Genetikai betegségek: Alport-szindróma és vékony alapmembrán

van-e ennek a betegnek Alport-szindróma?

Ez a kérdés akkor merül fel, amikor egy Alport – szindrómás családból származó fiúnak hematuria van, akár mikroszkopikus – rutin vizeletvizsgálat során kimutatott -, akár makroszkopikus hematuria epizódja. Az Alport-szindróma egy örökletes betegség, amelyet legjellemzőbb formájában több férfi jellemez egy családban, amelynek végstádiumú vesebetegsége (ESRD) van 30 éves kor előtt, súlyosbodó halláskárosodással és szemészeti rendellenességekkel együtt. Ez a forgatókönyv az Alport-szindróma leggyakoribb formáját írja le, amelyet X-kapcsolt módon továbbítanak. Hagyományosan X-kapcsolt öröklődésről számoltak be az Alport-szindrómás családok 80-85% – ánál, autoszomális recesszív öröklődésről pedig 10-15% – nál; az autoszomális domináns átvitel ritka volt, csak 1-5% – ban fordult elő. A közelmúltban, a fejlettebb technikákkal végzett szélesebb körű genetikai vizsgálatok megjelenésével az autoszomális domináns formát gyakrabban ismerik fel, és az Alport-szindróma családok akár 20% – át is érintheti. Mivel az autoszomális domináns forma még a családokon belül is enyhébb és változó fenotípusú, gyakran nem diagnosztizálják, vagy a rutin gyakorlatban tévesen diagnosztizálják.

a családi anamnézis Alport-szindrómára utalhat, de gyakran negatív, különösen az autoszomális recesszív betegség indexes esetében, mivel mindkét szülő általában tünetmentes hordozó (bár további vizsgálat során mikroszkopikus hematuria lehet). A családi anamnézis akkor is negatív, ha az X-kapcsolt Alport-szindróma egy új mutáció eredménye, amely becslések szerint az esetek 10-15% – ában fordul elő, és homályos lehet az autoszomális domináns betegségben.

X-kapcsolt Alport-szindrómában a férfiak általában súlyosabban érintettek, mint a nők. Ha egy hím érintett, anyja heterozigóta, kivéve a De novo mutációk eseteit. A korábban “hordozóknak” nevezett nőknél általában a betegség jelei vannak, általában mikroszkopikus hematuria (a nők 95% – A), és jelentős arányban proteinuria és progresszív vesebetegség alakul ki, amely ESRD-hez vezet. Ezért a” hordozó ” kifejezés megkérdőjeleződött, és ezeket a nőket X-kapcsolt Alport-szindrómában érintettnek kell tekinteni, azonban változó és általában enyhébb lefolyással a véletlenszerű X kromoszóma inaktiváció miatt. Az X-kapcsolt betegségben szenvedő nők a normál X kromoszómát a sejtek körülbelül 50% – ában, az X-kromoszómát hordozó betegséget pedig a sejtek másik 50% – ában fejezik ki. Ezek az arányok azonban jelentősen eltolódhatnak, és a nőstényeket súlyosan érintheti, ha vesesejtjeik 90% – a expresszálja a mutáns X kromoszómát. Becslések szerint a nők 15-30% – ánál végül kialakul az ESRD, általában 40 éves kor után.

autoszomális recesszív betegségben mind a férfiak, mind a nők egyformán érintettek. Általában az érintett férfiak és nők 30 éves kor előtt alakulnak ki ESRD. A halláskárosodás és a szem leletek gyakoriak. Az autoszomális recesszív Alport-szindróma diagnosztizálása egy család indexes esetében magas gyanakvási indexet igényel, és gyakran váratlan diagnózis, amelyet vesebiopszia vagy genetikai vizsgálat tárt fel (lásd alább).

az autoszomális domináns Alport szindróma valószínűleg gyakoribb, mint azt korábban gondolták. Az egymást követő generációk családtagjait érinti, egyenlően elosztva a férfiak és a nők között. A tanfolyam nagyon változó a családok között és azokon belül, az ESRD már 19 éves korban, de gyakrabban 40-60 éves kor után fordul elő. A hallási nehézségek és az okuláris megnyilvánulások kevésbé gyakoriak a domináns betegségben, az idősebb korban és az egyének közötti nagy változékonyságban.

az Alport-szindróma a glomeruláris alapmembrán rendellenessége, amely glomeruláris hematuriát eredményez. A mikroszkopikus hematuria általában születéskor jelentkezik, a légúti fertőzések után gyermekeknél makroszkopikus hematuria alakulhat ki.

különböző fokú proteinuria alakul ki X-kapcsolt betegségben szenvedő férfi gyermekeknél és serdülőknél, valamint autoszomális recesszív betegségben szenvedő betegeknél, gyakran gyermekkorban. A proteinuria nefrotikus szindrómává fejlődhet, ami rosszabb prognózist jelent. A testvéreknél előforduló nefrotikus szindróma lehet az autoszomális recesszív Alport-szindróma első megjelenése a családban, és tévesen diagnosztizálható familiáris FSGS-ként (fokális szegmentális glomerulosclerosis). Az X-kapcsolt Alport-szindrómás nőknél és az autoszomális domináns formában szenvedő egyéneknél is kialakulhat proteinuria, de jellemzően egy későbbi életkorban, és a progresszió sokkal lassabb.

