mellékhatások
PI: intravénás: a leggyakoribb mellékhatásokmegfigyelt sebességgel 5% alanyok intravénás kezelés a klinikai vizsgálatok voltak fejfájás, köhögés, reakció az injekció helyén, hányinger, pharyngitis és urticaria.
PI: subcutan: A klinikai vizsgálatokban a subcutan kezelésben részesülő betegek 5% – ánál megfigyelt leggyakoribb mellékhatások az infúzió beadásának helyén fellépő reakciók, fejfájás, influenza,fáradtság, arthralgia és láz voltak.
ITP: a klinikai vizsgálatok során megfigyelt leggyakoribb mellékhatások ata 5% – os arányban a fejfájás, a hányás,a láz, a hányinger, a hátfájás és a bőrkiütés voltak.
CIDP: a klinikai vizsgálatban résztvevőknél 5% – os gyakorisággal megfigyelt leggyakoribb mellékhatások a fejfájás, láz,hidegrázás, hypertonia, kiütés, hányinger és asthenia voltak.
klinikai vizsgálati tapasztalatok
mivel a klinikai vizsgálatokat széles körben változó körülmények között végzik, az egyik gyógyszer klinikai vizsgálataiban megfigyelt mellékhatások aránya nem hasonlítható össze közvetlenül a másik gyógyszer más klinikai vizsgálataiban tapasztaltakkal, és nem feltétlenül tükrözi a klinikai gyakorlatban megfigyelt arányokat.
PI: Intravénás alkalmazás
a klinikai vizsgálatokban megfigyelt legsúlyosabb mellékhatás a GAMUNEX-C IV-t PI kezelésére kapó alanyoknál az autoimmun purered cell aplasia exacerbációja volt egy betegnél.
a PI tanulmányozására irányuló négy különböző klinikai vizsgálatban a GAMUNEX-C-vel kezelt 157 alany közül 4 alany abbahagyta a kezelést a következő mellékhatások miatt: Coombs negatív hipokróm vérszegénység, autoimmun tiszta vörösvérsejtplasia, arthralgia/hyperhidrosis/fáradtság/myalgia/hányinger és migrén.
egy 87 vizsgálati alanyon végzett vizsgálatban minden kezelési csoportban 9 beteget előkezeltek nem szteroid gyógyszerekkel az infúzió előtt, például difenhidraminnal és acetaminofennel.
a 2.táblázat felsorolja az összes nemkívánatos eseményt, amely a betegek több mint 10% – ánál fordult elő, függetlenül az ok-okozati összefüggés értékelésétől.
2.táblázat: a > az alanyok 10%-a, az okozati Összefüggéstől függetlenül
| nemkívánatos esemény | gamunex ons-c no. témák: 87 nem. AE-vel rendelkező betegek (az összes alany százaléka) | GAMIMUNE! N, 10% nem. témák: 85 nem. of subjects with AE (percentage of all subjects) |
| Cough increased | 47 (54%) | 46 (54%) |
| Rhinitis | 44 (51%) | 45 (53%) |
| Pharyngitis | 36 (41%) | 39 (46%) |
| Headache | 22 (25%) | 28 (33%) |
| Fever | 24 (28%) | 27 (32%) |
| Diarrhea | 24 (28%) | 27 (32%) |
| Asthma | 25 (29%) | 17 (20%) |
| Nausea | 17 (20%) | 22 (26%) |
| Ear Fájdalom | 16 (18%) | 12 (14%) | Asthenia | 9 (10%) | 13 (15%) |
a 3.táblázat azokat a mellékhatásokat sorolja fel, amelyeket a betegek legalább 5%-a jelentett a 9 hónapos kezelés során.
3.táblázat: az alanyok 5%-ában előforduló mellékhatások
| mellékhatások | gamunex-c szám. témák: 87 nem. nemkívánatos reakcióval rendelkező betegek (az összes alany százalékos aránya) | GAMIMUNE! N, 10% nem. témák: 85 nem. of subjects with adverse reaction (percentage of all subjects) |
| Headache | 7 (8%) | 8 (9%) |
| Cough increased | 6 (7%) | 4 (5%) |
| Injection site reaction | 4 (5%) | 7 (8%) |
| Nausea | 4 (5%) | 4 (5%) |
| Pharyngitis | 4 (5%) | 3 (4%) |
| Urticaria | 4 (5%) | 1 (1%) |
Table 4 lists the frequency of adverse reactions, whichwere reported by at least 5% of subjects, and their relationship to infusionsadministered.
