Diego col Enterprises volt az első született fia a Dominikai Köztársaság Kolumbusz Kristóf (Cristobal col). Úgy gondolták, hogy Lisszabonban vagy Porto Santóban született, Portugália. Felipa Perestrello e Moniz, Diego édesanyja 4 éves korában halt meg.
Diego nagyon fiatal korától kezdve a spanyol udvarhoz tartozott, mint Don Juan herceg oldala, később pedig a királynő oldala volt. Diego 1508-ban vette feleségül Maria de Toledót. Mar incontinental de Toledo y Rojas o Mar Incontinental de Toledo Alba első hercegének unokája volt, Alba második hercegének unokahúga, II.Ferdinánd Aragi király unokatestvére, a Katolikus Királyok dédunokája. Mivel nemesi származású volt, és családja nagy befolyással bírt a spanyol udvarban, ez lehetővé tette Diego számára, hogy hivatalos elismerést szerezzen, és így számos kiváltságot biztosított számára.
India kormányzója
1509-ben Diego Columbust nevezték ki India kormányzójának, amikor megérkezett Hispaniola helyére Nicholas De Ovando. Elkísérte felesége, nagybátyjai, testvérük, Fernando és egy nagy követője.Diego Columbus kormányzása alatt Hispaniolában Kubát, Puerto Ricót és Jamaicát is meghódították a spanyolok.
amint Diego letelepedett a kolóniában, és felépítette lakóhelyét, a Columbus palotát/ Alcazar de Colon-t, kiváltságokat kezdett adni a kolóniának az emberek, akik vele érkeztek. Mindenki kapott házat és ingatlant, és sokan kaptak helyet a kormányban. Ez a favoritizmus sok diskurzust váltott ki a sziget sok lakosa között. Ezek a lakosok panaszt tettek a bíróság előtt, és jobb bánásmódot követeltek a kormányzótól. Elege van a különleges bánásmódból Miguel de Pasamonte, a kincstárnok a király szolgáinak nevezett csoportot hozott létre. Azért jöttek létre, hogy szembeszálljanak a kormányzó csoporttal. A két csoport közötti harc leállításához az uralkodó létrehozta a valódi közönséget, egy bíróságot, amely csökkentette a kormányzó hatáskörét.
a kormányzóval szembesült sok probléma egyike az volt, hogy a Domonkos papok hogyan védték az indiánokat. Az indiánok védelmét Fray Ant de Montecinos kezdeményezte. Prédikációt tartott, amely jobb bánásmódot követelt az őslakosok számára. A kormányzó és más hatóságok mind jelen voltak, amikor Montecinos 1511-ben elmondta híres beszédét. Montecinos-t 1511 májusában Indiák alkirályává tették, 1518-ig maradt felelős.
Diego visszatér Spanyolországba
a hispaniolai sok konfliktus arra kényszerítette a királyt, hogy helyettesítse Diego Columbust, ő pedig visszatért Spanyolországba. Miután néhány évig Spanyolországban volt, ismét elnyerte a király kegyét. Diego 1520-ban visszatért kormányzóságába.
két évvel később megtörtént a fekete rabszolgák első felemelkedése. Ez az új kormány nyugodtabb volt, mint az előző. V. Károly király végül másodszor felfüggesztette Kolumbusz Kristóf fiát Hispaniola kormányából.Kolumbusz 1523-ban tért vissza Spanyolországba. Santa Fe kapitulációi szerint, amelyeket Kolumbusz és a Katolikus Királyok írtak alá, az összes címet, amelyet Christophernek adtak, Diego örökölte. Mégis, amikor Diego 1526-ban meghalt, soha nem kapta meg az örökölt jogok ígért elismerését, amelyeket apja ígért neki.