a magas vérnyomás általában progresszív vesefunkció-csökkenéssel jár, amely súlyosan érintett betegeknél serdülőkorban kezdődik, és 30 éves kor előtt ESRD-t eredményez. ESRD alakul ki az összes érintett férfiak X-kapcsolt betegség, de lehet késleltetni, amíg 50 év után néhány család enyhe (általában missense) mutációk. Az ESRD minden autoszomális recesszív betegségben szenvedő betegnél is előfordul, gyakran 30 éves kor előtt, az X-kapcsolt betegség női hordozóinak 15-30% – ában, általában 40 éves kor után, és az autoszomális domináns betegségben szenvedő betegek legfeljebb 80% – ában 60 év felett.

a szenzorineurális halláskárosodás serdülőkorban gyakran észlelhető; születésétől kezdve soha nem jelenik meg. A vesebetegség lefolyásával párhuzamosan, vagy néha sok évvel később süketséggé válhat. A halláskárosodás nem univerzális, és a hallási rendellenességek hiánya nem zárja ki az Alport-szindróma diagnózisát egy betegben vagy családban.

számos vizsgálatban az X-kapcsolt betegségben szenvedő férfiak mindössze 50-80% – a, a heterozigóta nők 20-30% – a számolt be halláskárosodásról. Autoszomális domináns Alport-szindrómában a halláskárosodás nagyon változó, a betegek 20-68% – ában fordul elő különböző jelentésekben, gyakran 40 éves kor után. de alkalmanként gyermekeknél. A halláskárosodás nem specifikus az Alport-szindrómára.

a szem rendellenességeinek széles skáláját jelentették, de a leggyakoribb és megkülönböztető az elülső lenticonus és a “dot and fleck” retinopathia. A szem rendellenességei általában nem fordulnak elő gyermekeknél, de serdülőknél és fiatal felnőtteknél alakulnak ki. A retinopathia sárga vagy fehér foltokból áll a makula körül, valamint perifériás pigmentáris változásokból, fehér vagy sötét. Nem befolyásolják a látásélességet.

a retinopátia a férfiak 50-90%-ánál és az X-kapcsolt Alport-szindrómában szenvedő nők körülbelül 15% – ánál, az autoszomális recesszív betegségben szenvedő betegek legfeljebb 90% – ánál fordul elő, ritkán autoszomális domináns formában. A” Dot and fleck ” retinopathia és az anterior lenticonus, ha jelen van, az Alport-szindróma patognomonikusnak tekinthető.

az Anterior lenticonus a lencse elülső oldalának kúpos kiemelkedése a lencse kapszula gyengülése miatt, és súlyos látásromláshoz vezethet, amely lencse cseréjét igényli. Az Anterior lenticonus az X-kapcsolt betegségben szenvedő férfiak 20-40%-ában, az autoszomális recesszív betegségben szenvedő betegek legfeljebb 80% – ában alakul ki, de ritka az X-kapcsolt formájú heterozigóta nőknél; csak nemrégiben (2015-ben) számoltak be autoszomális domináns Alport-szindrómában szenvedő betegről.

Az aorta betegség a súlyos Alport-szindróma jellemzője lehet. 2010-ben Kashtan et al. jelentett egy sor öt férfi X-kapcsolt betegség ESRD életkor szerint 20 év, akik aorta szövődmények korai életkorban: Két szenvedett mellkasi aorta dissectio évesen 25 és 32 év, egy megrepedt egy emelkedő aorta aneurizma évesen 32, egy szükséges csere az aorta gyökér és a szelep, mert a súlyos aorta elégtelenség évesen 23, és egy tünetmentes dilatáció a növekvő és csökkenő aorta évesen 21 év. Esettanulmányok vannak a hasi aorta aneurysma megrepedéséről 36 éves korban, valamint az intracranialis aneurysma megrepedéséről 14 éves korban két X-kapcsolt Alport-szindrómás férfiban.

számos családról számoltak be, akiknél X-kapcsolt Alport-szindróma társult izom hipertrófiával és a nyelőcső leiomyomáival. Ezekben a családokban a nőknél a klitorisz és a vulva hipertrófiája is lehet. A halláskárosodás és a korai szürkehályog gyakori ebben a rendellenességben, az úgynevezett Alport-leiomyomatosis szindrómában. Ezt a 4-es típusú alfa-5 és alfa-6 gének szomszédos 5′ végeinek összefüggő deléciója okozza (lásd alább).

a glomeruláris hematuria (dysmorphic vörösvérsejtek a vizeletben) gyermekeknél a fő differenciáldiagnózisok a vékony alapmembrán nephropathia (korábban jóindulatú családi hematuria), posztinfekciós glomerulonephritis, IgA-nephropathia. A fertőzés utáni glomerulonephritis jellemzően akut betegségként jelentkezik, amely 1-3 héttel a streptococcus (staphylococcus vagy vírusos) fertőzés után is előfordul, és hematuria, proteinuria, jelentős hipertónia és a különböző fokú veseelégtelenség gyors fejlődése jellemzi. Ez a tanfolyam egyértelműen különbözik az Alport-szindróma elhúzódó lefolyásától.