Table 4: Adverse Experience Frequency
| Adverse Experience | GAMUNEX®-C No. of infusions: 825 Number (percentage of all infusions) | GAMIMUNE® N, 10% No. of infusions: 865 Number (percentage of all infusions) | |
| Cough increased | All | 154 (18.7%) | 148 (17.1%) |
| Drug related | 14 (1.7%) | 11 (1.3%) | |
| Pharyngitis | All | 96 (11.6%) | 99 (11.4%) |
| Drug related | 7 (0.8%) | 9 (1.0%) | |
| Headache | All | 57 (6.9%) | 69 (8.0%) |
| Drug related | 7 (0.8%) | 11 (1.3%) | |
| Fever | All | 41 (5.0%) | 65 (7.5%) |
| Drug related | 1 (0.1%) | 9 (1.0%) | |
| hányinger | minden | 31 (3,8%) | 43 (5,0%) |
| gyógyszerrel kapcsolatos | 4 (0,5%) | 4 (0,5%) | |
| urticaria | minden | 5 (0,6%) | 8 (0,9%) |
| gyógyszerrel kapcsolatos | 4 (0,5%) | 5 (0,6%) | |
az infúzió alatt vagy az infúzió napján fellépő mellékhatások átlagos száma 0,21 volt mind a gamunex-C, mind a gamimune GmbH kezelési csoport 10% – ában.
mindhárom primer humorális immunhiányos vizsgálatban a maximális infúziós sebesség 0, 08 mL/kg/perc volt (8 mg/kg/perc).Az infúzió sebességét 11 beteg esetében csökkentették a 222-ből (7 GAMUNEX-C, 4GAMIMUNE N, 10%) 17 alkalommal. A legtöbb esetben enyhe vagy mérsékelt csalánkiütés,viszketés, fájdalom vagy reakció az infúzió helyén, szorongás vagy fejfájás volt a fő ok. Volt egy súlyos hidegrázás. Nem volt anafilaxiás vagy anafilaktoid reakció a GAMUNEX-C vagy a GAMIMUNE N esetében, 10% – os inklinikai vizsgálatok.
az IV. hatásossági és biztonságossági vizsgálatban szérummintákat vettek a vírusbiztonság monitorozására a vizsgálat megkezdésekor és egy héttel az elsőinfúzió után (parvovírus B19 esetén), nyolc héttel az első és ötödik infúzió után, és 16 héttel az első és ötödik igiv infúzió után (hepatitis C esetén), valamint a vizsgálat idő előtti abbahagyása esetén. A hepatitis C, a hepatitis B, A HIV-1 és a parvovírus B19 vírusmarkereit nukleinsavvizsgálattal (Nat, polimeráz láncreakció (PCR)) és szerológiai vizsgálatokkal monitorozták.
PI: Subcutan alkalmazás (farmakokinetikai és biztonságossági vizsgálatok)
a mellékhatásokat 2 típusra osztották: 1) Helyi infúziós reakciók és 2) nem infúzió helyén jelentkező nemkívánatos események. Az 5. táblázat felsorolja azokat a nemkívánatos eseményeket, amelyek az infúziók 2% – ában fordultak elő két keresztezett farmakokinetikai és biztonságossági vizsgálat SC fázisában, az egyiket felnőtteken és serdülőkön, a másikat gyermekeken és serdülőkön. (lásd CLINICALPHARMACOLOGY)
5. táblázat: Most Frequent Adverse Experience ( ≥ 2%of infusions) by Infusion Irrespective of Causality in the SC Phase
| Adverse Experience | Number (Rate*) | |
| Adult, Adolescent | Child, Adolescent | |
| Local Infusion Site Reactions | 427 (0.59) | 71 (0.59) |
| Mild | 389 (0.54) | 66 (0.55) |
| Moderate | 29 (0.04) | 4 (0.03) |
| Severe | 9 (0.01) | 1 ( < 0.01) |
| Non-infusion Site Adverse Events | ||
| Headache | 37 (0.05) | 2 (0.02) |
| Sinusitis | 11 (0.02) | 0 (0.00) |
| Abdominal Pain | 1 ( < 0.01) | 2 (0.02) |
| Pyrexia | 1 ( < 0.01) | 2 (0.02) |
| * minden egyes vizsgálat esetében az arányt az események teljes száma és a kapott infúziók száma alapján számítják ki (725 a felnőtt és serdülőkorú vizsgálat és 121 a gyermekek és serdülőkorú vizsgálat esetében) | ||
a 6.táblázat felsorolja a betegek 5% – ánál előforduló mellékhatásokat, valamint a mellékhatások gyakoriságát infúziónként. Az infúzió helyén fellépő összes reakciót a priori gyógyszerrel összefüggőnek tekintették.
