Irisin, két évvel később

Bostr és munkatársai kimutatták, hogy az irizin hatásos hatással van bizonyos fehér zsírszövetek barnulására, mind tenyésztésben, mind in vivo. Tehát, amikor a differenciálás során az fndc5-et alkalmazták az elsődleges szubkután fehér adipocitákra, az oxigénfogyasztás nagy növekedését figyelték meg, ami magasabb energiafelhasználásra utal. Ezenkívül a nem kapcsolt légzés növekedését az UCP1 mRNS és más ismert barna zsírgének fontos indukciója kísérte. A WAT-ra jellemző géneket azonban csökkentették. Meglepő módon az FNDC5 szinte semmilyen hatást nem mutatott az interscapularis depóból izolált klasszikus barna zsírsejtekre .

Ez a bizonyíték néhány kérdést nyitott meg az irisin fiziológiai szerepével kapcsolatban. Ugyanebben a vizsgálatban in vivo kimutatták, hogy a teljes hosszúságú fndc5-et expresszáló adenovírus Vektorok intravénás injekciója az Ucp1 mRNS növekedését eredményezte a szubkután depóban. Ezenkívül az irisin vérszintjének mérsékelt emelkedése jelentősen javította az energiafelhasználást, a testtömeget és az inzulinrezisztenciát azoknál az egereknél, amelyeket magas zsírtartalmú étrendben tápláltak. Végül bebizonyították, hogy az irizin szükséges a testmozgás hatásához a bőr alatti fehér zsír barnulásában, és arra a következtetésre jutottak, hogy az irizin emelkedését a pgc1a megnövekedett koncentrációja közvetíti az izomban, míg a PPAR-KB (peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor-KB) ennek a hormonnak a downstream célpontja .

2.2. Kölcsönhatás más Myokinokkal

kiterjedt szakirodalom található a különböző testmozgással kapcsolatos jelekről, amelyek szabályozhatják a különféle myokinek expresszióját és/vagy szekrécióját . Ebben az összefüggésben nemrégiben tették közzé, hogy szoros kölcsönhatás van az irizin és a miosztatin között. A Myostatin amellett, hogy kritikus autokrin/parakrin inhibitor a vázizom növekedésében, fontos szerepet játszik az anyagcserében . Valójában azt írták le, mint a myostatin-knockout egerek (), amelyek növekedést mutatnak izomtömeg és a zsírtömeg egyidejű csökkenése. Sőt, ezek az egerek Wat-ot mutatnak a BAT jellemzőivel, az izom AMPK-PGC1a-FNDC5 útvonala által közvetített hatással .

más vizsgálatok megpróbálták tisztázni az irizin és más myokinek szerepét különböző fiziológiai körülmények között. Amikor hím patkányokat kalória-korlátozásnak vetettek alá (CR; 60% Ad libitum), nem volt szignifikáns különbség a mionektin, a miosztatin vagy az irizin plazmaszintjében, bár jelentős változások voltak a zsír-és sovány tömegben, valamint az inzulinrezisztenciában . Ezek az eredmények azt jelezhetik, hogy ezen fehérjék plazmakoncentrációjának változása nem elengedhetetlen a patkányok inzulinérzékenységének CR-rel kapcsolatos javulásához; ez azonban nem zárja ki, hogy ezek a plazmafehérjék relevánsak lehetnek a kalória restrikció egyes metabolikus hatásai szempontjából. Másrészt, az S. D. D. és munkatársai tanulmányozták a szabad zsírsavak (FFA) lehetséges hatásait önmagában és adrenalinnal és Aicar-ral kombinálva (az AMPK aktivátora, amely edzés utánzó prekurzorként működik) az IL6, IL15 és irizin myokinek termelésében egér izomsejtekben in vitro . Megfigyelték, hogy az FFA, az adrenalin és az Aicar nagy hatással van az IL6 expressziójára és szekréciójára, egy kis gátló hatással van az IL15 expresszióra, és szinte nincs hatással az FNDC5 expressziójára. Valójában a szerzők csak azt találták, hogy az FNDC5 hajlamos arra, hogy az FFA és az AICAR esetében csökkenjen az egyes meghatározott időpontokban. Így lehetséges, hogy in vivo több jelre lehet szükség az FNDC5 expresszió indukálásához. Ebben az értelemben az emberi rhabdomyosarcoma sejteket használó legújabb bizonyítékok azt mutatták, hogy a 24 és 48 órás omega-3 zsírsavakkal végzett kezelés jelentősen indukálta az irizin expresszióját . Végül azt is megállapították, hogy ugyanúgy, mint az FNDC5, a szív eredetű natriuretikus peptidek aktiválják a fehér zsírszövet termogén programokat . Összességében ezek az eredmények arra utalhatnak, hogy az olyan szövetek, mint a csontváz és a szívizom, amelyek nagy energiát költenek, jeleket küldenek a zsírszövetnek .

