A vietnami háború és az amerikai polgárjogi mozgalom fényképei inspirálták arra, hogy fotós legyen. Miközben fotózni tanult, kamionsofőrként és filmszerkesztőként dolgozott.
1980-ban, miután több évig újságfotósként dolgozott Új-Mexikóban, New Yorkba költözött, hogy szabadúszó magazinfotósként kezdjen karriert. Első külföldi megbízása az volt, hogy tudósítson polgári viszályok Észak-Írországban 1981-ben a IRA éhségsztrájk. Azóta nachtwey a háborúk, konfliktusok és kritikus társadalmi kérdések dokumentálásának szentelte magát, a történelem ügyének hétköznapi embereit fényképezte. Kiterjedt fényképészeti esszéken dolgozott Salvadorban, Nicaraguában, Guatemalában, Libanonban, Ciszjordániában és Gázában, Izraelben, Indonéziában, Thaiföldön, Indiában, Srí Lankán, Afganisztánban, a Fülöp-szigeteken, Dél-Koreában, Szomáliában, Szudánban, Ruandában, Dél-Afrikában, Oroszországban, Boszniában, Csecsenföldön, Koszovóban, Romániában, Brazíliában és az Egyesült Államokban.James Nachtwey 1984 óta szerződéses fotós a Time magazinnál. 1980-tól 1985-ig a Black Star tagja volt, 1986 és 2001 között pedig a Magnum tagja volt. 2001-ben a VII. fotóügynökség alapító tagja lett.számos díjat kapott, köztük két World Press Photo Of The Year díjat, öt Robert Capa aranyérmet, az ICP Infinity Award-ot és a W. Eugene Smith Grant-t a humanista fotózásban. A Royal Photographic Society tagja, a Massachusetts College of Art Képzőművészeti díszdoktora.