IgA-nephropathia jelenhet meg gyermekeknél vagy serdülőknél, akiknél a felső légúti fertőzés után 1-3 nappal visszatérő makrohematuria epizódjai vannak, vagy tünetmentes mikroszkópos hematuria proteinuriával vagy anélkül, amelyek mindegyike az Alport-szindróma megnyilvánulása is lehet. A családi anamnézis általában negatív IgA-nephropathia esetén (néhány családi esetről számoltak be), de gyakran pozitív Alport-szindrómával. Mint fentebb említettük, az Alport-szindrómában szenvedő betegek körülbelül 10-30% – ánál nincsenek érintett családtagok, vagy azért, mert ők az autoszomális recesszív betegség indexes esete, vagy mert új mutációjuk van. Az IgA-nephropathia és az Alport szindróma megkülönböztetéséhez immunfluoreszcens és elektronmikroszkópos vesebiopsziára lehet szükség (lásd alább).

a differenciáldiagnózis leggyakoribb rendellenessége a vékony alapmembrán nephropathia (TBMN), amelyet klinikailag tartós mikroszkopikus hematuria, minimális vagy semmilyen proteinuria, stabil vesefunkció és extrarenális jelek vagy tünetek hiánya jellemez. A TBMN becslések szerint az általános populáció 1% – át érinti, és autoszomális domináns tulajdonságként terjed. Tünetmentes mikroszkópos hematuria a családtagok körülbelül 50% – ánál fordul elő az egymást követő generációkban, de általában nincs ESRD családtörténete. Azonban számos családról számoltak be, akiknél az élet későbbi szakaszában proteinuria, magas vérnyomás és ESRD alakult ki; ezeket a családokat ma autoszomális domináns Alport szindrómának tekintik.

milyen teszteket kell elvégezni?

a mérőpálca-pozitív hematuria gyermek értékelésének első lépése a vizelet üledékének orvos általi vizsgálata. A vizelet mérőpálca eredményeire való támaszkodás nem megfelelő, mert a mérőpálca hem lehet hamis pozitív vagy hamis negatív. Ha öt vagy több vörösvérsejt van ismételt vizsgálaton, a további vizsgálat attól függ, hogy van-e családi anamnézisben igazolt Alport-szindróma, és a proband X-kapcsolt vagy autoszomális recesszív átviteli mintába illeszkedik. Például, ha a proband egy fiú tartós glomeruláris hematuria és férfi rokonok megerősített Alport-szindróma az anyja oldalán, további vizsgálatok a diagnózis megállapításához általában nem szükséges.

Ha a családi anamnézis homályos vagy negatív, és a proband tünetmentes hematuria gyermek, a hematuria nem glomeruláris okait ultrahang képalkotással és 24 órás vizeletgyűjtéssel (vagy vizelet kalcium / kreatinin arány) ki kell zárni a hypercalciuria keresésére. A kalcium-kreatinin arány > 0,2 (mg / mg) a helyszínen vizeletmintában hiperkalciuriát jelez, amely kövek hiányában hematuriát okozhat. A nem glomeruláris hematuria egyéb okai a policisztás vesebetegség (autoszomális domináns vagy recesszív), valamint a sarlósejtes betegség vagy tulajdonság.

Ha a proband férfi serdülő vagy fiatal felnőtt, hematuriával, proteinuriával és csökkent vesefunkcióval, de nem vagy homályos családi anamnézisben ESRD, a szemészeti vizsgálat felfedheti a “dot-and-fleck” retinopathiát és/vagy az anterior lenticonust, amelyek az Alport-szindrómára specifikusnak tekinthetők. A normál szemvizsgálat azonban nem zárja ki a diagnózist. A halláskárosodás szuggesztív, de más örökletes vesebetegségeknél is előfordulhat, ezért nem diagnosztikus. A halláskárosodás hiánya a családban nem zárja ki a diagnózist.

az új irányelvek A 4-es típusú kollagén mutációk genetikai vizsgálatát javasolják minden olyan beteg számára, akiknél az Alport-szindróma diagnosztizálása lehetséges, hogy megkönnyítsék az érintett gyermekek és serdülők és családtagjaik korai azonosítását, azzal a céllal, hogy a korai kezelés késleltesse a veseelégtelenség progresszióját. Ehhez magas gyanakvási indexre van szükség, mivel a betegség megjelenése atipikus lehet, negatív családi anamnézissel (lásd fent), extrarenális megnyilvánulások hiányával és nephrotikus szindrómával való kezdeti megnyilvánulással, nem pedig izolált hematuriával.

