nagyobb, mint vagy 400 kópia / mL) a 48.héten. Huszonnyolc beteget randomizáltak a napi egyszeri lamivudinnal kezelt csoportba, 25-öt pedig a napi kétszeri lamivudinnal kezelt csoportba. A napi egyszeri lamivudin és a napi kétszeri lamivudin csoportban az alanyok kiindulási plazma HIV-1 RNS-szintjének középértéke 4 volt.9 log10 kópia / mL, illetve 4,6 log10 kópia / mL.

a napi egyszeri lamivudin csoportban virológiai kudarcként azonosított 22 alanyból származó izolátumok genotípusos analízise azt mutatta, hogy 8-ból 22 alanyból származó izolátumok a kezelés során kialakulólamivudin rezisztenciával összefüggő szubsztitúciót (M184V vagy M184I), 0-ból 22 alanyból származó izolátumok a kezelés során kialakuló, zidovudin rezisztenciával társuló aminosav szubsztitúciókat (M41L, D67N, K70R, L210W, t215y/f vagy K219q/e), valamint 10 beteg 22 betegből származó izolátjai tartalmaztak az efavirenz-rezisztenciával összefüggő, kezelés során kialakuló aminosavszubsztitúciókat (l100i, k101e,k103n, V108I, vagy Y181C).

a lamivudin napi kétszeri kezelési csoportjában kezelt alanyokból(n = 22) származó izolátumok genotípusos analízise azt mutatta, hogy a kezelés során kialakuló lamivudin rezisztencia szubsztitúciókat 5-ből 22 alany izolátumai tartalmaztak, a kezelés során kialakuló zidovudin rezisztencia szubsztitúciókat 1-ből 22 alany izolátumai tartalmaztak, a kezelés során kialakuló efavirenz rezisztencia szubsztitúciókat pedig 7-ből 22 alany izolátumai tartalmaztak.

a napi egyszeri lamivudint kapó alanyok (n = 13) kiindulási párosított HIV-1IZOLÁTJAINAK fenotípusos analízise azt mutatta, hogy 7 alany 13-ból 85-299-szeresére csökkent a lamivudin iránti érzéketlenség, 12-ből 13 alany izolátumai fogékonyak voltak a zidovudinra, és 8-ból 13 alany izolátumai 25-295-szeres csökkenést mutattak az efavirenzzel szemben.

a naponta kétszer lamivudint kapó alanyok (n = 13) kiindulási párosított HIV-1IZOLÁTJAINAK fenotípusos analízise azt mutatta, hogy 4 beteg 13-ból 29-159-szeresére csökkent a lamivudin iránti érzéketlenség, mind a 13 beteg izolátumai fogékonyak voltak a zidovudinra, és 3 13 beteg izolátumai 21-342-szeres csökkenést mutattak az efavirenzzel szemben.

Epv40001 vizsgálat

ötven beteg naponta egyszer 300 mg lamivudint, naponta kétszer 300 mg plusz zidovudint, naponta kétszer 300 mg abakavirt és 50 alany naponta kétszer 150 mg lamivudint, 300 mg zidovudint és 300 mg abakavirt kapott. A kiindulási plazma HIV-1 RNS-szintek mediánja a 2 csoportban 4,79 log10 kópia / mL,illetve 4,83 log10 kópia / mL volt. A napi egyszeri lamivudinnal kezelt csoportban 50 betegből tizennégyet, a napi kétszeri lamivudinnal kezelt csoportban pedig 9-et 50 betegből virológiai sikertelenségként azonosítottak.

a lamivudin napi egyszeri kezelési csoportban kezelt alanyokból (n = 9) származó HIV-1 izolátumok genotípusos analízise azt mutatta, hogy 6 vizsgálati alanyból származó izolátumok csak abakavirral és/vagy lamivudinrezisztencia-asszociált M184V szubsztitúcióval rendelkeztek. A napi kétszer lamivudint kapó alanyok (n = 6) terápiás izolátumai azt mutatták, hogy 2 alany izolátumai önmagukban M184V-vel rendelkeztek, és 2 alany izolátumai hordozták az M184V-szubsztitúciót a zidovudin-rezisztenciával összefüggő aminosav-szubsztitúciókkal kombinálva.

a lamivudint naponta egyszer kapó alanyokból(n = 6) származó izolátumok fenotípusos analízise azt mutatta, hogy a 4 alanyból származó HIV-1 izolátumok 32-53-szorosára csökkentették a lamivudinnal szembeni érzékenységet.Ebből a 6 betegből származó HIV-1 izolátumok fogékonyak voltak a zidovudinra.

a lamivudint naponta kétszer kapó alanyok(n = 4) terápián alkalmazott izolátumainak fenotípusos analízise azt mutatta, hogy az 1 alany HIV-1 izolátumai 45-ször csökkentették a lamivudinnal szembeni érzékenységet és A4, 5-ször csökkentették a zidovudinnal szembeni érzékenységet.

