Erbitux 5 mg/mL solution for infusion

Pharmacotherapeutic group: Antineoplastic agents, monoclonal antibodies, ATC code: L01XC06

Mechanism of action

Cetuximab is a chimeric monoclonal IgG1 antibody that is specifically directed against the epidermal growth factor receptor (EGFR).

EGFR signalling pathways are involved in the control of cell survival, cell cycle progression, angiogenesis, cell migration and cellular invasion/metastasis.

a Cetuximab körülbelül 5-10 – szer nagyobb affinitással kötődik az EGFR-hez, mint az endogén ligandumok. A Cetuximab gátolja az endogén EGFR ligandumok kötődését, ami a receptor működésének gátlását eredményezi. Ez tovább ösztönzi az EGFR internalizálását, ami az EGFR szabályozásának csökkenéséhez vezethet. A Cetuximab a citotoxikus immuneffektor sejteket is célozza az EGFR-t expresszáló tumorsejtekkel szemben (antitest-függő sejt-mediált citotoxicitás, ADCC).

a Cetuximab nem kötődik a családjához tartozó más receptorokhoz.

a proto-onkogén RAS (patkány szarkóma) fehérjeterméke az EGFR központi down-stream jelátalakítója. Tumorokban a RAS EGFR általi aktiválása hozzájárul az EGFR által közvetített fokozott proliferációhoz, túléléshez és a pro-angiogén faktorok termeléséhez.

a RAS az onkogének egyik leggyakrabban aktivált családja az emberi rákokban. A RAS gének mutációi a 2., 3. és 4. exon bizonyos forró pontjain a RAS fehérjék konstitutív aktiválódását eredményezik, függetlenül az EGFR jelátviteltől.

farmakodinámiás hatások

mind in vitro, mind in vivo vizsgálatokban a cetuximab gátolja az EGFR-t expresszáló humán tumorsejtek proliferációját és apoptózist indukál. In vitro a cetuximab gátolja a tumorsejtek angiogén faktorainak termelődését és gátolja az endothelsejtek migrációját. In vivo a cetuximab gátolja az angiogén faktorok expresszióját a tumorsejtekben, és csökkenti a tumor neo-vascularisatióját és metasztázisát.

immunogenitás

a humán anti-kiméra antitestek (HACA) kialakulása a monoklonális kiméra antitestek osztályhatása. A HACAs fejlesztésével kapcsolatos jelenlegi adatok korlátozottak. Összességében mérhető HACA-titereket figyeltek meg a vizsgált betegek 3,4% – ánál, az incidencia 0% – tól 9,6% – ig terjedt a cél indikációs vizsgálatokban. A HACAs cetuximabra gyakorolt semlegesítő hatásáról eddig nem állnak rendelkezésre meggyőző adatok. A HACA megjelenése nem korrelált a túlérzékenységi reakciók előfordulásával vagy a cetuximab bármely más nemkívánatos hatásával.

colorectalis rák

diagnosztikai vizsgálatot (EGFR pharmDx) alkalmaztak az EGFR expressziójának immunhisztokémiai kimutatására a tumor anyagában. Egy daganat EGFR-expresszálónak tekinthető, ha egy foltos sejt azonosítható. A klinikai vizsgálatok céljából szűrt metasztatikus colorectalis carcinomában szenvedő betegek körülbelül 75%-ánál volt EGFR-t expresszáló tumor, ezért alkalmasnak tekintették a cetuximab-kezelésre. A cetuximab hatásosságát és biztonságosságát nem dokumentálták olyan daganatos betegeknél, akiknél EGFR-t nem mutattak ki.

a vizsgálati adatok azt mutatják, hogy a metasztatikus colorectalis carcinomában szenvedő és aktiváló RAS mutációkban szenvedő betegeknél nagy valószínűséggel nem előnyös a cetuximab-kezelés vagy a cetuximab és kemoterápia kombinációja, és a FOLFOX4 kiegészítéseként szignifikáns negatív hatást mutattak a progressziómentes túlélési időre (PFS).

a cetuximabot monoterápiában vagy kemoterápiával kombinálva 5 randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatban és több szupportív vizsgálatban tanulmányozták. Az 5 randomizált vizsgálatban összesen 3734, metasztatikus colorectalis carcinomában szenvedő beteget vizsgáltak, akiknél kimutatható volt az EGFR expresszió,és akiknek ECOG performance status (2) volt a száma. A bevont betegek többségének ECOG teljesítmény státusza 6 volt. A cetuximabot minden vizsgálatban a 4.2 pontban leírtak szerint alkalmazták.

