kulcsszavak
cetuximab; gyógyszeres terápia; epidermális növekedési faktor; erlotinib; hasnyálmirigy daganatok; panitumumab; Protein kináz inhibitorok; receptor, epidermális növekedési faktor
rövidítések
ADL: a mindennapi élet tevékenységei; BSA: testfelület; CTC: közös toxicitási kritériumok; CTCAE: a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai; CTG: klinikai vizsgálati csoport; HR: relatív hazárd; NCI: Nemzeti Rák Intézet, USA. National Institute of Health; NCIC: National Cancer Institute of Canada; SPF: tan protection factor
összeférhetetlenség
a szerzők nem potenciális összeférhetetlenség
bevezetés
a mintegy 37.680 új esetek és 34.290 halálesetek becsült 2008-ban, hasnyálmirigy adenokarcinóma képviseli a negyedik vezető oka a rák okozta halálesetek az Egyesült Államokban . A diagnózis idején a betegek 80% – a lokálisan előrehaladott, nem reszekábilis vagy metasztatikus betegségben szenved, ami jelentős terápiás dilemmát jelent . A műtét az egyetlen gyógyító kezelés a hasnyálmirigyrákra, de még akkor is a hosszú távú túlélés kevesebb, mint 20%, ami arra utal, hogy szükség van adjuváns kezelésre (kemoterápia vagy/és sugárterápia). A gemcitabin, egy nukleozid analóg, mérsékelt előnyt mutatott a teljes túlélés és a tünetek kontrollja terén, míg egy második citotoxikus szer (5-FU, ciszplatin, oxaliplatin) hozzáadása jelentős előnyt mutatott a válaszarány és a progressziómentes túlélés tekintetében, de nem eredményezett jelentős teljes túlélési előnyt .a közelmúltban a Kanadai Nemzeti Rákkutató Intézet klinikai vizsgálati csoportjának (NCIC-CTG) III .fázisú vizsgálata statisztikailag szignifikáns túlélési előnyt mutatott a gemcitabin és az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) inhibitor erlotinib kombinációjával összehasonlítva a gemcitabinnal önmagában. A kombinált kezelési kar 18% – kal csökkentette a halálozás kockázatát, vagy összességében 22%-kal javította a túlélést, mint a gemcitabin monoterápiával kezelt kar, és statisztikailag jobb volt az 1 éves túlélésben (23,8% vs .19,4%; P=0,028) és a medián túlélésben (6,4 vs. 6,0 hónap). Ezen adatok alapján az Egyesült Államok Food and Drug Administration (FDA) jóváhagyta az erlotinib gemcitabinnal kombinációban történő alkalmazását előrehaladott hasnyálmirigyrák kezelésére.
az Erlotinib egy nagyon specifikus epidermális növekedési faktor receptor (HER1/EGFR) tirozin-kináz inhibitor . Gátolja az ATP kötődését a HER1/EGFR tirozinkinázhoz a normál és a tumorsejtekben. Számos emberi rosszindulatú daganat társul az epidermális növekedési faktor receptor rendellenes expressziójához. Ez utóbbi összefügg a kemorezisztenciával és a rossz prognózissal . A tirozin-kináz HER1 / EGFR potenciális célpontja a petefészek -, fej -, nyak -, tüdő -, emlő -, húgyhólyag-és egyéb laphámsejtes daganatos betegségek terápiás beavatkozásának .
az erlotinibet kapó betegeknél a leggyakoribb mellékhatás a bőrkiütés, amint azt az alábbiakban tárgyaljuk, valamint a hasmenés. Egyéb jelentett mellékhatások közé tartozott az interstitialis tüdőbetegség, különösen gemcitabin és erlotinib kezelést követően, valószínűleg gyógyszerkölcsönhatás következtében .