Pediatrics

a lamivudin orális oldatát más antiretrovirális orális oldatokkal (abakavir,nevirapin / efavirenz vagy zidovudin) egyidejűleg kapó gyermekeknél az ARROW-ban gyakrabban alakult ki vírusrezisztencia, mint azoknál, akik tablettát kaptak. Az Epivir és abakavir napi egyszeri vagy napi kétszeri adagolására történő randomizáláskor a tablettát kezdő betegek 13% – ánál és az oldatot kapó betegek 32% – ánál volt rezisztens szubsztitúció. A gyermekgyógyászatban megfigyelt rezisztencia profil hasonló afelnőtteknél megfigyelt genotípusos szubsztitúciók ésrelatív gyakoriság, a leggyakrabban észlelt szubsztitúciókkal az M184 – nél (v orI) .

keresztrezisztencia

keresztrezisztenciát figyeltek meg a nukleozidereverse transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k) között. A lamivudin-rezisztens HIV-1 mutánsok sejttenyészetben keresztrezisztensek voltak a didanozinnal (ddI) szemben. Keresztrezisztencia várható az abakavir és az emtricitabin esetében is, mivel ezek kiválasztják az M184V szubsztitúciókat.

klinikai vizsgálatok

az EPIVIR alkalmazása a HIV-1-fertőzött alanyok klinikai vizsgálatainak eredményein alapulantiretrovirális szerekkel kombinált kezelési rendekben. A klinikai végpontokkal vagy a CD4+ sejtszám és a HIV-1 RNS értékek kombinációjával végzett vizsgálatokból származó információk az alábbiakban találhatók, mivel dokumentálják a lamivudin hozzájárulását az ellenőrzött vizsgálatokban alkalmazott kombinációs kezeléshez.

felnőtt vizsgálati alanyok

klinikai Végpontvizsgálat

a NUCB3007 (CAESAR) egy multicentrikus, kettős-vak,placebo-kontrollos vizsgálat volt, amely a folyamatos jelenlegi terápiát (önmagában zidovudin vagy zidovudin didanozinnal vagy zalcitabinnal ) hasonlította össze EPIVIR vagy EPIVIR és egy vizsgálati nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NNRTI) hozzáadásával, randomizált 1:2:1 arányban. A vizsgálat megkezdésekor összesen 1816 HIV-1 fertőzött felnőttet vontak be, akiknek 25-250 CD4+ sejt / mm3 (medián= 122 sejt / mm3) volt: a medián életkor 36 év volt, 87%-uk férfi, 84%-uk nukleozid-kezelésben részesült, 16% – uk pedig terápiában nem részesült. Themedian időtartama a tárgyalás volt 12 hónap. Az eredményeket a 9. táblázat foglalja össze.

9. táblázat: Number of Subjects (%) with at Least OneHIV-1 Disease Progression Event or Death

Endpoint	Current Therapy (n = 460)	EPIVIR plus Current Therapy (n = 896)	EPIVIR plus an NNRTIa plus Current Therapy (n = 460)
HIV-1 progression or death	90 (19.6%)	86 (9.6%)	41 (8.9%)
Death	27 (5.9%)	23 (2.6%)	14 (3.0%)
a vizsgálati nem nukleozid reverzetranszkriptáz inhibitor, amelyet az Egyesült Államokban nem hagytak jóvá.

helyettesítő végpont vizsgálatok

kettős nukleozid analóg vizsgálatok

fő klinikai vizsgálatok a lamivudin kezdeti fejlesztése során a lamivudin/zidovudin kombinációkat zidovudinemonoterápiával vagy zidovudin plusz zalcitabinnal hasonlították össze. Ezek a vizsgálatok bizonyítottáka lamivudin vírusellenes hatása 2 gyógyszer kombinációban. A lamivudin újabb alkalmazásai a HIV-1 fertőzés kezelésében legalább 3 antiretrovirális antiretrovirális gyógyszert tartalmazó többszörös gyógyszerekbe foglalják bele fokozott vírusszuppresszió.

adagolási séma összehasonlítása helyettesítő végpont vizsgálatok terápiában-Naivfelnőttek

az EPV20001 egy multicentrikus, kettős-vak, kontrollált vizsgálat volt, amelyben az alanyokat 1:1 arányban randomizálták napi egyszeri 300 mg EPIVIR vagy napi kétszer 150 mg EPIVIR, napi kétszer 300 mg zidovudinnal és napi egyszeri 600 mg efavirenzzel kombinálva. Összesen 554 antiretrovirális kezelés-naivehiv-1-fertőzött felnőttek: férfi (79%), fehér (50%), medián életkor 35 év, kiindulási CD4+ sejtszám 69-1089 sejt / mm3 (medián = 362 sejt / mm3), és a kiindulási plazma HIV-1 RNS medián értéke 4,66 log10 kópia permL. A 48 hetes kezelés eredményeit az 1. ábra és a 10. táblázat foglalja össze.