2.3. Az irizin Adipokin is

A Roca-Rivada és munkatársai jelenlegi adatai szerint az irizint nem csak az izomszövet választja ki. Valójában kimutatták, hogy az irizin egy új adipokin, amely fontos autokrin és endokrin funkcióval rendelkezik. Sőt, azt mutatták, hogy az FNDC5 / irisin a zsírszövet anatómiai elhelyezkedésétől függően eltérő szekréciós mintázattal rendelkezik. Így a szubkután zsírszövet sokkal több FNDC5 / irizint választ ki, mint a zsigeri zsírszövet, még egyszer tükrözve, hogy a zsigeri zsír jobban érintett az anyagcsere szövődményeiben, míg a szubkután zsírnak van egy lehetséges jótékony szerepe. Azt is kimutatták, hogy a testmozgás rövid távú periódusai indukálták az FNDC5 szekrécióját a WAT által, hogy ez a szekréció jelentősen csökkent az éhomi állatokban, és hogy az elhízott állatok WAT-jának növekedése volt ennek a hormonnak a szekréciója, ami egyfajta rezisztenciára utal . Egy másik érdekes tulajdonság, amelyet e szerzők is beszámoltak, azt jelzi, hogy az FNDC5/irizin szekréciós profilja hasonló a többi adipokinhez, például a leptinhez. Ezenkívül azt javasolják, hogy ez a hormon szerepet játszhat a keringő FNDC5/irizin szintek szabályozásában. Valójában a funkcionális leptinreceptor nélküli Zucker elhízott patkányok szignifikánsan csökkent szintet mutattak, míg a DIO (étrend indukálja az elhízást) patkányok szignifikáns növekedést mutattak. Végül mindezek az eredmények arra utalnak, hogy az izom és a zsírszövet kölcsönhatása szabályozási visszacsatolási mechanizmus.

ugyanebben az összefüggésben Roberts et al. azt mutatta, hogy az elhízott / diabéteszes hajlamos Otsuka Long-Evans Tokushima zsíros (OLETF) patkányok több izom expresszió FNDC5, mint a sovány hosszú Evans Tokushima Otsuka (LETO); azonban LETO patkányok magasabb keringő irisin szint. A szerzők azt is megfigyelték, hogy a tricepsz fndc5 mRNS expressziója korrelált a zsírtömeggel és a plazma leptinnel; azonban az in vitro leptin kezelés nem volt hatással az fndc5 mRNS expressziójára a myotubes-ben . Tekintettel arra , hogy a leptin kezelés hatása a hormon endogén szintjétől és a fiziológiai állapottól függ, még sok vizsgálat szükséges a leptin és az irizin közötti lehetséges kölcsönhatás meghatározásához az úgynevezett izom-zsírszövet tengelyen.

