számos különböző típusú nagyfeszültségű kalciumcsatorna (Hvgcc) létezik. Szerkezetileg homológ a különböző típusok között; mind hasonlóak, de szerkezetileg nem azonosak. A laboratóriumban meg lehet különböztetni őket fiziológiai szerepük és/vagy specifikus toxinok általi gátlásuk tanulmányozásával. A magasfeszültségű kapuzású kalciumcsatornák közé tartozik a neurális N-típusú csatorna, amelyet a gvia-konotoxin blokkol, az R-típusú csatorna (R jelentése rezisztens a többi blokkolóval és toxinnal szemben, kivéve az SNX-482-t), amely az agy rosszul meghatározott folyamataiban vesz részt, a szorosan kapcsolódó P/Q típusú csatorna, amelyet az agatoxinok blokkolnak, és a dihidropiridin-érzékeny L-típusú csatornák, amelyek felelősek a csontváz, a sima és a szívizom gerjesztés-összehúzódás összekapcsolásáért, valamint az endokrin sejtekben a hormonszekrécióért.
| Current type | 1,4-dihydropyridine sensitivity (DHP) | ω-conotoxin sensitivity (ω-CTX) | ω-agatoxin sensitivity (ω-AGA) |
| L-type | blocks | resistant | resistant |
| N-type | resistant | blocks | resistant |
| P/Q-type | resistant | resistant | blocks |
| R-type | resistant | resistant | resistant |
a táblázat hivatkozása a Dunlap, Luebke and Turner (1995) címen található.
CA alegység
a hvgcc–ben a csatorna működéséhez szükséges elsődleges alegység (~190 kDa molekulatömegben) a jellegzetes négy homológ I-IV doménből áll, amelyek mindegyike hat transzmembrán-hélixet tartalmaz. A 6 alegység alkotja a Ca2 + szelektív pórust, amely feszültségérzékelő gépeket és gyógyszer-/toxinkötő helyeket tartalmaz. Összesen tíz, emberben azonosított 6db alegység: az 61 alegység 4 homológ domént tartalmaz (I–IV jelzéssel), amelyek mindegyike 6 transzmembrán hélixet (S1–S6) tartalmaz. Ez az elrendezés analóg a homo-tetramer által alkotott egydoménes alegységek feszültségfüggő káliumcsatornák (amelyek mindegyike 6 TM hélixet is tartalmaz). A 4-tartományú architektúrát (és számos kulcsfontosságú szabályozási helyet, például az EF hand és az IQ domént a C-terminálon) szintén megosztják a feszültségfüggő nátriumcsatornák, amelyekről úgy gondolják, hogy evolúciós kapcsolatban állnak a VGCC-kkel. A 4 doménből származó transzmembrán hélixek sorakoznak a megfelelő csatorna kialakításához; Úgy gondolják, hogy az S5 és S6 hélixek a belső pórusfelületet szegélyezik, míg az S1–4 hélixek szerepet játszanak a kapuzásban és a feszültségérzékelésben (különösen az S4). A VGCC-k gyors inaktiválásnak vannak kitéve, amely feltételezhetően 2 komponensből áll: feszültségfüggő (VGI) és kalciumfüggő (CGI). Ezeket úgy különböztetjük meg, hogy Ba2+ vagy Ca2+ töltéshordozóként használják a külső rögzítő oldatban (in vitro). A CGI komponens a Ca kötődésének tulajdonítható2+ – kötő jelátviteli fehérje kalmodulin (CaM) a csatorna legalább 1 helyéhez, mivel Ca2+-null CaM mutánsok eltörlik a CGI-t az L-típusú csatornákban. Nem minden csatorna rendelkezik azonos szabályozási tulajdonságokkal, és ezeknek a mechanizmusoknak a konkrét részletei még mindig nagyrészt ismeretlenek.