6. táblázat: A Leggyakoribbmellékhatások (a vizsgálati alanyok 5% – a) Alanyonként és Infúziónként az SCPhase-ban
| mellékhatás | felnőtt, serdülő | gyermek, serdülő | ||
| nem. alanyok n = 32 (%) |
nem. mellékhatások száma (Arány*) | nem. alanyok n=11 (%) |
nem. of Adverse Reactions (Rate*) | |
| Local Infusion Site Reaction | 24 (75%) | 427 (0.59) | 11 (100%) | 71 (0.59) |
| Non-infusion Site Adverse Reaction | ||||
| Headache | 4 (13%) | 21 (0.03) | 1 (9.1%) | 1 ( < 0.01) |
| Influenza | 0 (0%) | 0 (0%) | 1 (9.1%) | 1 ( < 0.01) |
| Arthralgia | 2 (6.3%) | 4 (0.01) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Fatigue | 2 (6.3%) | 3 ( < 0.01) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Pyrexia | 2 (6.3%) | 2 ( < 0.01) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| * minden egyes vizsgálat esetében az arányt az összes esemény számával kell kiszámítani osztva a kapott infúziók számával (725 a felnőtt és serdülőkorú vizsgálat, valamint 121 a gyermekek és serdülőkorú vizsgálat esetében) | ||||
a farmakokinetikai és biztonságossági vizsgálatok scphase-jében nem voltak súlyos bakteriális fertőzések.
helyi reakciók az infúzió beadásának helyén
helyi reakciók az SC GAMUNEX-C esetén erythemából, fájdalomból és duzzanatból álltak. Egy gyermek abbahagyta az infúziós oldal miattfájdalom. Az infúzió beadásának helyén fellépő reakciók többsége 3 napon belül megszűnt. Az infúzió beadásának helyén fellépő reakciók száma, valamint az infúzió beadásának helyén fellépő reakciók száma idővel csökkent, mivel az alanyok továbbra is heti Scinfusiókat kaptak. Az SC fázis kezdetén (1.hét) a felnőtt és serdülőkorú vizsgálatban infúziónként körülbelül 1 reakció előfordulásáról számoltak be, míg a vizsgálat végén (24. hét) ez az arány infúziónként 0,5 reakcióra csökkent, ami 50% – os csökkenést jelent. A gyermekek és serdülők körében végzett vizsgálatban az infúzió helyén fellépő helyi reakciók aránya az 1. héttől kezdve minden korcsoportban csökkent a vizsgálat végére.
ITP
az ITP-t vizsgáló két különböző klinikai vizsgálatban a GAMUNEX-C-vel kezelt 76 beteg közül 2 beteg abbahagyta a kezelést a következő mellékhatások miatt: csalánkiütés és fejfájás/láz/hányás.
egy alany, egy 10 éves fiú, hirtelen meghalt a szívizomgyulladásban 50 nappal a GAMUNEX-C második infúziója után. Az egyes kezelési csoportokban tizenkét ITP-t kezeltekaz infúzió előtt gyógyszeres kezeléssel kezelték. Általában difenhidramint és / vagy acetaminofent használtak. A megfigyelt, gyógyszerrel összefüggő mellékhatások több mint 90% – a enyhe vagy közepes súlyosságú és átmeneti jellegű volt.
az infúzió sebességét 4 esetben csökkentettük a 97 expozíciós alany közül (1 GAMUNEX-C, 3 GAMIMUNE N, 10%) 4 alkalommal. Az enyhe vagy mérsékeltfejfájás, hányinger, láz voltak a jelentett okok.
a 7.táblázat felsorolja azokat a nemkívánatos eseményeket, amelyeket az alanyok legalább 5%-a jelentett a 3 hónapos hatásossági és biztonságossági vizsgálat során.