3. Irizin, potenciális szerepek a központi idegrendszerben

a vázizom és a zsírszövet közötti kölcsönhatáson kívül leírták, hogy az FNDC5/irizin szerepet játszhat a központi idegrendszerben. Tény, hogy már korábban leírta, hogy a PGC1-kb, az fndc5 előtt, olyan szövetek számára előnyös, amelyek nem rendelkeznek elsődleges anyagcsere-funkcióval, mint például az agy . Ebben az összefüggésben az immunhisztokémiai vizsgálatok nemrégiben kimutatták, hogy a patkányok és egerek cerebelláris Purkinje sejtjei irizint és FNDC5-et is expresszáltak . Továbbá, ugyanezek a szerzők feltételezik egy új idegi útvonalról, ahol a kisagyban termelt irizin szabályozhatja az adipocita anyagcserét a medulla és a gerincvelő több közvetítő szinapszisán keresztül, egy érdekes ötlet, amelyet még meg kell erősíteni.

az fndc5 / irizin idegrendszerben betöltött szerepének alátámasztására meg kell jegyezni egy másik tanulmányt, amelyben kimutatták, hogy az fndc5 szükséges az egér embrionális őssejtek (mesc-k) megfelelő idegi differenciálódásához . A szerzők megfigyelték, hogy mind az fndc5 leütése a mesc-kben a posztneuronális progenitor képződést követő differenciálódás során, mind az idegsejtek differenciálódása csökkent. Végül, Moon et al. kimutatta, hogy a hippokampális neurogenezist az irizin dózisfüggő módon szabályozza. Tehát, míg az irizin fiziológiás koncentrációja (5-10 nmol/L) nem volt hatással az egér H19-7 hippokampális idegsejtek proliferációjára, a farmakológiai koncentrációk (50-100 nmol/L) fokozták a proliferációt, amikor összehasonlították őket a kontrollal. Úgy tűnik, hogy ez a növekedés a transzkripció (STAT)3 jelátalakítóján és aktivátorán keresztül történik, de nem AMPK és/vagy extracelluláris szignálszabályozott kináz (ERK) jelátviteli utak .

Összességében ez a bizonyíték arra utal, hogy az irizin központi szerepet játszik ebben a tekintetben, figyelembe véve , hogy a hippokampusz az Alzheimer-kór által érintett fő régiók egyike, és hogy a testmozgás neurogenezist okoz az emberekben , csökkentve az Alzheimer-kór, a Parkinson-kór és néhány más neurodegeneratív betegség kockázatát, az irizin lehet a kapcsolat a testmozgás és az egészséges agy között. Egy másik érdekes kérdés, amellyel foglalkozni kell, hogy az irizin kifejeződhet-e és szerepet játszhat-e az energiamérleg szabályozásában részt vevő más agyi területeken, például a hipotalamuszban és az agytörzsben.

4. Irizin, humán vizsgálatok

4.1. Emberi testmozgás gén

mint fentebb említettük, az irizin erősen konzervált funkcióval rendelkezik, és a rágcsálókhoz hasonlóan az emberekben ez a hormon is túlnyomórészt az izomban expresszálódik . Bár a rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy ez a termelés fő forrása, azt is megállapították, hogy mind a szubkután, mind a zsigeri zsírszövet kifejezte és kiválasztotta az FNDC5/irizint . Másrészt a keringő irizint az összes vizsgált személy szérumában vagy plazmájában detektálták, míg a keringő FNDC5-et csak az alanyok kisebbségében mutatták ki , ami az emberek kisebbségi csoportjában eltérő feldolgozással magyarázható.

az elmúlt két évben számos emberen végzett tanulmány próbálta tisztázni az FNDC5/irizin szerepét fiziológiai állapotokban és betegségállapotokban. Spielgman csoportja kimutatta, hogy az egészséges felnőtt embereknél 10 hétig tartó állóképességi edzés növelte a plazma irizin szintjét a kiindulási állapothoz képest ; van azonban néhány eltérés ezzel kapcsolatban. Míg Huh et al. azt is megfigyelték, hogy a keringő irizinszintek jelentősen megemelkedtek 30 perccel az akut edzés után, egy másik tanulmány megkérdőjelezte ezeket az eredményeket. Tehát más tanulmány nem volt képes reprodukálni az FNDC5 gén aktiválását aerob testmozgással fiatalabb alanyokban vagy 20-80 éves korúak ellenállóképzési vizsgálatában . Ezek a szerzők ezért megkérdőjelezik, hogy az irisin emberi testmozgási gén. Ezek az eltérések azzal magyarázhatók, hogy az irizinszint emelkedése azokban az államokban fordul elő, ahol több energiára van szükség, például képzetlen egyéneknél, míg a képzett egyéneknél ez nem szükséges . Ugyanebben az irányban egy nemrégiben készült tanulmány megerősíti, hogy sem a hosszabb távú, sem az egyszeri testmozgás nem növeli jelentősen a vázizom fndc5 expresszióját vagy a szérum irizint .