a DNS-analízissel végzett molekuláris diagnózist klinikai és kutatólaboratóriumok kínálják, és a mutációk 80-90% – át kimutatják, de ez költséges. A mutáció azonosításának elmulasztása nem zárja ki a diagnózist. Génpaneleket fejlesztenek ki számos gén egyidejű elemzésére a “következő generációs szekvenálás” technikájával, ami jelentősen csökkenti a genetikai tesztelés idejét és költségeit. Miután egy mutációt azonosítottak egy családban, a tünetmentes családtagok tesztelése és a prenatális diagnózis viszonylag egyszerű. A DNS-vizsgálat információt adhat a prognózisról is, mivel a missense mutációk kevésbé súlyos fenotípust eredményeznek, mint a nagy deléciók vagy csonka mutációk.

ha genetikai vizsgálat nem áll rendelkezésre, és X-kapcsolt Alport-szindróma gyanúja merül fel egy fiúban, bőrbiopsziát lehet végezni immunfluoreszcens festéssel a 4-es típusú kollagén alfa-5 láncára. Az alfa-5 lánc hiányzik az epidermális alapmembránból az X-kapcsolt Alport-szindrómás férfiak körülbelül 80% – ában. A férfi Alport-betegek körülbelül 20%-a, általában missense vagy pontmutációkkal rendelkezők, pozitív foltot mutatnak az alfa-5 láncra. Ezért a pozitív festés nem zárja ki az Alport-szindrómát, de a festés hiánya diagnosztikai.

az immunfluoreszcenciával végzett bőrbiopszia női betegeknél gyakran nem diagnosztizálható, ezért nőknél kevés értéket képvisel. A bőrbiopszia mindig normális az autoszomális recesszív Alport szindrómában, mivel a recesszív Alport szindrómában mutációkat hordozó kollagén láncok (azaz az alfa-3 és az alfa-4 láncok) nem expresszálódnak az epidermiszben.

Ha a fenti vizsgálatok nem meggyőzőek, a vesebiopszia, amely kombinálja a fénymikroszkópiát az immunfluoreszcenciával és az elektronmikroszkópiával, a legtöbb esetben lehetővé teszi a végleges diagnózist. A fénymikroszkópos leletek gyermekeknél általában normálisak, de serdülőknél és fiatal felnőtteknél fokális glomerulosclerosis és tubuláris atrófia (nem specifikus leletek) alakul ki. Az elektronmikroszkópia azonban jellemzően a glomeruláris alapmembrán (GBM) elvékonyodásának és megvastagodásának váltakozó területeit mutatja, a lamina densa hosszanti hasadásával és lamellációjával, valamint a GBM szabálytalan külső kontúrjával.

a lamina densa hosszanti felosztása az Alport-szindróma diagnosztikájának tekinthető, de korai betegségben szenvedő gyermekeknél hiányozhat. A kisgyermekek csak a GBM diffúz elvékonyodását mutathatják, a tipikus eredmények akkor alakulnak ki, amikor a GBM az életkor előrehaladtával romlik.

Ha a GBM diffúz elvékonyodása az egyetlen abnormális lelet egy vesebiopsziás mintában, a differenciáldiagnózis a korai Alport-szindróma és a vékony alapmembrán nephropathia (tbmn) között van, két nagyon eltérő prognózisú rendellenesség között. A TBMN gyakran jóindulatú állapot. Az alfa-3 és alfa-5 láncok 4-es típusú kollagén monoklonális antitestekkel történő immunfluoreszcens festése gyakran lehetővé teszi a helyes diagnózist: az alfa-3 és alfa-5 láncok általában TBMN-ben expresszálódnak, de az X-kapcsolt és autoszomális recesszív Alport-szindrómában szenvedő betegek többségében hiányoznak a GBM-ből.

az ultrastrukturális vesebiopszia eredményei változóak az X-kapcsolt betegségben szenvedő nőknél, és a GBM normál elvékonyodásától a diffúz elvékonyodásig, a váltakozó vékony és vastag szegmensekig, vagy a hosszanti hasadás és lamelláció teljes fenotípusáig terjednek. A diffúz felosztás rossz prognózist jelent.

azoknál a betegeknél, akiknél megállapított az Alport-szindróma diagnózisa és izolált microhematuria, legalább évente ellenőrizni kell a proteinuria kialakulását, mivel ez előre jelzi a vesebetegség progresszióját. A vizelet fehérje kreatinin arány > 0,3 nyilvánvaló proteinuriát jelez. Amint nyilvánvaló proteinuria alakult ki, szükségessé válik a vérnyomás és a szérum kreatinin rendszeres ellenőrzése. Ezek az ajánlások az X-hez kapcsolódó betegségben szenvedő nőkre és az autoszomális recesszív betegségre heterozigóta egyénekre is vonatkoznak. A hallás-és szemészeti vizsgálatot a tünetek legkorábbi jelére kell elvégezni.

azoknál az embereknél, akiknél genetikai vizsgálat hiányában TBMN-t diagnosztizáltak, szintén monitorozni kell a proteinuria, a magas vérnyomás és a csökkent vesefunkció kialakulását, különösen 40 éves kor után, mivel a TBMN nem mindig jóindulatú, és tévesen diagnosztizált autoszomális domináns Alport szindrómát jelenthet.

hogyan kell kezelni az AS-ben szenvedő betegeket?