7.táblázat: az alanyok 5%-ában előforduló nemkívánatos események az okozati Összefüggéstől függetlenül
| nemkívánatos esemény | gamunex-c szám. témák: 48 nem. AE-vel rendelkező betegek (az összes alany százaléka) | GAMIMUNE! N, 10% nem. témák: 49 nem. of subjects with AE (percentage of all subjects) |
| Headache | 28 (58%) | 30 (61%) |
| Ecchymosis, Purpura | 19 (40%) | 25 (51%) |
| Hemorrhage (All systems) | 14 (29%) | 16 (33%) |
| Epistaxis | 11 (23%) | 12 (24%) |
| Petechiae | 10 (21%) | 15 (31%) |
| Fever | 10 (21%) | 7 (14%) |
| Vomiting | 10 (21%) | 10 (20%) |
| Nausea | 10 (21%) | 7 (14%) |
| Thrombocytopena | 7 (15%) | 8 (16%) |
| Accidental injury | 6 (13%) | 8 (16%) |
| Rhinitis | 6 (13%) | 6 (12%) |
| Pharyngitis | 5 (10%) | 5 (10%) |
| Rash | 5 (10%) | 6 (12%) |
| Pruritis | 4 (8%) | 1 (2%) |
| Asthenia | 3 (6%) | 5 (10%) |
| Abdominal Pain | 3 (6%) | 4 (8%) |
| Arthralgia | 3 (6%) | 6 (12%) |
| Back Pain | 3 (6%) | 3 (6%) |
| Dizziness | 3 (6%) | 3 (6%) |
| Flu Syndrome | 3 (6%) | 3 (6%) |
| Neck Pain | 3 (6%) | 1 (2%) |
| Anemia | 3 (6%) | 0 (0%) |
| Dyspepsia | 3 (6%) | 0 (0%) |
Table 8 lists the adverse reactions reported by at least5% of subjects during the 3-month efficacy and safety study.
Table 8: Az alanyok 5% – ánál előforduló mellékhatások
| mellékhatás | GAMUNEX GmbH-C No. az alanyok száma: 48 szám (az összes alany százaléka) | GAMIMUNE ons N, 10% No. tantárgyak: 49 Number (percentage of all subjects) |
| Headache | 24 (50%) | 24 (49%) |
| Vomiting | 6 (13%) | 8 (16%) |
| Fever | 5 (10%) | 5 (10%) |
| Nausea | 5 (10%) | 4 (8%) |
| Back Pain | 3 (6%) | 2 (4%) |
| Rash | 3 (6%) | 0 (0%) |
Serum samples were drawn to monitor the virus safety ofthe ITP subjects at baseline, nine days after the first infusion (forparvovirus B19), valamint az IGIV első infúziója után 3 hónappal és a vizsgálat idő előtti abbahagyásának bármikor. A hepatitis C,a hepatitis B, A HIV-1 és a parvovírus B19 vírusmarkereit nukleinsavvizsgálattal(NAT, PCR) és szerológiai vizsgálatokkal monitorozták. Sem a GAMUNEX-C, sem a GAMIMUNE N esetében nem tapasztaltak kezeléssel összefüggő vírusátvitelt, 10%.
CIDP
a CIDP hatásossági és biztonságossági vizsgálatban 113 vizsgálati alany kapott GAMUNEX-C-t és 95 beteget placebóval kezeltek. (lásd klinikai vizsgálatok) a vizsgálati terv eredményeként a gamunex-C-vel végzett gyógyszer-expozíció majdnem kétszerese volt a placebónak, 1096 GAMUNEX-C infúzióval szemben, szemben az 575 Placebinfúzióval. Ezért a mellékhatásokat infúziónként jelentik (reprezentedas gyakoriság), hogy korrigálják a gyógyszer expozíciójának különbségeit a 2 csoport között.A telítő adagok többségét 2 nap alatt adták be. A karbantartási adagok többségét 1 nap alatt adták be. Az infúziókat átlagosan 2,7 óra alatt adtuk be.