a KRAS exon 2 státuszt prediktív tényezőként ismerték el a cetuximab-kezelés során 4 randomizált, kontrollos vizsgálatban (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 és CA225025). KRAS mutációs státusz 2072 beteg számára volt elérhető. További post-hoc elemzéseket végeztek az EMR 62 202-013 és az EMR 62 202-047 vizsgálatokra vonatkozóan, ahol a KRAS 2.exonon kívüli Ras gének (NRAS és KRAS) mutációit is meghatározták. Csak az EMR 62 202-007 vizsgálatban nem volt lehetséges post-hoc elemzés.

ezenkívül a cetuximabot kemoterápiával kombinálva vizsgálták egy vizsgáló által kezdeményezett, randomizált, kontrollos, III. fázisú vizsgálatban (COIN, folyamatos kemoterápia plusz cetuximab vagy intermittáló kemoterápia). Ebben a vizsgálatban az EGFR expresszió nem volt felvételi kritérium. A betegek körülbelül 81% – ának tumormintáit retrospektív módon elemezték a KRAS expresszió szempontjából.

A Fire-3, egy vizsgáló által szponzorált klinikai fázis-III vizsgálat, a FOLFIRI CETUXIMABBAL vagy bevacizumabbal kombinált kezelését hasonlította össze a KRAS 2.exon vad típusú mCRC-ben szenvedő betegek elsővonalbeli kezelésében. A KRAS 2-es exonon kívüli Ras gének mutációinak további post-hoc elemzéseit értékelték.

cetuximab kemoterápiával kombinálva

• * EMR 62 202-013: Ez a randomizált vizsgálat metasztatikus colorectalis carcinomában szenvedő betegeken, akik korábban nem részesültek metasztatikus betegség kezelésében, összehasonlította a cetuximab és irinotekán kombinációját infúziós 5-fluorouracil/folinsav (FOLFIRI) kombinációval (599 beteg) ugyanezzel a kemoterápiával önmagában (599 beteg). A vad típusú Kras tumorban szenvedő betegek aránya a KRAS-státus szempontjából értékelhető betegpopulációban 63% volt. A RAS-státusz értékeléséhez a KRAS-gén 2. exonon kívüli mutációit a vad típusú Kras-populáció összes értékelhető tumormintájából határozták meg (65%). A RAS mutáns populáció ismert KRAS exon 2 mutációjú betegekből, valamint emellett azonosított RAS mutációkból áll.

Az ebben a vizsgálatban kapott hatásossági adatokat az alábbi táblázat foglalja össze:

CI = confidence interval, FOLFIRI = irinotecan plus infusional 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time

• EMR 62 202-047: Ez a randomizált vizsgálat metasztatikus colorectalis carcinomában szenvedő betegeken, akik korábban nem részesültek metasztatikus betegség kezelésében, összehasonlította a cetuximab és oxaliplatin kombinációját folyamatos infúziós 5-fluorouracil/folinsav (FOLFOX4) kombinációval (169 beteg) ugyanazon kemoterápiával önmagában (168 beteg). A vad típusú Kras tumorban szenvedő betegek aránya a KRAS-státus szempontjából értékelhető betegpopulációban 57% volt. A RAS-státusz értékeléséhez a KRAS-gén 2. exonon kívüli mutációit a vad típusú Kras-populáció összes értékelhető tumormintájából határozták meg. A RAS mutáns populáció ismert KRAS exon 2 mutációjú betegekből, valamint emellett azonosított RAS mutációkból áll.

Az ebben a vizsgálatban kapott hatásossági adatokat az alábbi táblázat foglalja össze:

CI = confidence interval, FOLFOX4 = oxaliplatin plus continuous infusional 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time, NE = not estimable

In particular a negative effect of cetuximab add-on in the RAS mutant population was observed.

• COIN: Ez egy nyílt, 3 karos, randomizált vizsgálat volt, amelyben 2445, operálhatatlan metasztatikus vagy lokoregionális colorectalis carcinomában szenvedő beteg vett részt, akik korábban nem részesültek metasztatikus betegség kezelésére, és cetuximabbal kombinációban oxaliplatint és fluoropirimidineket (infúziós 5-fluorouracil/folinsav vagy kapecitabin ) hasonlítottak össze ugyanazon kemoterápiás kezeléssel önmagában. A harmadik kísérleti kar intermittáló OxMdG vagy XELOX kezelést alkalmazott cetuximab nélkül. A XELOX-kezelésre és a harmadik kísérleti karra vonatkozó adatok nem kerülnek bemutatásra.

a betegek körülbelül 81%-ának Tumormintáit elemezték retrospektív módon a KRAS expresszió szempontjából, amelyek 55% – a vad típusú Kras volt. Ezek közül 362 beteg kapott cetuximabot és oxaliplatint plusz fluoropirimidineket (117 beteg OxMdG-t és 245 beteg XELOX-ot) és 367 beteg kapott csak oxaliplatint plusz fluoropirimidint (127 beteg OxMdG-t és 240 beteg XELOX-ot). A KRAS mutáns populációból 297 beteg kapott cetuximabot és oxaliplatint plusz fluoropirimidineket (101 beteg OxMdG-t és 196 beteg XELOX-ot) és 268 beteg kapott csak oxaliplatint plusz fluoropirimidint (78 beteg OxMdG-t és 190 beteg XELOX-ot).