1.ábra: virológiai válasz a 48. hétig, EPV20001a,b(Intent-to-Treat)

A Roche Amplicor HIV-1 monitor.
b válaszadók minden látogatás során olyan alanyok, akik a HIV-1 RNS-t kevesebb, mint 400 kópia / mL-ben érték el, anélkül, hogy abbahagyták volna ezt a látogatást.

10. táblázat: Outcomes of Randomized Treatment through 48Weeks (Intent-to-Treat)

Outcome	EPIVIR 300 mg Once Daily plus RETROVIR plus Efavirenz (n = 278)	EPIVIR 150 mg Twice Daily plus RETROVIR plus Efavirenz (n = 276)
Respondera	67%	65%
Virologic failureb	8%	8%
Discontinued due to clinical progression	<1%	0%
nemkívánatos események miatt megszűnt	6%	12%
egyéb okok miatt Megszakítottc	18%	14%
Az elért megerősített plazma HIV-fertőzés 1 RNS kevesebb, mint 400 kópia / ml, és 48 héten keresztül fennmarad. b elérte a szuppressziót, de a 48.hétre visszatért, a virológiai kudarc miatt abbahagyta,a vizsgáló szerint nem volt elegendő vírusválasz, vagy a 48. héten soha nem volt elnyomva. A c magában foglalja a visszavont beleegyezést, a nyomon követés elvesztését,a protokoll megsértését, a próba által meghatározott ütemezésen kívüli adatokat, valamint a randomizált, de soha nem kezdeményezett kezelést.

azon betegek aránya, akiknél a HIV-1 RNS kevesebb, mint 50 példány / mL (Roche ultraszenzitív vizsgálattal) a 48.hétig 61% volt azoknál, akik naponta egyszer 300 mg EPIVIR-t kaptak, és 63% azoknál, akik naponta kétszer 150 mg Epivir-t kaptak. A CD4+ sejtszám medián növekedése 144 cellsper mm3 volt a 48.héten azoknál a betegeknél, akik naponta egyszer 300 mg EPIVIR-t kaptak, és 146 cellsper mm3 volt azoknál, akik naponta kétszer 150 mg EPIVIR-t kaptak.

egy kis, randomizált, nyílt elrendezésű kísérleti vizsgálatot, EPV40001-et végeztek Thaiföldön. Összesen 159 kezelést nem kapó felnőtt vizsgálati alanyt vontak be (férfi 32%, Ázsiai 100%, medián életkor 30 év, kiindulási medián CD4+ sejtszám 380 sejtsper mm3, medián plazma HIV-1 RNS 4,8 log10 kópia / mL). A vizsgálat két kezelési ága összehasonlította a naponta egyszer 300 mg lamivudint (n = 54) és a naponta kétszer 150 mg lamivudint (n = 52), mindegyik kombinációt naponta kétszer 300 mg zidovudinnal és kétszer 300 mg abakavirral daily.In a 48 hetes adatok intent-to-treat analízisei, a HIV-1 RNS 400 kópia / mL alatti betegek aránya 61% (33/54) volt a napi egyszeri lamivudinra randomizált csoportban és 75% (39/52) a randomizált csoportban, hogy mind a 3 gyógyszert naponta kétszer kapja meg; a HIV-1 RNS 50 kópia / ml alatti aránya 54% (29 Az 54-ből) volt a napi egyszeri lamivudin csoportban és 67% (35 az 52-ből) a naponta kétszeri csoportban; és a CD4+ sejtszám medián növekedése 166 sejt / mm3 volt a napi egyszeri lamivudin csoportban és 216 sejt / mm3 a naponta kétszeri csoportban.

gyermekgyógyászati alanyok

klinikai Végpontvizsgálat

az ACTG300 egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak vizsgálat volt, amely az EPIVIR plusz RETROVIR (zidovudin) és a didanozin monoterápia összehasonlítását tette lehetővé. Összesen 471 tüneti, HIV-1-fertőzöttterápiás naiv (kevesebb, mint 56 napos antiretrovirális terápia)gyermekkorú alanyokat vontak be ebbe a 2 kezelési karba. A medián életkor 2,7 év volt (tartomány: 6 héttől 14 évig), 58% volt nő, 86% pedig nem fehér.Az átlagos kiindulási CD4 + sejtszám 868 sejt / mm3 volt (átlag: 1060 sejt / mm3 és tartomány: 0-4650 sejt / mm3 az 5 évnél fiatalabb vagy azzal egyenlő alanyoknál; átlag: 419 sejt / mm3 és tartomány: 0-1555 sejt / mm3 az 5 évnél idősebb alanyoknál), és az átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS 5,0 log10 másolat / mL volt. A vizsgálat medián időtartama 10,1 hónap volt az Epivir és RETROVIR kombinációt kapó betegeknél és 9,2 hónap a didanozinemonoterápiát kapó betegeknél. Az eredményeket a 11. táblázat foglalja össze.