| Típus | feszültség | xhamster1 alegység (génnév) | kapcsolódó alegységek | leggyakrabban |
| l-típusú kalciumcsatorna (“tartós” aka “DHP receptor”) | hva (nagyfeszültségű aktivált) | cav1.1 (cacna1s) cav1.2 (cacna1c) cav1.3 (cacna1d) cav1.4 (CACNA1F) |
α2δ, β, γ | Skeletal muscle, smooth muscle, bone (osteoblasts), ventricular myocytes** (responsible for prolonged action potential in cardiac cell; also termed DHP receptors), dendrites and dendritic spines of cortical neurones |
| P-type calcium channel (“Purkinje”) /Q-type calcium channel | HVA (high voltage activated) | Cav2.1 (CACNA1A) | α2δ, β, esetleg γ | Purkinje neuronok a kisagy / Kisagyi granulátum sejtek |
| N-típusú kalcium-csatorna (“Idegi”/”Nem L”) | HVA (magas feszültség aktív) | Cav2.2 (CACNA1B) | α2δ/β1, β3, β4, esetleg γ | az Egész agy, a perifériás idegrendszer. |
| R típusú kalciumcsatorna (“maradék”) | köztes feszültség aktiválva | Cav2.3 (CACNA1E) | α2δ, β, esetleg γ | Kisagyi granulátum sejtek, más neuronok |
| T-típusú kalcium-csatorna (“Átmeneti”) | alacsony feszültség aktivált | Cav3.1 (CACNA1G) Cav3.2 (CACNA1H) Cav3.3 (CACNA1I) |
neuronok, sejtek, amelyek pacemaker tevékenység, csont (osteocytes) |
α2δ SubunitEdit
A α2δ gén formák két alegységek: α2, illetve δ (amelyek mind a termék, ugyanaz a gén). Diszulfidkötésen keresztül kapcsolódnak egymáshoz, és együttes molekulatömegük 170 kDa. Az a soksejtű glikozilezett alegység, amely a legnagyobb mértékben kölcsönhatásba lép a soksejtű (!) 1 alegységgel. Az 6 alegységnek egyetlen transzmembrán régiója van, rövid intracelluláris résszel, amely a fehérje rögzítését szolgálja a plazmamembránban. 4 fő gén van:
- CACNA2D1 (CACNA2D1),
- CACNA2D2(CACNA2D2),
- (CACNA2D3),
- (CACNA2D4).
A (Z)! 2.rész együtt expressziója fokozza a (Z) A (Z)! 1. részegység expressziós szintjét, és növeli az áram amplitúdóját, gyorsabb aktivációs és inaktivációs kinetikát és hiperpolarizáló eltolódást okoz az inaktiválás feszültségfüggőségében. Ezen hatások egy része a béta alegység hiányában figyelhető meg, míg más esetekben a béta együttes expressziója szükséges.
a gabapentinoidok kötőhelye a 2-1 és a 2-2 alegység. Ez a gyógyszerosztály két antikonvulzív gyógyszert tartalmaz, a gabapentint (Neurontin) és a pregabalint (Lyrica), amelyek szintén alkalmazhatók krónikus neuropátiás fájdalom kezelésében. A α2δ alegység is kötelező helyén a központi nyugtató, szorongásoldó phenibut, amellett, hogy a műveletek egyéb célok.
fő alegység
az intracelluláris főegység (55 kDa) egy intracelluláris MAGUK-szerű fehérje (membránhoz kapcsolódó guanilát-kináz), amely tartalmaz egy guanilát-kináz (GK) domént és egy SH3 (src homology 3) domént. A (Z) 6-as alegység guanilát-kináz doménje kötődik a (Z) I-II-es citoplazmatikus hurokhoz, és szabályozza a HVGCC aktivitását. Négy ismert gén létezik a fő alegységre:
- CACNB1 (CACNB1),
- CACNB2 (CACNB2),
- cacnb3 (CACNB3),
- CACNB4 (CACNB4).
feltételezik, hogy a citoszolos fő alegységnek fontos szerepe van a végső konszolidáció stabilizálásában és a sejtmembránba juttatásában azáltal, hogy képes elfedni az endoplazmatikus retikulum retenciós jelet az A1 alegységben. Az endoplazmatikus retenciós fék az I–II hurokban található a 61 alegységben, amely maszkolódik, amikor a 6-os alegység megköti. Ezért a fő alegység kezdetben az áramsűrűség szabályozására szolgál, a sejtmembránon expresszált főegység mennyiségének szabályozásával.
Ezen a traffipax szerepen kívül a fő funkciói közé tartozik az aktivációs és inaktivációs kinetika szabályozása, valamint a feszültségfüggőség hiperpolarizálása az aktiválás céljából az a tény, hogy a kisebb depolarizációkhoz több áram áramlik. A 6 alegység hatással van a szív A1C kinetikájára a Xenopus laevis oocitákban, melyek együtt expresszálódnak a fő alegységekkel. A csatornák elektrofiziológiai tulajdonságainak fontos modulátoraként funkcionál a 6.alegység.
egészen a közelmúltig úgy gondolták, hogy az I. és II.domének (Alfa-interakciós domén, AID) közötti, erősen konzervált 18-aminosav régió közötti kölcsönhatás a 6-as alegység intracelluláris linker tartományában (Alfa-interakciós domén, AID) és a GK domén tartományában lévő régió (Alfa-interakciós Doménkötő Pocket) közötti kölcsönhatásért egyedül a felelős. A közelmúltban felfedezték, hogy a SH3 a fő alegység tartománya további szabályozási hatást gyakorol a csatorna működésére is, megnyitva annak lehetőségét, hogy a fő alegység több szabályozási interakciót folytasson a fő alegység pórusával. Továbbá, úgy tűnik, hogy az AID szekvencia nem tartalmaz endoplazmatikus retikulum retenciós jelet, és ez az I–II 61 alegység linker más régióiban helyezkedhet el.