ezért úgy tűnik, hogy a testmozgás hatással lehet az irizin szintjére a fiziológiai állapottól függően állapot. Ebben az értelemben egy új tanulmány leírja, hogy a hemodialízisnek alávetett betegek alacsonyabb plazma irizinszinttel rendelkeznek, mint az egészséges alanyok, és testmozgási ellenállást is mutatnak; tehát a növekvő izomtömeg ellenére nincs magasabb irizinszintjük .

4.2. Metabolikus betegségek

a body max index (BMI) és az irizin szintek közötti korreláció elemzésekor különbségeket is találtak. Egyes tanulmányok pozitív korrelációt figyeltek meg a BMI-vel , míg mások nulla vagy akár negatív korrelációt jelentettek . Ezen a területen mélyebb vizsgálatra lenne szükség, és az állatkísérletek szerint jellemezni kell a fehérjével szembeni lehetséges rezisztenciát . Ezenkívül beszámoltak arról, hogy a bariatrikus műtét által kiváltott fogyás csökkenti az irizinszintet, függetlenül a BMI-től . Ennek a megállapításnak a funkcionális jelentőségét azonban tovább kell vizsgálni.

hasonlóképpen, egyes csoportok összefüggést állapítottak meg a 2-es típusú diabetes mellitus (DMT2) és az irizin szintje között, bár azt is jelentették, hogy az irizin expressziója nem függ össze az emberi cukorbetegség státusával . A legtöbb tanulmány alacsonyabb irizinszintet mutat a DMT2-ben szenvedő betegeknél . Fernandez-Real csoportja azt sugallja, hogy az elhízott és a DMT2-ben szenvedő betegek izom – /zsírszövetében az irizin kisebb termelése felelős lehet az elhízással összefüggő alacsonyabb barna vagy bézs színű adipocitákért az emberi zsírszövetben. Tehát úgy vélik, hogy az irizinszint növelése és a zsírszövet barnulása potenciális célpont az anyagcsere-betegségek kezelésében .

ugyanebben az összefüggésben egy másik ellentmondásról számoltak be. Az irizin prekurzort kódoló humán fndc5 lokuszban az egy nukleotid polimorfizmusok (SNP-k) vizsgálata kimutatta, hogy ebben a lokuszban közös genetikai variáció határozza meg az inzulinérzékenységet . Továbbá, a humán myotubes adatai negatív összefüggést mutattak ki az fndc5 expresszió és az in vivo inzulinérzékenység között. Ez az eredmény ellentmondásosnak tűnik az egér adataival Bostr Xhamm et al. a who az adenovírus fndc5 túlzott expressziója után csökkent inzulinrezisztenciát jelentett magas zsírtartalmú egerekben . Figyelembe véve a DMT2 és a szív-és érrendszeri betegségek összefüggését, az irizin szerepe is csábító. Ebben az értelemben az fndc5 expresszió szívelégtelenségben (HF) szenvedő betegek vázizombiopsziájában megfigyelték, hogy ez a kifejezés az emberi HF funkcionális kapacitására vonatkozik, és hogy az FNDC5 expresszió csökkenése csökkentheti az aerob teljesítményt a HF betegeknél .