11. táblázat: Number of Subjects (%) Reaching a PrimaryClinical Endpoint (Disease Progression or Death)

Endpoint	EPIVIR plus RETROVIR (n = 236)	Didanosine (n = 235)
HIV-1 disease progression or death (total)	15 (6.4%)	37 (15.7%)
Physical growth failure	7 (3.0%)	6 (2.6%)
Central nervous system deterioration	4 (1.7%)	12 (5.1%)
CDC klinikai Kategória C	2 (0,8%)	8 (3,4%)
halál	2 (0,8%)	11 (4,7%)

napi egyszeri adagolás

az arrow (col105677) egy 5 éves randomizált, multicentrikus vizsgálat volt, amely a HIV-1 fertőzés klinikai kezelésének több aspektusát értékelte gyermekgyógyászati alanyokban. HIV-1-vel fertőzött, 3 hónaptól 17 éves korig kezelt betegeket vontak be a vizsgálatba, és az Epivir-t és az abakavirt tartalmazó elsővonalbeli kezelésben részesültek, naponta kétszer adagolva, az Egészségügyi Világszervezet ajánlásainak megfelelően. Legalább 36 hetes kezelés után az alanyok lehetőséget kaptak arra, hogy részt vegyenek az ARROWtrial 3 Randomizálásában, összehasonlítva a napi egyszeri adagolás biztonságosságát és hatásosságát az EPIVIR és abakavir napi kétszeri adagolásával,egy harmadik antiretrovirális gyógyszerrel kombinálva, további 96 héten keresztül. Az 1206 eredeti ARROW alany közül 669 vett részt a Randomizációban 3. A virológiai szuppresszió nem volt követelménya részvételhez: a 3. randomizáció kezdetén (legalább 36 hetes napi kétszeri kezelést követően) a napi kétszeri kohorsz alanyainak 75%-a volt virológiai szuppresszió, szemben a napi egyszeri alanyok 71%-ával.

azon betegek aránya, akiknél a HIV-1 RNS kevesebb, mint 80 példány / mL 96 héten keresztül, a 12.táblázatban látható. A két kezelési kar virológiai válaszai közötti különbségek összehasonlíthatóak voltak a nemre és az életkorra vonatkozó alapjellemzők tekintetében.

12. táblázat: Virologic Outcome of Randomized Treatment atWeek 96a (ARROW Randomization 3)

Outcome	EPIVIR plus Abacavir Twice-Daily Dosing (n = 333)	EPIVIR plus Abacavir Once-Daily Dosing (n = 336)
HIV-1 RNA <80 copies/mLb	70%	67%
HIV-1 RNA ≥80 copies/mLc	28%	31%
No virologic data
nemkívánatos esemény vagy halál miatt megszűnt	1%	<1%
a vizsgálat egyéb okok miatt megszakadt.d	0%	<1%
hiányzó adatok ablak alatt, de a vizsgálat során	1%	1%
a az elemzéseket a 96. heti ablak utolsó megfigyelt vírusterhelési adatain alapult. b a válaszarány várható különbsége (95% – os CI) -4, 5% (-11% -2%) a 96.héten. A c magában foglalja azokat az alanyokat, akik a hatékonyság hiánya vagy elvesztése miatt abbahagyták a nemkívánatos eseménytől vagy haláltól eltérő okok miatt, és a vírusterhelés értéke 80 példány / mL-nél nagyobb vagy egyenlő volt, vagy olyan alanyok, akiknek a protokoll által nem engedélyezett háttér-kezelési rendje volt. D egyéb olyan okokat tartalmaz, mint a visszavont hozzájárulás,a nyomon követés elvesztése stb. az utolsó rendelkezésre álló HIV-1 RNS kevesebb, mint 80 kópia / mL (vagy hiányzik).

formulációnkénti elemzések igazolták,hogy a HIV-1 RNS-sel rendelkező betegek aránya a randomizáláskor és a 96 .héten magasabb volt azoknál a betegeknél, akik Epivir ésabakavir tabletta formulációkat kaptak (75% és 72%), mint azoknál, akik oldatos formulá(k) t kaptak (a az Epivir oldat tömegsávos dózisokban, naponta körülbelül 8 mg / ttkg adagban adva (sorrendben 52%, illetve 54%). Ezeket a különbségeket minden értékelt korcsoportban megfigyelték.