A 9.táblázat a CIDP klinikai vizsgálatban kezelt csoportonkénti vizsgálati alanyok számát, valamint a kedvezőtlen események miatti abbahagyás okát mutatja.
9.táblázat: az AdverseEvents miatti abbahagyás okai
| az alanyok száma | az alanyok száma | az alanyok számanemkívánatos események miatt megszakítva | nemkívánatos esemény | |
| gamunex GmbH-C | 113 | 3 (2.7%) | Urticaria, Dyspnea, Bronchopneumonia | |
| Placebo | 95 | 2 (2.1%) | Cerebrovascular Accident, Deep Vein Thrombosis | |
Table 10 shows adverse events reported by at least 5% ofsubjects in any treatment group irrespective of causality.
Table 10: Adverse Events Irrespective of Causality Occurringin ≥ 5% of Subjects
| MedDRA * Preferred Term | GAMUNEX®-C No. alanyok: 113 |
Placebo nem. alanyok: 95 |
||||
| nem. alanyok (%) | nem. nemkívánatos események | incidencia sűrűség 6 | nem. alanyok (%) | nem. nemkívánatos események | incidencia sűrűség | |
| bármilyen nemkívánatos esemény | 85 (75) | 377 | 0,344 | 45 (47) | 120 | 0, 209 |
| fejfájás | 36 (32) | 57 | 0.052 | 8 (8) | 15 | 0.026 |
| Pyrexia (fever) | 15 (13) | 27 | 0.025 | 0 | 0 | 0 |
| Hypertension | 10 (9) | 20 | 0.018 | 4 (4) | 6 | 0.010 |
| Rash | 8 (7) | 13 | 0.012 | 1 (1) | 1 | 0.002 |
| Arthralgia | 8 (7) | 11 | 0.010 | 1 (1) | 1 | 0.002 |
| Asthenia | 9 (8) | 10 | 0.009 | 3 (3) | 4 | 0.007 |
| Chills | 9 (8) | 10 | 0.009 | 0 | 0 | 0 |
| Back pain | 9 (8) | 10 | 0.009 | 3 (3) | 3 | 0.005 |
| Nausea | 7 (6) | 9 | 0.008 | 3 (3) | 3 | 0.005 |
| Dizziness | 7 (6) | 3 | 0.006 | 1 (1) | 1 | 0.002 |
| Influenza | 6 (5) | 6 | 0.005 | 2 (2) | 2 | 0.003 |
| * a vizsgálati alanyok 5% – ánál jelentették bármely kezelési csoportban, függetlenül az ok-okozati összefüggéstől. a nemkívánatos események teljes száma osztva a kapott infúziók számával (1096 a GAMUNEX-C és 575 a Placebo esetében). |
||||||
11.táblázat: az alanyok 5%-ánál előforduló mellékhatások
| MedDRA * Preferált kifejezés | gamunex-C No. alanyok: 113 | Placebo nem. of subjects: 95 | ||||
| No. of Subjects (%) | No. of Adverse Events | Incidence density† | No. of Subjects (%) | No. of Adverse Events | Incidence density† | |
| Any Adverse Reaction | 62 (55) | 194 | 0.177 | 16 (17) | 25 | 0.043 |
| Headache | 31 (27) | 44 | 0.040 | 6 (6) | 7 | 0.012 |
| Pyrexia (fever) | 15 (13) | 26 | 0.024 | 0 | 0 | 0 |
| Chills | 8 (7) | 9 | 0.008 | 0 | 0 | 0 |
| Hypertension | 7 (6) | 16 | 0.015 | 3 (3) | 3 | 0.005 |
| Rash | 6 (5) | 8 | 0.007 | 1 (1) | 1 | 0.002 |
| Nausea | 6 (5) | 7 | 0.006 | 3 (3) | 3 | 0.005 |
| Asthenia | 6 (5) | 6 | 0, 005 | 0 | 0 | 0 |
| * a vizsgálati alanyok 5% – ánál jelentettek bármilyen kezelési csoportban. a mellékhatások teljes száma és a kapott infúziók száma (1096 a GAMUNEX-C és 575 a Placebo esetében) alapján kiszámítva. |
||||||
a CIDP miatt GAMUNEX-C-t kapó klinikai vizsgálati alanyoknál megfigyelt legsúlyosabb mellékhatás a pulmonalis embolia (PE) volt azoknál, akiknek kórtörténetében PE szerepelt.
laboratóriumi eltérések
a klinikai program során néhány betegnél ALT-és Astelevációkat azonosítottak.
