Germinal matrix haemorrhagia: az agy építőelemeinek megsemmisítése

a legügyesebb kőfaragók nem építhetnek székesegyházat finom gránit tömbök bőséges ellátása nélkül. Hasonlóképpen, az emberi agy nem építhető fel megfelelően, ha a neuroglialis progenitorok (az agy építőkövei) készletei kimerülnek a progenitor sejtek proliferációjának és migrációjának kritikus időszakában bekövetkező sérülések miatt, amint az a koraszülöttségben a germinális mátrix vérzésében fordul elő.

A cikk Prof. Marc Del Bigio (2011), amely a koraszülött csecsemők karrier-átfogó boncolási kohorszának elemzését képviseli germinális mátrixvérzéssel vagy anélkül, a koraszülött túlélőket gondozó gyermekgyógyászati szakemberek állandó klinikai problémájával foglalkozik: milyen következményei vannak a germinális mátrixvérzésnek a normális agyi fejlődésre mikroanatómiai szinten, és megmagyarázzák-e a megfigyelt neurodevelopmentális és neuroimaging eredményadatokat?

a koraszülés súlyos szövődményeként a germinális mátrixvérzést és annak gyakori kíséretét, az intraventrikuláris vérzést a múlt század fordulója óta ismerik el az orvosi szakirodalomban (Corvelaire, 1903). Az 1940 és 1970 közötti időszakban a populációs vizsgálatok azonosították az anyai, szülészeti és újszülöttkori kockázati tényezőket a germinális mátrix vérzés kialakulásához, beleértve a hüvelyi szülést, az alacsony születési súlyt, az alacsony Apgar-pontszámot, a hypoxiát és a hypercapnea-t (Bassan, 2009; Ballabh, 2010). Az újszülött intenzív ellátás 1970-es évek óta bekövetkezett javulása csökkentette a kardiorespirációs szövődmények előfordulását és a koraszülést követő megnövekedett túlélést; azonban az intraventrikuláris vérzés általános előfordulása nagyon alacsony születési súlyú csecsemőknél statikus maradt az elmúlt két évtizedben(Jain et al ., 2009). Így az intraventrikuláris vérzés továbbra is jelentős probléma, amely >12 000 csecsemőt érint évente csak az USA-ban (Guyer et al., 1999). A koponya-ultrahanggal kimutatott vérzés és kamrai dilatáció mértéke továbbra is előre jelzi a morbiditást és a mortalitást, a III. (kamrai dilatációval járó intraventrikuláris vérzés) és a IV. (periventrikuláris haemorrhagiás infarctus által komplikált intraventrikuláris vérzés) ultrahangvizsgálattal 40% – os, illetve 67% – os túlélési arány mellett; a túlélők közül 50, illetve 75% – ban végül határozott neurológiai következmények alakulnak ki (Volpe, 2008). Ezek a következmények a progresszív post-haemorrhagiás hydrocephalushoz, a sönt elhelyezésének és fenntartásának szükségességéhez, valamint a periventricularis zónán áthaladó vetületi és asszociációs axonok megsemmisítéséhez kapcsolódnak, amelyek ipsilaterálisak a periventricularis haemorrhagiás infarctushoz (Bassan, 2009). Ezenkívül a közvetlen agykérgi sérülés, a periventricularis leukomalacia és a fedő agykérgi fejlődés másodlagos károsodása jelentősen hozzájárulhat a destruktív és a fejlődést megváltoztató hatások komplex konstellációjához a beteg koraszülöttnél (Volpe, 2009b). A szubarachnoid vérkészítmények gyanúja szerint másodlagos sérülést okoznak a fejlődő kisagyban (Bassan, 2009; Volpe, 2009a). Így ezeknek a súlyosan érintett gyermekeknek a neurológiai deficitjei magukban foglalhatják az egész életen át tartó támogatást igénylő motoros, érzékszervi és kognitív funkciókat.

azoknál a túlélőknél, akik nem rendelkeznek kamrai dilatációval és periventricularis haemorrhagiás infarktussal, a neurológiai deficit finomabb, de tartalmazhat kognitív és figyelmi deficitet (Bassan, 2009). Ezeket a hiányokat feltételezik, hogy a neuroglia prekurzorok pusztulásának következményei a csírazónában, mielőtt differenciálódnának és/vagy migrálnának, hogy teljesítsék a vetítési neuronok, interneuronok vagy glia szerepét. Érdekes a kortikális vastagság csökkenésének kvantitatív idegképalkotásának megállapítása a nem komplikált germinális mátrixban haaemorrhagia (azaz kamrai dilatáció vagy periventricularis vérzéses infarktus nélkül; Vasilieadis et al., 2004). Ebben a vizsgálatban a nyílt fehérállomány-sérülést vagy szürkeállomány-infarktust szenvedő csecsemőket kizárták, hogy megpróbálják kimutatni a viszonylag izolált germinális mátrix vérzés következményeit. Megjegyzendő, hogy a komplikáció nélküli intraventrikuláris vérzéssel rendelkező csecsemők statisztikailag szignifikáns 16%-kal csökkentették a kortikális szürkeállomány térfogatát az intraventrikuláris vérzés nélküliekhez képest, ami spekulációhoz vezetett a vérzés által kiváltott prekurzor sejtvesztés mechanizmusaival kapcsolatban (Vasilieadis et al., 2004).