CA alegység
a CA alegység ismert, hogy a vázizom VGCC komplexeihez kapcsolódik, de a bizonyítékok nem meggyőzőek a kalciumcsatorna egyéb altípusaira vonatkozóan. A glikoprotein (33 kDa) fő alegysége négy transzmembrán átívelő hélixből áll. A 6. alegység nem érinti az emberkereskedelmet, és nagyrészt nem köteles szabályozni a csatornakomplexumot. Azonban a 2, 3, 4 és 8 AMPA glutamát receptorokhoz is társulnak.
8 gén van a gamma alegységekhez:
- (cacng1),
- (cacng2),
- (cacng3),
- (cacng4),
- (CACNG5),
- (CACNG6),
- (CACNG7) és
- (CACNG8).
Izomfiziológiaszerkesztés
amikor egy simaizomsejt depolarizálódik, a feszültségfüggő (L-típusú) kalciumcsatornák megnyitását okozza. A depolarizációt a sejt nyújtása, agonista kötése okozhatja G fehérje-kapcsolt receptor (GPCR), vagy autonóm idegrendszer stimuláció. Az L-típusú kalciumcsatorna megnyitása az extracelluláris Ca beáramlását okozza2+, amely ezután megköti a kalmodulint. Az aktivált kalmodulin molekula aktiválja a miozin könnyű lánc kinázt (MLCK), amely vastag szálakban foszforilálja a miozint. A foszforilezett miozin képes kereszthidakat képezni aktin vékony szálakkal, a simaizomrost (azaz a sejt) a csúszó szál mechanizmusán keresztül összehúzódik. (Lásd az L-típusú kalciumcsatornákat a simaizomban érintő jelátviteli kaszkád illusztrációját).
Az L-típusú kalciumcsatornák a csíkos izomsejtek t-tubulusaiban is gazdagodnak, azaz a csontváz és a szív myofibers. Amikor ezek a sejtek depolarizálódnak, az L-típusú kalciumcsatornák kinyílnak, mint a simaizomban. Ban ben vázizom, a csatorna tényleges nyílása, amely mechanikusan kapuzódik egy kalcium-felszabadító csatornához (más néven ryanodin receptor, vagy RYR) a szarkoplazmatikus retikulumban (SR), a RYR kinyílását okozza. A szívizomban az L-típusú kalciumcsatorna megnyitása lehetővé teszi a kalcium beáramlását a sejtbe. A kalcium kötődik a kalcium felszabadulási csatornák (RYRs) az SR-ben, megnyitva őket; ezt a jelenséget “kalcium által kiváltott kalcium felszabadulásnak” vagy CICR-nek nevezik. Azonban a RYRs kinyílik, akár mechanikus kapuzással, akár CICR-rel, Ca2+ felszabadul az SR-ből, és képes kötődni a troponin C-hez az aktinszálakon. Az izmok ezután összehúzódnak a csúszó filament mechanizmuson keresztül, ami a szarkomerek rövidülését és az izom összehúzódását okozza.
az expresszió változásai a fejlesztés soránszerkesztés
a fejlesztés korai szakaszában nagy mennyiségű T-típusú kalciumcsatorna expressziója van. Az idegrendszer érése során az N vagy L típusú áramok expressziója hangsúlyosabbá válik. Ennek eredményeként az érett neuronok több kalciumcsatornát expresszálnak, amelyek csak akkor aktiválódnak, ha a sejt jelentősen depolarizálódik. Az alacsony feszültségű aktivált (LVA) és a nagyfeszültségű aktivált (HVA) csatornák különböző expressziós szintjei szintén fontos szerepet játszhatnak az idegsejtek differenciálódásában. A Xenopus gerinc neuronok fejlesztésében az LVA kalciumcsatornák spontán kalcium tranzienst hordoznak, amelyre szükség lehet ahhoz, hogy az idegsejt elfogadja a GABAerg fenotípust, valamint a folyamat kinövését.