- az ALT esetében az IV PI vizsgálatban a normálérték felső határa feletti emelkedés átmeneti volt, és a GAMUNEX-C csoportban a betegek 14/80-a (18%), míg a GAMIMUNE N csoportban a betegek 5/88-a (6%), 10% – a (p = 0,026) volt megfigyelhető.
- Az SC PI vizsgálatban a kezelés során az SC fázis alatt kialakuló laboratóriumi rendellenességek több betegnél fordultak elő. Négy betegnél (4/32, 13%) emelkedett az alkalikus foszfatázszint, egy betegnél (1/32, 3%) pedig alacsony volt az alkalikus foszfatázszint. Egy betegnél (1/32, 3%) emelkedett ALT, három betegnél (3/32, 9%) emelkedett AST. Egyetlen emelkedés sem volt > a normál felső határ 1, 6-szorosa.
- abban az ITP-vizsgálatban, amely infúziónként nagyobb dózist, de legfeljebb két infúziót alkalmazott, az ALT emelkedésére vonatkozó fordított eredményt a GAMUNEX-C csoportban 3/44 (7%), míg a GAMIMUNE N csoportban 8/43 (19%), 10% – os csoportban figyelték meg (p = 0,118).
- a CIDP vizsgálatban a GAMUNEX-C csoportban a betegek 15/113 (13%), a Placebo csoportban pedig 7/95 (7%) (p=0, 168) volt a kezelés során kialakuló átmeneti ALT-emelkedés.
az ALT és az AST emelkedése általában enyhe volt ( < 3-szor a normál érték felső határa), átmeneti volt, és nem járt a májműködési zavar nyilvánvaló tüneteivel.
a GAMUNEX-C alacsony szintű a és B antitesteket tartalmazhat, elsősorban az IgG4 osztályba tartozó antitesteket. Közvetlen antiglobulin tesztek (DAT vagyközvetlen Coombs-tesztek), amelyeket egyes központokban biztonsági ellenőrzésként végezneka vörösvérsejt-transzfúziók elsőbbsége átmenetileg pozitívvá válhat. A pozitív DAT-leletekkel nem összefüggő hemolitikus eseményeket megfigyeltékklinikai vizsgálatok.
forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok
mivel a mellékhatásokat a jóváhagyás után önként jelentették be egy bizonytalan méretű populációból, nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni azok gyakoriságát, vagy ok-okozati összefüggést megállapítani a termék expozíciójával.
GAMUNEX-C forgalomba hozatalt követő tapasztalatok
a GAMUNEX-C forgalomba hozatalt követő alkalmazása során a következő mellékhatásokat azonosították és jelentették:
hematológiai: hemolitikus anémia
fertőzések és parazitafertőzések: aszeptikus meningitis
a következő mellékhatásokat azonosították és jelentették az IGIV termékek forgalomba hozatalát követő teljes alkalmazása során:(8)
- légzőszervi: apnoe, akut respirációs distressz szindróma (ARDS)), trali, cyanosis, hypoxemia, tüdőödéma, dyspnoe, bronchospasmus
- kardiovaszkuláris: Szívmegállás, thromboembolia, vascularis összeomlás, hypotensio
- neurológiai: kóma, eszméletvesztés, görcsrohamok/görcsök, tremor
- Integumentary: Stevens-Johnson szindróma, epidermolysis, erythema multiforme, bullous dermatitis
- hematológiai: Pancytopenia, leukopenia, hemolízis, pozitív közvetlen antiglobulin (Coombs-teszt)
- általános/a test egésze: láz, borzongás
- izom-csontrendszeri: hátfájás
- gastrointestinalis: Májműködési zavar, hasi fájdalom
olvassa el a Gamunex-C (immunglobulin injekció (humán) 10% Kaprilát/kromatográfia tisztított]) teljes FDA előírási információit