az OxMdG-kezelés hatásossági adatait ebben a vizsgálatban az alábbi táblázat foglalja össze:

CI = confidence interval, OxMdG = oxaliplatin plus infusional 5-FU/FA, OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time

In time related endpoints no trends indicating clinical benefit could be shown for patients who received cetuximab in combination with the XELOX regimen.

jelentősen csökkentették a kapecitabin vagy oxaliplatin adagolását, és késleltették a kapecitabin vagy oxaliplatin alkalmazását, főként a hasmenés gyakoribb előfordulása miatt a cetuximabot tartalmazó karon. Ezenkívül szignifikánsan kevesebb cetuximabbal kezelt beteg kapott második vonalbeli terápiát.

FIRE – 3 (a cetuximab és a FOLFIRI elsővonalbeli kombinációja): a FIRE-3 vizsgálat egy multicentrikus, randomizált fázis-III vizsgálat volt, melynek során fej-fej 5-FU-t, folinsavat és irinotekánt (FOLFIRI) vizsgáltak cetuximabbal vagy bevacizumabbal kombinálva Kras exon 2 vad típusú metasztatikus colorectalis carcinomában (Mcrc) szenvedő betegeknél. A RAS-státusz 407 Kras 2. exon vad típusú beteg tumormintájában értékelhető volt, ami a teljes Kras 2.exon vad típusú betegpopuláció 69%-át (592 beteg) tükrözi. Ezek közül 342 betegnél volt Ras vad típusú daganat, míg RAS mutációkat 65 betegnél azonosítottak. A RAS mutáns populáció ebből a 65 betegből és 113 KRAS exon 2 mutáns tumorban szenvedő betegből áll, akiket azelőtt kezeltek, hogy a vizsgálatba való felvétel a vad típusú kras 2 exon Mcrc-ben szenvedő betegekre korlátozódott volna.

Az ebben a vizsgálatban kapott hatásossági adatokat az alábbi táblázat foglalja össze:

CI = konfidencia intervallum, FOLFIRI = irinotekán plusz infúziós 5-FU/FA, ORR = objektív válaszarány (teljes vagy részleges választ mutató betegek), OS = teljes túlélési idő, PFS = progressziómentes túlélési idő

A CALGB/SWOG Kras vad típusú populációjában a 80405-ös vizsgálat (n=1137) időközi analízis alapján nem igazolták, hogy a cetuximab plusz kemoterápia előnyösebb lenne a bevacizumab plusz kemoterápiához képest. A vad típusú Ras populációra vonatkozó elemzések szükségesek ezen adatok megfelelő értékeléséhez

• CA225006: Ez a randomizált vizsgálat metasztatikus colorectalis carcinomában szenvedő betegeken, akik metasztatikus betegség miatt oxaliplatin és fluoropirimidin kombinációs kezelésben részesültek, a cetuximab és irinotekán kombinációját hasonlította össze (648 beteg) önmagában adott irinotekánnal (650 beteg). A betegség progresszióját követően az EGFR-t célzó szerekkel történő kezelést a betegek 50%-ánál kezdték meg az irinotekán-monoterápiában részesülő karon.

a teljes populációban, függetlenül a KRAS státusztól, a cetuximab plusz irinotekán (648 beteg) vs. csak irinotekán (650 beteg) : medián teljes túlélési idő (OS) 10,71 vs.9,99 hónap (HR 0,98), medián progressziómentes túlélési idő (PFS) 4,0 vs. 2,6 hónap (HR 0,69) és objektív válaszarány (ORR) 16,4% vs. 4,2%.

a KRAS-státusz tekintetében tumorminták csak a betegek 23% – ánál álltak rendelkezésre (300 a 1298-ból). A KRAS értékelt populációból a betegek 64%-ánál (192) volt vad típusú Kras tumor és 108 betegnél KRAS mutáció. Ezen adatok alapján és mivel a képalkotó adatok független felülvizsgálatára nem került sor, a mutációs státusszal kapcsolatos eredmények nem értelmezhetők.