a bőrkiütés az erlotinib leggyakoribb mellékhatása metasztatikus hasnyálmirigyrákos betegeknél, ami néha ennek a potenciálisan előnyös kezelésnek a megszakításához vezet. Ezen túlmenően a betegek ezen csoportjának kezelése elsősorban palliatív, az életminőség megőrzésének pedig a kezelőorvos fő prioritásának kell lennie. A bőrkiütés gyakran jelentősen rontja az életminőséget, ezért kitartó kezelést igényel. Ebben a kéziratban áttekintjük az erlotinib által kiváltott bőrkiütés patogenezisére vonatkozó meglévő adatokat, és iránymutatást adunk annak kezelésére
ERLOTINIB által kiváltott bőrkiütés
incidencia
az erlotinibet és más EGFR-gátlókat kapó betegeknél az Erlotinibbel kezelt betegek legalább 79% – ánál előforduló bőrkiütést dokumentálták az egyik leggyakoribb mellékhatásként . Valójában az EGFR-gátlókkal kezelt betegeknél magas a kiütés előfordulása, 50-100% között . 3-4. fokozatú kiütés (a szerzők a V2 közös terminológiai kritériumokat használták.0 (CTC) a National Cancer Institute (NCI), U. S. National Institute of Health osztályozása: https://ctep.cancer.gov/forms/CTCv20_4-30-992.pdf) az erlotinibbel kezelt betegek 9% – ánál dokumentálták az adag csökkentését a betegek 6% – ánál, a kezelés abbahagyását pedig a betegek 1% – ánál . Hasonló eredmények (5%) fordultak elő a pancreas cancer vizsgálatban, a betegek 2% – ánál csökkentették az adagot, és 1% – ánál hagyták abba a kezelést .
az Erlotinib által kiváltott bőrkiütés patogenezise
az erlotinibbel összefüggő bőrkiütés hátterében álló patogenezis továbbra sem teljesen ismert, de a follicularis és interfollicularis epidermális növekedés jelátviteli útvonalának interferenciája jelentős szerepet játszik. A kiütés már az erlotinib-kezelés megkezdése után három nappal alakul ki, a medián megjelenés a nyolc nap . Hasonlít a pattanásokra, makroszkopikusan leírták, valamint körülhatárolt erythemás papulopustuláris, a tűfejtől a lencse méretéig terjedő elváltozásokkal. Kérgesedést és viszketést is megfigyeltek, néha hasonlóan a seborrheás dermatitishez vagy a Pityrosporum folliculitishez. Bár a kiütést általában “acneiform” – nak nevezik, nem akne, ezért nem szabad pattanásként kezelni. Gyakran érintett területek közé tartozik az arc, a nyak és a mellkas felső része . Mikroszkopikus szinten a limfocita perifolliculitis vagy a follikuláris szakadás miatt másodlagos szuppuratív felületes folliculitis Busam et al. .
a follicularis és interfollicularis epidermális növekedési jelátviteli útvonal interferenciája jelentős szerepet játszik. A kiütés már az erlotinib-kezelés megkezdése után három nappal alakul ki, a medián megjelenés a nyolc nap . Hasonlít a pattanásokra, makroszkopikusan leírták, valamint körülhatárolt erythemás papulopustuláris, a tűfejtől a lencse méretéig terjedő elváltozásokkal. Kérgesedést és viszketést is megfigyeltek, néha hasonlóan a seborrheás dermatitishez vagy a Pityrosporum folliculitishez. Bár a kiütést általában “acneiform” – nak nevezik, nem akne, ezért nem szabad pattanásként kezelni. Gyakran érintett területek közé tartozik az arc, a nyak és a mellkas felső része . Mikroszkopikus szinten a limfocita perifolliculitis vagy a follikuláris szakadás miatt másodlagos szuppuratív felületes folliculitis Busam et al. .