a keringő irizinről azt is kimutatták, hogy közvetlenül összefügg az izomtömeggel és az ösztradiolszinttel, és fordítottan összefügg az életkorral középkorú nőknél. Szintén negatívan korrelál az életkorral, az inzulin, a koleszterin és az adiponektin szinttel, valamint az elhízott felnőttek intrahepatikus triglicerid tartalmával . Míg egy másik tanulmány azt sugallja, hogy a 24 és 45 közötti BMI-vel rendelkező posztmenopauzás nők populációjában az irizinszint nem korrelál a 24 órás energiaköltséggel (EE); azonban egy olyan alcsoport esetében, ahol az EE a vártnál nagyobb, az irizinszint és az EE nagyon korrelatív .

a fizikai aktivitáshoz hasonlóan a gyógyszerek is növelhetik az irizinszintet, és így befolyásolhatják a lipid anyagcserét, és növelhetik a kockázatot a diszlipidémiás és/vagy elhízott egyének körében. A legfrissebb adatok alapján úgy tűnik, hogy minden azt jelzi, hogy ezen gyógyszerek között a sztatinok fontos szerepet játszhatnak ebben az értelemben . Ebben az összefüggésben a közelmúltban Goui-Berthold és munkatársai leírták, hogy a szimvasztatin, a sztatinok hipolipidémiás gyógyszertagja növeli az irizin koncentrációját mind in vivo, mind in vitro . Bár feltételezhető, hogy ez a növekedés előnyös lehet például a zsírszövet anyagcseréjének és az inzulinrezisztencia befolyásolásával, meg kell határozni, hogy az irizinszintek a myocyta károsodásának vagy/és a sztatin által kiváltott celluláris stressz elleni védelem mechanizmusának következményei-e .

egy másik betegség, amely megváltozott energiafelhasználással jár, és magas a metabolikus egyensúlyhiány és a rendellenes energia homeosztázis előfordulása, szintén krónikus vesebetegség (CKD). Megfigyelték, hogy a CKD-ben szenvedő betegek nyugalmi állapotában alacsonyabb az irizinszint, függetlenül a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterinszinttől. A CKD-ben az irizin csökkenésének mechanizmusa nem ismert, annak ellenére, hogy úgy tűnik, hogy az Indoxil-szulfát, amely egy fehérjéhez kötött urémiás toxin, csökkenti az FNDC5 expresszióját a vázizomsejtekben és az irizin szintjét a sejtkultúrában . A szerzők úgy vélik, hogy ezek az eredmények jó bizonyítékot mutatnak arra vonatkozóan, hogy az uremia hogyan befolyásolhatja az irizin szintjét. Bár ennek a tanulmánynak vannak bizonyos korlátai, azt javasolják, hogy az irizin új terápiás szer lehet metabolikus betegségek kezelésére CKD-s betegeknél.

5. Jövőbeli kilátások

amikor B. D. D. A. és munkatársai gyorsan leírták az irizint, nagy terápiás potenciálja volt látható. Az irizint a cukorbetegség lehetséges kezelésének tekintették, és talán az elhízás terápiáját is. Ezenkívül lehetőségnek tekintették az Alzheimer-kór, a Parkinson-kór és más neurodegeneratív betegségek kezelésére is. Az új tanulmányok azonban megkérdőjelezték a kezdeti elvárásokat . Tehát, bár egyértelmű adatokat jelentettek rágcsálókról, az irizin termogén hatása emberben továbbra is ellentmondásos, és nem világos, hogy a testmozgás befolyásolja-e az irizin szintjét . Valójában nemrégiben Raschke és munkatársai leírták, hogy sem az FNDC5 gén nem aktiválódik az emberek összehúzódásával, sem nincs hatással a humán preadipociták “brite” differenciálódására ; még azt is javasolják, hogy az egerek irizin funkciója elvész az emberekben. Így nyilvánvalónak tűnik, hogy további vizsgálatokra van szükség e terület mélyreható tisztázásához.