a germinális mátrix haemorrhagiával szembeni sebezhetőségének neuroanatómiai és neurofiziológiai alapjai jelenleg a következőkhöz kapcsolódnak: (i) a germinális mátrix érrendszerének inherens törékenysége; (ii) az agyi véráramlás zavara; és (iii) a thrombocyta és a véralvadási rendellenességek, amelyek a spontán germinális mátrix haemorrhagia megindítása helyett a terjeszkedéshez járulnak hozzá (Ballabh, 2010). A maternofoetális fertőzés és a gyulladásos citokin expresszió szintén szerepet játszik a germinal matrix haemorrhagia kockázatában (Bassan, 2009). Számos embereken és kísérleti állatokon végzett tanulmány tisztázta a germinális mátrix zóna érrendszerének egyedi jellemzőit: a vér-agy gát szakaszos glia véglábai (El–Khoury et al., 2006), a periciták relatív hiánya (Braun et al., 2007), éretlen bazális lamina komponensek (Xu et al., 2008), az átmérő és a falvastagság magas morfometriai aránya (Anstrom et al., 2005), angiogén profil gyors endothelforgalommal (Ballabh et al., 2007) és az érfal molekulák, például az alkalikus foszfatáz (Anstrom et al., 2002). Az agyi véráramlást illetően az intenzív osztályon számos kulcsfontosságú tanulmány kimutatta az agyi nyomás-passzív keringés hatását a vérzés kockázatára a koraszülöttek legalább egy részhalmazában (Meek et al., 1999; Tsuji et al., 2000; O ‘ Leary et al., 2009).

a csíramátrix ereinek számos elegáns elemzése ellenére, amelyek megmagyarázzák sebezhetőségüket az agyi véráramlás klinikailag megfigyelt csökkenésével szemben, az alapvető ‘mechanizmus’, amellyel a germinális mátrix vérzése befolyásolja a későbbi neurodevelopmentet, korlátozott tanulmány tárgyát képezte közvetlenül az emberi agyban. Tudjuk, hogy bizonyos vérkomponensek, mint például a plazma, a szérum, a trombin és a plazmin, toxikus hatással vannak a perinatális patkány szubventrikuláris zónasejtekre, különösen az oligodendrocita prekurzor sejttenyészetekben a proliferáció, a differenciálódás és a migráció során (Juliet et al., 2009). Ezenkívül a mikroglia válasz, beleértve az in vitro kimutatott proinflammatorikus citokin expressziót is, fontos szerepet játszhat ebben a jelenségben (Juliet et al., 2008). Teljes állatmodellekben az egyoldalú autológ vérinjekció a periventrikuláris régióba (ahonnan a vér végül a kamrába nyúlik) a sejtproliferáció kétoldalúan történő elnyomását eredményezte a csíramátrixban 8 h-tól 1 hétig az injekció beadása után (Balasubramaniam et al., 2006). Az ipsilateralis striatum és germinal mátrixban 2 napon belül fokozott sejthalált észleltek, az asztrocitikus és mikrogliális reakció 2 napon belül tetőzött és 4 hétig tartott. Ezek a tanulmányok, Prof. Del Bigio vezetésével, megalapozták jelenlegi munkáját, amelyet a Brain.

Ez a cikk mérföldkőnek számít a lokalizált vérzés sejtproliferációra (elnyomott), a sejtciklus megállási transzkripciós faktor p53 expressziójára (megnövekedett) és a sejtvonal marker expressziójára (csökkent) gyakorolt hatásának megértésében az emberi terhesség kritikus időszakában, amikor a sejtek proliferációja és a csíramátrix zónából való migráció bekövetkezik. Míg a jelentősen megnövekedett sejthalál és apoptózis nem dokumentálható nick-end jelöléssel és kaszpáz – 3 immunfestéssel, az ilyen jelenségek nem zárhatók ki: eltérések mindig fennállnak az állatkísérletek között, amelyekben ezek a technikák 8-24 órás időközönként alkalmazhatók a szállított sérülést követően, valamint a post mortem humán vizsgálatok között, amelyeket korlátozott az ellenőrzés hiánya (vagy akár pontos ismerete) ezeknek az intervallumoknak. A szerző értékes normatív adatokat is közöl, mint például a csíramátrix vastagsága és a sejtproliferatív indexek az emberi terhesség második és harmadik trimeszterében, valamint a ganglionos bizonyítékok ventrális és dorsalis szegmentációjának sejtvonal markerei segítségével történő körvonalazása (hasonlít a kísérleti állatokban megfigyelt mediális-laterális osztódásra, de korábban nem teljesen leírták az emberben). A 15 és 34 hetes terhesség közötti ganglionos eminencia erősen proliferatív ventrális része, amely az agykéregbe, a bazális ganglionokba és a thalamusba szánt Érett idegi és gliasejtekbe való átmenet előtt áll, a koraszülés által veszélyeztetett építőelemek kőbányáját képviseli.

végül, az ilyen munka közvetlenül az emberi agyban elengedhetetlen a fordításhoz a pad között, ahol az állati modellek és a szövettenyésztési rendszerek mechanisztikus betekintést nyújtanak, és az ágy mellett, ahol a csíramátrix vérzés megelőzésének és kezelésének stratégiái kétségbeesetten szükségesek.