az epidermális növekedés serkentése, a differenciálódás gátlása mellett az EGFR kritikus szerepet játszik az UV által kiváltott károsodás elleni védelemben, a gyulladás gátlásában és a sebgyógyulás felgyorsításában. Ismert, hogy az EGFR epidermális keratinocitákban, faggyúmirigyekben és eccrin mirigyekben, valamint a szőrtüsző epitheliumában expresszálódik, és a legnagyobb expresszió a proliferáló és differenciálatlan keratinocitákban fordul elő, amelyek az epidermisz bazális és suprabasalis rétegeiben és a szőrtüsző külső gyökérhüvelyében helyezkednek el. Úgy gondolják, hogy az EGFR gyógyszerindukált gátlása megváltoztatja a keratinocyták proliferációját, differenciálódását, migrációját és kötődését, és ez segíthet a papulopustuláris reakció és a xerosis magyarázatában.
az Erlotinib gátolja az epidermális növekedést faktorfüggő sejtproliferációt nanomoláris koncentrációban, és blokkolja a sejtciklus proliferációját is . Ezeket a változásokat in vitro kíséri gyulladásos sejt kemoattraktánsok felszabadulása, amelyek leukocitákat toboroznak, amelyek keratinocyta apoptosishoz, majd ezt követően érzékenységhez, papulopustulákhoz és periungualis gyulladáshoz vezetnek. Ezek a változások elősegíthetik a baktériumok túlnövekedését is, súlyosbítva ezzel a gyulladást. Az egérmodellek azt sugallják, hogy a kiütés átmeneti és eltűnik a hosszan tartó kezeléssel, talán az EGFR receptor blokád következtében. Mitra és Simcock kimutatták, hogy az erlotinib által kiváltott bőrkiütés megkímélte a bőrt a korábbi sugárzó területen. Valójában Lacouture et al. elmagyarázták, hogy a sugárterápia az egészséges szőrtüszők és faggyúmirigyek pusztulásához vezet. Ezért az EGFR-gátlók nem befolyásolják a korábban besugárzott területeket. Ezzel szemben az akut sugárzás a célterület gyulladásához vezethet, mivel a proliferáló őssejtekből származó bőrsejtek sugárérzékenyek. Végül, Harari et al. arra utaltak, hogy az erlotinib radioszenzitizátorként működhet: papulopustuláris kitörés történt egy nemrégiben besugárzott helyen az erlotinib-kezelés megkezdése után. A kiütés kiváltásához szükséges sugárzás mennyisége nem egyértelmű. Összegzésképpen úgy tűnik, hogy a besugárzás és az erlotinib beadása közötti időkeret döntő fontosságú a besugárzott területeken fellépő kiütések kialakulásában.
A kiütés megnyilvánulása
a pivotális vizsgálatokban a kiütés súlyosságát az NCI-CTC 2.0 verzió kritériumai szerint osztályozták (https://ctep.cancer.gov/forms/CTCv20_4 – 30-992.pdf) 2006 előtt, majd az NCI szerint a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai (CTCAE) 3.0 verzió kritériumai (https://ctep.cancer.gov/forms/ CTCAEv3.pdf) (1. ábra, 1. táblázat). Ez a kritérium azonban elsősorban felügyeleti eszközként szolgál, és a beavatkozások kiválasztására és hatékonyságuk előrejelzésére való felhasználása nem egyértelmű. Ezenkívül az EGFR-inhibitorokkal összefüggő kiütések általában
1.ábra. Az Erlotinib 2. fokozatú bőrkiütést okozott apancreaticus daganatos betegeknél. A bőrkiütést a National Cancer Institute: CommonTerminology Criteria for Adverse Events (Ncictcae)3.0 verziója szerint osztályozták .
az arcra és a törzs felső részére korlátozódik, és az ilyen anatómiai helyeken súlyos lehet. Ezenkívül az 1.fokozatú körömváltozásokhoz kapcsolódó elszíneződés, gödrözés és barázdálás nem fordul elő az EGFR-gátló kezelésre adott válaszként. E korlátozások leküzdése érdekében egyszerűbb, EGFR-gátló-fókuszú osztályozási rendszert javasoltak (2.táblázat).