a közelmúltig nem voltak iránymutatások vagy konkrét ajánlások az Alport-szindrómás betegek kezelésére. Ez megváltozott az Európai Alport nyilvántartás jelentésének 2012-es közzétételével, amely 283 megerősített Alport-szindrómás betegről gyűjtött adatokat (akár X-kapcsolt betegségben szenvedő férfiak, akár recesszív betegségben szenvedő homozigóta alanyok) több mint két évtized alatt. Az Európai Gyermekgyógyászati nefrológusok az Alport-szindrómában szenvedő betegeket angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorokkal (ACEI) kezelték, amint a proteinuria kimutatható volt, néha még az izolált hematuria stádiumban is, bár a gyermekek általában normotenzívek voltak. Az adatokat benyújtották az Alport Registry-hez, és elemzésük meglehetősen drámai hatást tárt fel: 109 beteget nem kezeltek késleltetett diagnózis miatt; medián életkoruk a dialízis kezdetén 22 év volt, ami összhangban van a szakirodalomban szereplő egyéb jelentésekkel. Ha az ACE-gátló kezelést nyílt proteinuria miatt kezdték el, miközben a vesefunkció még mindig normális volt (n = 115), az ESRD-T 40 éves medián életkorra halasztották, és a várható élettartam is jelentősen javult. Egyetlen kezelt beteg sem izolált hematuriával vagy mikroalbuminuriával (n = 33) alakult ki ESRD eddig, 1-14 éves kezelés után. Nagyon kevés mellékhatás jelentkezett, bár a vizsgálat megkezdésekor a legtöbb betegnél nem volt hypertonia. A megfigyeléses vizsgálat eredményeit erősíti az a tény, hogy a kezeletlen betegek Születési éve nem különbözött szignifikánsan a kezelt betegekétől, és az azonos mutációval rendelkező testvérpárok elemzése megerősítette az összesített eredményeket.

e nagy vizsgálat (310 központ) alapján, hosszú nyomon követéssel (> 20 év), az Alport-szindróma kutatási együttműködése kiadta az ajánlást az Alport-szindrómában és nyílt proteinuriában szenvedő gyermekek és serdülők kezelésére (> 300 mg/nap) ACEI-vel (vagy ACEI-intolerancia esetén angiotenzin receptor blokkolókkal), hogy csökkentse az Alport-szindróma proteinuria, amennyire csak lehetséges. A kezelést mikroalbuminuriában szenvedő gyermekek esetében is meg kell fontolni, ha súlyos mutációjuk van, vagy ha a családjában a korai ESRD előfordul. Randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatot végeznek Németország Több központjában az ACEI (ramipril) terápia hatásainak felmérésére, amelyet az izolált hematuria vagy mikroalbuminuria szakaszban indítottak el, a nyilvánvaló proteinuria progressziójára, valamint az esetleges káros hatásokra (ClinicalTrials.gov NCT 01485978). Ez a tárgyalás várhatóan 2019 augusztusában fejeződik be.

Az X-kapcsolt betegségben szenvedő nőket és az autoszomális recesszív betegségre heterozigóta egyéneket ACE-gátlókkal vagy angiotenzin receptor blokkolókkal is kezelni kell, ha 300 mg/nap vagy annál nagyobb proteinuria, magas vérnyomás vagy csökkent vesefunkció áll fenn, az Európai Alport nyilvántartás megfigyelései alapján, hogy ez a kezelés késleltetheti az ESRD progresszióját.

a ciklosporin jótékony hatását mutató esettanulmányokat más vizsgálatok nem erősítették meg. A nephrotoxicitás kockázata miatt a ciklosporin alkalmazása nem ajánlott az Alport-szindróma kezelésére.

a hallókészülékek hasznosak a halláskárosodásban szenvedő betegek számára. Az ototoxikus gyógyszereket kerülni kell minden Alport-szindrómás betegnél.

a Lenticonus és a “dot and fleck” retinopathia gyakran tünetmentes, de a súlyos lenticonus látásromláshoz vezet, és szükség lehet a lencse pótlására.

az ESRD-ben szenvedő betegek esetében a vesetranszplantáció a választott kezelés. A betegek és a graft túlélése hasonló vagy jobb, mint az ESRD-ben szenvedő betegeknél más okok miatt. Az Alport-szindróma azonban nem ismétlődik meg az allograftban az allograft recipiensek kis hányada (3-5%) anti-GBM glomerulonephritis alakul ki a donor elleni antitestek miatt alfa-3 vagy alfa-5 lánc 4-es típusú kollagén. Ez az anti-GBM glomerulonephritis gyakran rezisztens a kezelésre, ami az esetek 80-90% – ában graftvesztéshez vezet. A későbbi transzplantációk megismétlődésének kockázata nagyon magas (93% egy összefoglaló jelentésben). Nem ismert, hogy miért csak néhány betegnél alakul ki ez a szövődmény, és nem lehet megjósolni, hogy ki lesz érintett.

mi történik az AS-ben szenvedő betegekkel?