először további vizsgálatokra lenne szükség annak meghatározásához, hogy mi az FNDC5 / irizin különböző formáinak pontos szerepe, és hogy létezik-e a proteolízisnek a már javasolt mechanizmusától eltérő mechanizmusa . Másrészt feltétlenül szükséges a receptor és a jelátviteli útvonal jellemzése, ami lehetővé teszi az irizin funkció jobb megértését. Csakúgy, mint más hormonoknál, úgy tűnik, hogy tolerancia vagy rezisztencia mechanizmus az irizinnel szemben . Tehát meg kell határozni azokat a tényezőket is, amelyek hozzájárulnak az irisin toleranciához és/vagy rezisztenciához. Hasonlóan szélesebb körű vizsgálatok, különböző kohorszokkal, az irizin gén genetikai variációinak, valamint az elhízáshoz és a kapcsolódó társbetegségekhez való viszonyának értékelése az egész életen át. Egy másik fontos szempont, amelyet figyelembe kell vennünk, hogy az emberi denevér szorosan kapcsolódik a rágcsáló bézs zsírjához, nem pedig a klasszikus denevérhez; tehát ha meg akarjuk vizsgálni az irisin-hatást az emberi denevérben, akkor bézs zsírral rendelkező rágcsáló modellre lenne szükség . Intenzív kutatási erőfeszítésekre van szükség ahhoz, hogy a denevér mint célszerv az anyagcsere-betegségek kezelésében.

összegzésképpen, bár az irizinnel kapcsolatos jelenlegi és közelgő kutatások nagyon ígéretesek, és manapság már nagyon sokat tudunk róla (2.ábra), még mindig több szempontot kell elmélyíteni annak tisztázása érdekében, hogy teljes mértékben lehetséges-e az irizin, mint értelmes gyógyszercél az emberi betegségek állapotaiban.

2.ábra

a vázizomzat számos hormont bocsát ki a keringésbe, amelyek endokrin szervként működnek. Így edzés közben a PGC1a aktiválódik, kiváltva az FNDC5 felszabadulást, amely irizinre hasad. Az irizin különböző szövetekre hathat, ezáltal a barna zsírszövet aktiválja az UCP1-et a mitokondriumokban, kiváltva a transzport protonok láncát a mitokondriális membránban, ami az ATP növekedését és az energia hő formájában történő eloszlását eredményezi. Ez a folyamat növeli az energiafelhasználást, csökkenti a testsúlyt, javítja az anyagcsere paramétereket, például az inzulinérzékenységet. A fehér zsírszöveten lévő irizin stimulálja a denevérszerű fenotípus-változásokat, növeli a PGC1a expressziót és ezáltal az UCP1-et és az oxigénfogyasztást, miközben csökkenti a WAT géneket, az a folyamat, amelyben a WAT abbahagyja az energiatárolóként való viselkedést, hogy a zsírt energiaforrásként használja, mint a BAT-ban, a browning nevű folyamat. Mindezek mellett az irizint a cukorbetegség és az elhízás lehetséges új kezelésére javasolták. Az irizin másik célpontja az idegrendszer, ahol az előzetes vizsgálatok azt sugallják, hogy egy új idegi útvonalon keresztül hathat az adipocita anyagcserére, másrészt az irizin idegi proliferációt és megfelelő idegi differenciálódást indukál, így terápiás célpont lehet neurodegeneratív betegségek, például Alzheimer vagy Parkinson.

köszönetnyilvánítások

az eredményekhez vezető kutatás az Európai Közösség hetedik Keretprogramjából (FP7 / 2007-2013) kapott támogatást a No. 281854—az ObERStress Európai Kutatási Tanács projektje(ML) és 245009—a Neurofast projekt (ML és CD), valamint a Xunta de Galicia (ML: 10PXIB208164PR és 2012-CP070), az Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) (ML: PI12/01814), a MINECO az EU FEDER programjának társfinanszírozásával (CD:BFU2011-29102). A Ciber de Fisiopatologot az Isciii kezdeményezte. A finanszírozóknak nem volt szerepük a tanulmány tervezésében, az adatgyűjtésben és-elemzésben, a közzétételről szóló döntésben vagy a cikk elkészítésében.