klinikai jelentőség
felvetődött, hogy a kiütés a terápiára adott objektív válaszként alkalmazható, és valószínűleg összefüggésbe hozható a hosszabb túléléssel. A különböző EGFR-szerekkel végzett vizsgálatok összefüggést mutatnak a kiütés és a klinikai hatékonyság között. Úgy tűnik, hogy a bőrkiütések a klinikai előny helyettesítő markerei .
az NCIC-CTG vizsgálatban a betegek többségénél (81%) 2.fokozatú kiütés jelentkezett. Az erlotinibet kapó betegeknél, akiknél kiütés jelentkezett, a túlélés mediánja 7,1 hónap (1.fokozat) vagy 11,1 hónap (2. fokozat) volt, szemben a 3-mal.3 hónapig olyan betegeknél, akiknél az erlotinib szedése alatt nem alakult ki kiütés. A kiütés kialakulása a teljes és a progressziómentes túléléshez kapcsolódott, és ezek a korrelációk fokozattal növekedtek (1 .fokozat vs. kiütés nélküli: relatív hazárd (HR) 0,47, P<0,001; 2. vagy több fokozat vs. kiütés nélküli: HR 0,29; P<0,001). A bőrkiütés azonban a placebót szedő betegek 18% – ánál is jelen volt, akiknek a túlélési mediánja 8, 2 hónap volt. Placebo-szedésben szenvedő betegeknél, akiknél nem alakult ki kiütés, a túlélés medián időtartama 4,7 hónap volt. A kombinált kezelési karon (gemcitabin plusz erlotinib) a betegek 81% – ánál alakult ki kiütés, szemben a kontrollcsoport 30% – ával.
az eredményeket nehéz elemezni, mivel a gemcitabin önmagában ismert, hogy bőrkiütést okoz. Úgy tűnt, hogy a kiütés korrelál a teljes válasszal, a részleges válasszal és a stabil betegséggel (2 .vagy több fokozatú kiütés vs. nincs kiütés HR 0,47, P<0,001). Az erlotinibet és gemcitabint kapó betegek mediális túlélése 10,8 hónap (2.fokozatú bőrkiütés), 5,7 hónap (1. fokozatú) és 5,4 hónap (kiütés nélkül) volt. Perez-Soler és munkatársai. beszámoltak arról, hogy az erlotinibre objektív választ mutató összes betegnél, valamint a stabil betegségben szenvedő betegek 95% – ánál, 22% – ánál észleltek kiütést, szemben a progresszív betegségben szenvedő betegek 54% – ával, 28% – ával . Végül bőrkiütéseket írtak le más EGFR-gátlókkal, például cetuximabbal és panitumumabbal végzett kezelés során is, és ezek a jobb túléléshez kapcsolódtak.
arra utaltak, hogy a kiütés klinikailag javul a kezelés folytatásával. Mindazonáltal a súlyos bőrkiütés kialakulása meghatározó oka lehet a kezelés megszakításának az erlotinib-kezelésben részesülő betegeknél a klinikai vizsgálatokon kívül. Ha a kiütés kialakulása valójában a kezelés sikerének helyettesítő markere, akkor a kezelést abbahagyó betegek potenciálisan abbahagyják az életet meghosszabbító kezelést. Ezért döntő fontosságú az erlotinib által kiváltott bőrkiütés kezelésében rendelkezésre álló összes eszköz kihasználása annak érdekében, hogy visszatartsa a betegeket annak leállításától.
dózisnövelés
az egyik fontos kérdés az, hogy az erlotinib dózisának növelése kiütést okozhat-e vagy növelheti-e a kiütés súlyosságát azokban a betegekben, akiknél a kezdeti előírt adagnál nem alakul ki kiütés. Az erlotinib adagja monoterápiában és kombinációs vizsgálatokban nem kissejtes tüdőrákban napi 150 mg. A pivotális NCIC vizsgálatban 23 beteget kezeltek 150 mg-os erlotinib kezdő dózissal, akik közül 11-nél a protokoll által előírt dóziscsökkentésre volt szükség a toxicitás miatt, ami arra utal, hogy ez túl magas kezdő dózis lehet . Az erlotinib farmakokinetikája szignifikáns variabilitást mutatott a korábbi vizsgálatokban, a clearance arány és a görbe alatti terület akár hétszeres is lehetett. Lehetséges, hogy hasznos lehet az erlotinib dózisának 100 mg fölé emelése olyan betegeknél, akik nem tapasztaltak toxicitást.