az Alport-szindróma ritka betegség, amely világszerte előfordul. Az előfordulási becslések 1-től 5000-től 1-ig terjednek 50 000 élveszületésnél. Ez a glomeruláris alapmembrán (GBM) betegsége, amelyet homozigóta vagy heterozigóta mutáció okoz egy vagy ritkán 2 3 génből, amelyek 3 különböző alfa-láncot kódolnak 4-es típusú kollagén. Ez a 3 gén a COL4A3, COL4A4 és COL4A5.

a TBMN gyakori rendellenesség, amelynek becsült prevalenciája az általános népesség 1% – a. Autoszomális domináns tulajdonságként öröklődik, sok családban, de nem mindegyikben, A COL4A3 vagy COL4A4 heterozigóta mutációja okozza. Ez nem mindig jóindulatú, és ennek a kifejezésnek a hasznossága a közelmúltban megkérdőjeleződött. A betegség súlyossága folyamatos a tbmn-től a legenyhébb végén, az autoszomális domináns Alport-szindrómáig és a heterozigóta X-kapcsolt Alport-szindrómáig a spektrum legsúlyosabb formáiig, az autoszomális recesszív és az X-kapcsolt Alport-szindrómáig a férfiaknál.

patofiziológia

A 4-es típusú kollagén az alapmembránok fő alkotóeleme, és 6 különböző fehérje láncból áll, alfa-1-től 6-ig. A megfelelő gének COL4A1-COL4A6. Az alfa-láncok önálló össze a 3 féle hármas spirál molekulák, az úgynevezett kollagén protomers: α1,α1,α2; α3,α4,α5; valamint α5,α5,α6. Számos protomer térhálósodik a kollagén hálózat kialakításához. A 6, 1, 2 protomerek megtalálhatók az összes alapmembránon, beleértve a GBM-et a magzati fejlődés során. A 3, 4, 5 protomerek az érett GBM-re és a belső fül, a tüdő, a retina és a szemlencse néhány alapmembránjára korlátozódnak.

a glomerulus Podocitái előállítják az alfa 3-5 láncokat a GBM-be történő beépítéshez. a protomerek az epidermisz,a Bowman-kapszula,a disztális vesetubulusok és a nyelőcső simaizomsejtjeiben találhatók.

az Alport-szindrómában szenvedő betegeknél a 3 COL4A3-5 gén bármelyikének mutációja megakadályozza az adapt-hálózat összeszerelését. Ezért a magzati (6), (1), (1) és (2) hálózat továbbra is fennáll a glomerulus, a belső fül, a lencse és a retina alapmembránjaiban. Az érett α3,α4,α5 kollagén hálózat több, erősen keresztkötésű, mint az α1,α1,α2 hálózat, ezért jobban ellenáll a lebomlás által proteázok és/vagy mechanikai oxidatív stressz. Ez megmagyarázhatja, hogy a GBM, a cochlea és a lencse miért romlik az életkorral az Alport-szindrómában. Egyes mutációk hibás vagy rosszul összehajtott alfa-láncok felhalmozódását eredményezik a podocitákban, ami közvetlenül a podocita diszfunkcióhoz és károsodáshoz vezet.

a COL4A5 az X-kromoszómán helyezkedik el, és mutáció esetén X-kapcsolt Alport-szindrómát okoz. Fej-fej mellett fekszik a COL4A6 génnel, ezért nagy deléciók, amelyek mind a COL4A5, mind a COL4A6 géneket érintik, az Alport-leiomyomatosis szindrómát okozzák. A COL4A3 és a COL4A4 fej-fej mellett fekszik a 2-es kromoszómán. A recesszív Alport-szindróma mindkét gén mindkét allélját érintő mutációkból származik; ezek a mutációk lehetnek homozigóta vagy összetett heterozigóta. Számos olyan betegről számoltak be, akiknek mutációi vagy variánsai vannak a 3 kollagén-4 gén közül egynél.

egyetlen heterozigóta mutációt találtak a COL4A3-ban vagy a COL4A4-ben sok vékony alapmembrán nephropathiában (TBMN) szenvedő családban, de autoszomális domináns Alport-szindrómában szenvedő családokban is. Nem teljesen világos, mi különbözteti meg ezeket a mutációkat.

Az egyéni genetikai háttér és/vagy módosító gének felelősek lehetnek a heterozigóta COL4A3 és COL4A4 mutációkhoz kapcsolódó különböző fenotípusokért. A TBMN általában jóindulatú állapot, amely a vesére korlátozódik; azonban néhány családról számoltak be, akiknél idősebb korban proteinuria, magas vérnyomás és ESRD alakult ki (>50 év). Az autoszomális domináns Alport-szindrómát a GBM lamellációja és az ESRD és a hallási problémák gyakoribb kialakulása különbözteti meg a TBMN-től, bár gyakran idősebb korban, mint az X-kapcsolt és recesszív formákban. Fontos felismerni, hogy a COL4A3 és COL4A4 mutációk okozta TBMN az autoszomális recesszív Alport szindróma hordozóállapotát képviseli. Nem teljesen világos, hogy a tbmn minden esetét ezek a kollagén génmutációk okozzák-e.