* EMR 62 202-007: ez a randomizált vizsgálat metasztatikus colorectalis carcinomában szenvedő betegeken, miután a vizsgálatba való belépés előtti utolsó kezelésként az irinotekán-alapú irinotekán-kombinációt (218 beteg) hasonlították össze cetuximab monoterápiával (111 beteg).

a cetuximab és irinotekán kombinációja az önmagában adott cetuximabhoz képest 46% – kal csökkentette a betegség progressziójának általános kockázatát, és jelentősen növelte az objektív válaszarányt. A randomizált vizsgálatban a teljes túlélési idő javulása nem érte el a statisztikai szignifikanciát, azonban az utánkövetési kezelés során a csak cetuximab-csoportba tartozó betegek közel 50% – a a betegség progresszióját követően cetuximab és irinotekán kombinációt kapott, ami befolyásolhatta a teljes túlélési időt.

cetuximab monoterápiában

* CA225025: Ez a randomizált vizsgálat metasztatikus colorectalis carcinomában szenvedő betegeken, akik metasztatikus betegség miatt korábban oxaliplatin -, irinotekán – és fluoropirimidin-alapú kezelésben részesültek, a cetuximab monoterápiában történő hozzáadását hasonlította össze a best supportive care (BSC) (287 beteg) és a best supportive care (285 beteg). A vad típusú Kras tumorban szenvedő betegek aránya a KRAS-státus szempontjából értékelhető betegpopulációban 58% volt.

Az ebben a vizsgálatban kapott hatásossági adatokat az alábbi táblázat foglalja össze:

BSC = legjobb támogató ellátás, CI = konfidencia intervallum, ORR = objektív válaszarány (teljes vagy részleges válaszreakcióval rendelkező betegek), OS = teljes túlélési idő, PFS = progressziómentes túlélési idő

laphámsejtes fej-és nyaki rák

az EGFR expresszió immunhisztokémiai kimutatását nem végezték el, mivel a fej-és nyaki laphámsejtes daganatos betegek több mint 90% – ánál vannak olyan tumorok, amelyek EGFR-t expresszálnak.

cetuximab sugárkezeléssel kombinálva lokálisan előrehaladott betegség esetén

* EMR 62 202-006: ez a randomizált vizsgálat a cetuximab és a sugárkezelés kombinációját (211 beteg) hasonlította össze önmagában alkalmazott sugárkezeléssel (213 beteg) lokálisan előrehaladott fej-és nyaki laphámsejtes carcinomában szenvedő betegeknél. A cetuximabot egy héttel a sugárterápia előtt kezdték el alkalmazni, és a 4.2 pontban leírt dózisokban alkalmazták a sugárterápiás időszak végéig.

Az ebben a vizsgálatban kapott hatásossági adatokat az alábbi táblázat foglalja össze:

CI = konfidencia intervallum, OS = teljes túlélési idő, a ‘+’ azt jelzi, hogy a felső határérték nem érte el a cut-off értéket

azoknál a betegeknél, akiknek a tumor stádiuma, a Karnofsky performance status (KPS) és az életkor alapján jó prognózisuk volt, kifejezettebb előnyük volt, amikor a cetuximabot sugárterápiához adták. Klinikai előny nem volt kimutatható a 80-as KPS 65 éves vagy annál idősebb betegeknél.

a cetuximab kemo-sugárterápiával kombinált alkalmazását eddig nem vizsgálták megfelelően. Ezért ennek a kombinációnak az előny-kockázat arányát még nem állapították meg.

cetuximab platina alapú kemoterápiával kombinációban recidiváló és/vagy metasztatikus betegségben

• EMR 62 202-002: ez a randomizált vizsgálat a fej és a nyak recidiváló és / vagy metasztatikus laphámsejtes karcinómájában szenvedő betegeken, akik e betegség miatt korábban nem részesültek kemoterápiában, összehasonlította a cetuximab és ciszplatin vagy karboplatin és infúziós 5-fluorouracil kombinációját (222 beteg) ugyanazzal a kemoterápiával önmagában (220 beteg). A cetuximab-karon a kezelés legfeljebb 6 ciklusú platina alapú kemoterápiából állt cetuximabbal kombinálva, amelyet a betegség progressziójáig fenntartó kezelésként cetuximab követett.

Az ebben a vizsgálatban kapott hatásossági adatokat az alábbi táblázat foglalja össze:

CI = konfidencia intervallum, CTX = platina alapú kemoterápia, orr = objektív válaszarány, os = teljes túlélési idő, PFS = progressziómentes túlélési idő

azoknál a betegeknél, akiknél a tumor stádiuma, a karnofsky performance status (KPS) és az életkor alapján jó prognózis állt fenn, kifejezettebb volt az előny, amikor a cetuximabot platina alapú kemoterápiához adták. A progressziómentes túlélési idővel ellentétben a teljes túlélési idő tekintetében nem volt kimutatható előny a 80-as KPS 65 éves vagy annál idősebb betegeknél.

gyermekpopuláció

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a cetuximab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a colon és rectum adenocarcinoma, valamint oropharyngealis, laryngealis vagy nazális epithelialis carcinoma (a nasopharyngealis carcinoma vagy lymphoepithelioma kivételével, lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk) javallatokban.