EGFR polimorfizmus
felmerül egy kérdés, hogy egyes betegeknél miért alakul ki kiütés, mások pedig nem követik az erlotinibet. A lehetséges magyarázatok magukban foglalhatják, de nem kizárólagosan a gyógyszer expozíciójának egyedi különbségeit, az immunrendszer integritását vagy az EGFR polimorfizmusait. Amint azt korábban leírtuk, hogy a kiütés általában a kezelés megkezdésétől számított 2 héten belül alakul ki , a kiütés biomarkerként alkalmazható a jövőbeni vizsgálatokban, mivel a bevezető periódus után a betegeket rétegezni lehet aszerint, hogy kiütés jelentkezett-e, és randomizálták-e különböző terápiákra vagy az erlotinib dózisaira.
kezelés
mivel az adatok arra utalnak, hogy a kiütés kialakulása azoknál a betegeknél, akiknél az erlotinib után kiütés alakul ki, a hatékonyságra utal, fontos hatékony stratégiák kidolgozása a kiütés kezelésére az erlotinib-kezelés folytatása mellett. Az erlotinib-kezelésben részesülő betegeknél a kiütés optimális kezelése továbbra is kissé ellentmondásos, de proaktív megközelítést kell alkalmazni annak érdekében, hogy a betegek folytathassák a kezelést az adag megszakítása vagy a gyógyszer abbahagyása nélkül. Az is fontos, hogy tanácsot adjon a betegeknek az erlotiniben kialakuló kiütés pozitív aspektusairól a mellékhatás klinikai kezelésének részeként.
általános irányelvek
bőrápolás. Minden beteget erősen ösztönözni kell arra, hogy vastag alkoholmentes bőrpuhítót használjon a bőr kiszáradásának megelőzésére és enyhítésére .
napfény elleni védelem. A betegek minimalizálhatják a kitörés mértékét vagy intenzitását azáltal, hogy elkerülik a napozást vagy a közvetlen, erős napfényt, a magas hőt vagy a páratartalmat a kezelés alatt . Használjon 15-ös vagy annál magasabb napvédő faktort (SPF).
smink kapcsolatos kérdések. A kiütés sminkkel borítható. A dermatologistapproved cover-up lehet használni, bár bármilyen típusú alapítvány hasznos lehet. A sminket hipoallergén (bőrbarát) folyékony tisztítószerrel kell eltávolítani .
helyi terápia. A helyi terápia nagy része helyi antibiotikumok (klindamicin gél vagy krém) és helyi szteroidok használatát jelentette. Anekdotikus jelentések a helyi gyulladásgátló (akne) készítmények előnyeiről újra közzétették. A helyi antibiotikumokat általában akkor alkalmazzák, amikor pustulák vannak jelen vagy kialakulni készülnek. A helyi szteroidok használata vagy előnyei ellentmondásosak. A cetuximab gyártói (Bristol-Myers Squibb, Co., New York, NY, Egyesült Államok; Imclone Systems, Inc., New York, NY, USA) javasolja a helyi szteroidok használatát, mivel fertőző szövődményeket okozhatnak. De más intézmények nagy hatékonyságú szereket, például klobetazol-propionátot használtak az 1. vagy 2 .fokozatú kiütésekben a gyulladás leküzdésére és a fertőzés megelőzésére. A hidrokortizon-valerát helyi szteroid krémet vagy kenőcsöt is alkalmazták korai kiütés esetén, jó eredménnyel. Az EGFR-inhibitorok által okozott kiütés patológiája különbözik az acne vulgaris-tól, ezért az acne vulgaris gyógyszereit, például a benzoil-peroxidot nem szabad használni. Az egyik intézményben akne mosást, például benzoil-peroxidot használtak lefekvéskor, és segítettek a cetuximabbal kapcsolatos kiütések kezelésében, de száraz bőrhöz és égő érzéshez vezetett, és nem volt olyan hatékony, mint a szteroid krémek és a helyi antibiotikumok . Az erlotinibre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre ilyen adatok.