prognózis

kezeletlenül az ESRD elkerülhetetlen az X-kapcsolt Alport-szindrómás férfiaknál és minden autoszomális recesszív betegségben szenvedő betegnél. Az ESRD kialakulásának kora változó, de általában fiatal felnőtteket érint. Ezeknek a betegeknek körülbelül 70% – A éri el az ESRD-t 30 éves kor előtt, 90-95% – uk pedig 40 éves kor előtt (különféle Természettudományi vizsgálatok adatai, korai ACEI-kezelés hiányában). Időnként az ESRD gyermekeknél fordul elő, vagy 50 éves korig késik. A késői ESRD olyan családokban fordul elő, ahol nem csonka missense mutációk vannak, amelyek maradék fehérje expressziót eredményeznek (vesebiopsziáik pozitívnak bizonyulhatnak, bár csökkent festést mutatnak az A-nál).

a halláskárosodás, amikor jelen van, először késő gyermekkorban válik nyilvánvalóvá, és gyakran a vesebetegséggel párhuzamosan halad, de néha a süketség csak sok évvel az ESRD megjelenése után alakul ki.

a prognózis változó az X-kapcsolt Alport-szindrómás nőknél és az autoszomális domináns betegségben szenvedő betegeknél. A legtöbb nőnek mikroszkopikus hematuria van, és bár sokan életük során tünetmentesek maradnak, akár 30% – uk proteinuria és ESRD alakul ki, általában 40 éves kor után. A fiatal nők prognózisa nem kiszámítható, és nem kapcsolódik a betegség súlyosságához az érintett férfi rokonoknál. Ezért ezeknek a betegeknek egész életük során monitorozniuk kell a proteinuria, a magas vérnyomás és a csökkent vesefunkció kialakulását, legjobb esetben nefrológus által. Ez az ajánlás vonatkozik az autoszomális domináns Alport-szindrómában szenvedő betegekre, az autoszomális recesszív betegség heterozigóta hordozóira, valamint a genetikai vizsgálat nélküli tbmn-vel diagnosztizált egyénekre is.

hogyan használjuk a team care-t?

a speciális konzultációk szükségességét a betegség megnyilvánulása határozza meg. Minden betegnek szüksége van egy nefrológus gondozására, általában a diagnózis időpontjától kezdve. A hallásproblémákkal küzdő betegeknek ENT (fül, orr, torok) szakemberhez kell fordulniuk, a vizuális tünetekkel rendelkezőknek pedig szemészhez kell fordulniuk.

azokat a betegeket, akiknek családi anamnézisében Alport-szindróma szerepel, a terhesség mérlegelése előtt genetikai tanácsadásra kell irányítani, hogy teljes körű tájékoztatást kapjanak az érintett gyermekek kockázatairól, valamint az implantáció előtti diagnózis lehetőségéről, különösen, ha a családban a specifikus mutáció ismert.

X-hez kapcsolódó betegségben nincs apa-fia átvitel, de az érintett férfi minden lánya változóan érintett lesz. Az érintett nő minden utódjának 50% esélye van a betegséget okozó X kromoszóma öröklésére. Ezért a női “hordozó” minden fiának 50% esélye van az X-hez kapcsolódó betegségre, és minden lányának 50% esélye van arra, hogy változóan érintett legyen.

autoszomális recesszív Alport-szindrómában a betegség testvérekben van jelen; mindkét szülő heterozigóta a mutációra és TBMN-vel rendelkezik. A család minden gyermekének 25% esélye van súlyos Alport-szindrómára egy homozigóta mutáció miatt, 50% esélye van arra, hogy heterozigóta legyen a TBMN-vel, és 25% esélye van 2 normál allélra.

az Alport-szindrómával diagnosztizált betegek minden családtagját ösztönözni kell arra, hogy végezzen értékelést további érintett alanyok és “hordozók” azonosítása érdekében, azzal a céllal, hogy korai kezelést és tanácsadást indítsanak.

étrendi tanácsadás javallt súlyos proteinuria vagy csökkenő vesefunkciójú betegek számára, hasonlóan általában a vesebetegségben szenvedő betegekhez. Szakmai tanácsadás és képzés fontos minden serdülők és fiatal felnőttek progresszív betegség. Az optimális eredmények elérése érdekében a veseátültetési központba történő időben történő beutalás a megelőző veseátültetés és a megfelelő donor kiválasztása kötelező.

vannak-e klinikai gyakorlati irányelvek a döntéshozatal tájékoztatására?

klinikai gyakorlati ajánlásokat adtak ki online 2012 márciusában az Alport-szindróma kutatási együttműködése (megjelent Pediatric Nephrology 28: 5-11, 2013; DOI 10.1007 / s00467-012-2138-4). A szerzők azt javasolják, hogy minden nyilvánvaló proteinuriában szenvedő beteget (> 300 mg/nap) angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorokkal (ACEI) kezeljenek, függetlenül a vérnyomás szintjétől, és fontolják meg a súlyos mutációkkal rendelkező egyének kezelését még korábban, azaz a diagnózis időpontjától, függetlenül az albuminuriától. Arra is ösztönzik a szakembereket, hogy jelentsék a kezelésekkel és az eredményekkel kapcsolatos azonosítatlan adatokat az Alport-szindróma nyilvántartásában.