szisztémás kezelés. Szisztémás terápia ilyen szteroidokat (a kényelmetlenség csökkentésére) és orális antibiotikumokat alkalmaztak a 3.vagy 4. fokozatú kiütések esetén a tünetek újbóli átélése vagy a kiütés szövődményének kezelése érdekében. Ha fertőzés gyanúja merül fel a kiütés gyanúja orális antibiotikumok, például tetraciklinek (minociklin) alkalmazhatók a fertőzés kezelésére. A tetraciklin gyenge gyulladáscsökkentő hatással és ésszerűen jó hatással van a Staphylococcus aureus ellen.
a kiütés kezelése a
stádium tekintetében ha a betegeknél erlotinibbel kapcsolatos kiütés alakul ki, a reakció súlyossága alapján a következő beavatkozások javasoltak (3 .táblázat, 2. ábra).
2.ábra. Menedzsment algoritmus erlotinibassociatedrash (adaptálva).
enyhe toxicitás
enyhe toxicitás esetén az erlotinib adagját nem szabad megváltoztatni. Helyi hidrokortizon (1% vagy 2,5% krém) vagy klindamicin (1% gél) alkalmazása mérlegelhető.
mérsékelt toxicitás
az erlotinib adagját a klinikai megítélés alapján módosítani kell. A kezelési lehetőségek a következők lehetnek:
* hidrokortizon• 2,5% krém);
* klindamicin• 1% gél);
* pimekrolimusz• 1% krém);
* doxiciklin (100 mg, po naponta kétszer);
* minociklin (100 mg, po naponta kétszer).
súlyos toxicitás
az erlotinib adagját csökkenteni kell. Az egyidejű beavatkozás ugyanaz, mint a mérsékelt toxicitás esetén, azonban metilprednizolon adagcsomag hozzáadása mérlegelhető. Ha a kiütés a kezelés ellenére 2-4 héten belül nem oldódik meg, akkor az erlotinib-kezelés megszakítása javasolt.
jövőbeli kilátások
a jelenlegi adatok azt sugallják, hogy legalább 2.fokozatú kiütésre van szükség a hasnyálmirigy-rákos betegek túlélési előnyeihez. Még mindig sok kérdés megoldatlan marad, például a gemcitabin hatása a kiütés kialakulására, az EGFR státusz korrelációja vagy az EGFR mutációk jelenléte a kiütés jelenlétével. Különösen érdekes annak vizsgálata, hogy az erlotinib dózisának növelése a kiütés kialakulásáig fokozott klinikai hasznot eredményezne. A gátlás specifitását más tirozin-kináz receptorok tekintetében még nem jellemezték teljesen. Még nem teljesen tisztázott, hogy a placebót kapó betegeknél miért alakult ki kiütés, és miért volt hosszabb a túlélés. A további vizsgálatoknak értékelniük kell a kiütés valószínűleg kialakuló betegek típusát. A kiütés kialakulásával és a kezelésre reagáló betegek genotípusa jelentős szerepet játszhat a kezelés előrehaladásában.
következtetés
összefoglalva, az erlotinib által kiváltott bőrkiütést a lehető legintenzívebben kell kezelni a potenciálisan előnyös kezelés folytatása érdekében. További vizsgálatokra van szükség annak megállapításához, hogy mely betegeknél nagyobb a kiütés kialakulásának valószínűsége, és hogy az erlotinib dózisának emelése, és ezért a kiütés kialakulásának lehetősége klinikai előnyökkel járna-e.Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Murray T, Thun MJ. Rák statisztika, 2008. CA rák J Clin 2008; 58:71-96.