átfogóbb iránymutatások diagnosztikai vizsgálatok, genetikai tanácsadás, monitoring betegek és családtagok, kezelés ACEI vagy angiotenzin receptor blokkolók (ARB), veseátültetés és veseadományozás (a fuvarozók) tették közzé egy nemzetközi szakértői testület a Journal of the American Society of Nephrology 24:364-375; 2013. Ebben a speciális cikkben a szerzők 18 konkrét ajánlást tárgyalnak, beleértve a genetikai vizsgálatok alkalmazását, amikor csak lehetséges, mint a betegség diagnosztizálásának arany standardját, az összes beteg és hordozó értékelését és nephrológus monitorozását a diagnózis időpontjától kezdve, az X-kapcsolt betegségben szenvedő férfiak és az autoszomális recesszív betegségben szenvedő betegek kezelését ACEI-vel, amint nyílt proteinuria észlelhető és esetleg a mikroalbuminuria szakaszában, valamint az X-kapcsolt betegségben szenvedő heterozigóta nők kezelését ACEI-vel, ha proteinuria vagy magas vérnyomás van. A szerzők óvatosságra intenek a heterozigóta egyének veseadományozása ellen is, mivel a vesefunkció elvesztésének saját kockázata áll fenn. Ha alapos értékelés és tanácsadás után egy heterozigóta személy úgy dönt, hogy vesét adományoz, mind a donort, mind a recipienst ACEI-vel vagy ARB-vel kell kezelni a műtét időpontjától.

klinikai vizsgálatok és vizsgálatok

• a Minnesotai Egyetem fenntartja az Alport-szindróma kezelések és eredmények nyilvántartását (ASTOR), amely legfeljebb 1000 résztvevőt toboroz bármilyen korú, családi és egyéni anamnézisben igazolt Alport-szindróma és normális vesefunkció (ClinicalTrials.gov azonosító: NCT00481130, frissítve 2017 januárjában). Ennek a nyilvántartásnak az a célja, hogy Természetrajzi vizsgálatokat és terápiás vizsgálatokat végezzen Alport-szindrómás gyermekeknél és serdülőknél. Kapcsolat: Kristi Rosenthal, telefon 612-626-6135, e-mail: [email protected]. A fő nyomozó Dr. Clifford Kashtan, a Minnesotai Egyetem gyermekgyógyászati Tanszékén. A helyettes nyomozó Dr. Michelle Rheault.

• egy másik megfigyelési tanulmány, amelyet a Regulus Therapeutics Inc.szponzorál. jelenleg több központban toboroz az Egyesült Államokban, Kanadában, Ausztráliában, Franciaországban, Németországban és az Egyesült Királyságban (ClinicalTrials.gov NCT02136862, frissítve 2017 májusában). A cél a vesefunkció csökkenésének mértékének jellemzése megerősített Alport-szindrómás betegeknél 12 éves vagy annál idősebb, kiindulási eGFR 45-90 ml / perc./1,73 m2. Kapcsolat e-mail [email protected].

• Az Európai Alport terápiás nyilvántartás a jelenleg alkalmazott gyógyszerek (ACE-inhibitor, AT1-inhibitor, sztatin, spironolakton, parikalcitol) megfigyelési vizsgálata, amely bármilyen korú, bizonyított Alport-szindrómával rendelkező személyeket toboroz, valamint heterozigóta X-kapcsolt vagy autoszomális recesszív mutációk hordozói (ClinicalTrials.gov NCT02378805, Frissítve Október 2016). A fő nyomozó Dr. Oliver Gross a németországi Goettingeni Egyetemen. E-mail cím: [email protected]; telefon +49-551-39 ext 6331.

• a CARDINAL vizsgálat egy intervenciós randomizált fázis 2/3 vizsgálat, amely a Bardoxolon hatékonyságát és biztonságosságát vizsgálja Alport-szindrómás betegeknél (ClinicalTrials.gov NCT03019185, frissítve 2017 májusában). Gyártó Reata Pharmaceuticals Inc., ez a vizsgálat az Egyesült Államok több helyszínén, valamint nemzetközi szinten is toboroz 210 12-60 éves beteg bizonyított Alport-szindrómával, eGFR 30-90 ml / perc/1,73 m2 és vizelet albumin/kreatinin arány < 3500 mg / g. A randomizált kezelés 48 hétig tart, a biztonságot pedig 100 héten keresztül értékelik. Kapcsolat: Hanh Nguyen, telefon 469-442-4754; email [email protected].

• egyéb klinikai vizsgálatok a következő címen találhatók ClinicalTrials.gov, az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézete által biztosított nyilvánosan hozzáférhető adatbázis.

egyéb szempontok

az Alport-szindróma ICD-10 diagnosztikai kódja. 87.81. A krónikus vesebetegség 1-5. szakaszainak kódjai N18.1-N18.5. A végstádiumú vesebetegség kódja N18. 6.