James. W. LeDuc, James E. Childs, Greg E. Glass és A. J. Watson *
a hemorrhagiás láz vese szindrómával (HFRS) egy olyan betegség, amely nem szerzett széles körű elismerést a klinikusok körében az Egyesült Államokban, de ami valójában jelentős jelentőséggel bír a világ számos részén. Ezt a szindrómát a Bunyaviridae 1 család újonnan elismert vírusnemzetsége, a Hantavirus nemzetség okozza, és ezek a vírusok különösen érdekesek, mivel egyértelműen akut veseelégtelenséget okoznak, és egyre több bizonyíték van arra, hogy hajlamosíthatják az embert a krónikus vesebetegség későbbi kialakulására.
a hantavirus fertőzések miatti emberi betegség először a koreai konfliktus idején került a nyugati orvoslás figyelmébe, amikor egy titokzatos “új” betegséget, a koreai vérzéses lázat láttak az ENSZ erői között. Abban az időben több mint 2000 USA. a csapatok fertőzöttek voltak, és sok haláleset történt 2 . Annak ellenére, hogy a korszak legkiemelkedőbb orvostudósai intenzív vizsgálatokat végeztek, a kórokozót nem azonosították, és csak 1976-ban, alig több mint egy évtizeddel ezelőtt fedezték fel az etiológiai ágenst 3 .
Dr. Ho Wang Lee és munkatársai, akik Szöulban, Koreában dolgoztak, elsőként izolálták a koreai vérzéses lázat okozó vírust. A Hantaan folyó elismeréseként “Hantaan vírusnak” nevezték el, amely Korea endemikus régióját transzszektálja a demilitarizált zóna közelében. A vírust a csíkos mezei egér, az Apodemusagrarius tüdőszöveteiből izolálták, és ez a faj ma már a vírus fő rágcsáló gazdája 3 .
a kezdeti izolálástól számított egy-két éven belül a Hantaan vírust adaptálták a sejttenyészetben való növekedéshez, ami lehetővé tette a szerológiai teszt kifejlesztését 4 . Mind a vírus, mind a szerológiai teszt rendelkezésre állása lehetővé tette a természetes rágcsáló gazdaszervezetek kísérleti fertőzését, és ezen vizsgálatok révén felfedezték a hantavírusok egyik legfontosabb jellemzőjét. A szeronegatív Apodemusagrarius kísérleti oltását rövid virémia követi. Ezt követően a hantavirus antigén hetekig vagy hónapokig kimutatható számos fő szervben, de ami a legfontosabb, a fertőző vírus a nyálban, a székletben és különösen a vizeletben, talán a rágcsáló életének időtartama alatt. Ez a vírusürítés annak ellenére történik, hogy mind az indirekt immunfluoreszcens antitest (IFA), mind a semlegesítő antitest jelen van az 5 szérumban . Így a fertőzött rágcsáló a fertőző vírus tartós forrásává válik, és gyanítjuk, hogy az aeroszolos vírus révén a fertőzött rágcsálók vizeletében és ürülékében ürül ki a legtöbb emberi fertőzés. A fertőző vírusnak a krónikusan fertőzött rágcsálók általi tartós elszaporodása a hantavírusok és rágcsáló gazdaszervezeteik általános jellemzőjének tűnik, és kritikus szempont e víruscsoport epidemiológiájában 6 .
az akut hantavirus fertőzések a betegség széles spektrumát okozzák, amely jellemzően magában foglalja a hirtelen fellépést, a lázat, a veseműködési zavarokat és gyakran vérzéses megnyilvánulásokat 7 . A vese-szindrómás vérzéses láz elnevezést az Egészségügyi Világszervezet javasolta a hantavirus fertőzések okozta összes emberi betegség lefedésére 8 . Ázsiában és Európa egyes részein, ahol nem megfelelő kezelési lehetőségek vannak, a halálozási arány meghaladhatja a 10% – ot, és még a modern kezelés mellett is az 5% – os vagy annál magasabb halálozási arány nem ritka a HFRS egyes formáiban.
nagyon érdekes szérumkészletet gyűjtött össze a vérzéses láz Bizottság a koreai konfliktus során. Ezt a Bizottságot a hadsereg hozta létre az “új” vérzéses láz kivizsgálására, amelyet a koreai erők között láttak. Bár végül nem tudták izolálni a kórokozót, jelentős ismereteket fejlesztettek ki mind a klinikai betegségről, mind annak kezeléséről. Szisztematikusan gyűjtöttek akut és lábadozó szérumokat is a vizsgált betegektől. Ez a gyűjtemény érintetlen marad, és nemrégiben teszteltük ezeket a szérumokat a korábbi hantavirus fertőzés bizonyítékaira 9 .
a szérumokat Három fém csomagtartóban tárolták az évek során. A kollekciót nagyon gondosan becsomagolták, és meglepő módon szinte egyik cső sem tört el a sok éves tárolásuk alatt. A gyűjtemény három méretben tartósított szérumot tartalmaz, mindegyik csövön fel van tüntetve a beteg neve és száma, a gyűjtés dátuma, térfogata és egy “DD” szám, amely szerintünk a betegség napját jelenti. A címkéken szereplő információk az egyetlen olyan betegadatok, amelyeket megtaláltunk, ezért ezt használtuk az eredmények bemutatásakor a megjelenés utáni napok kiszámításához.
minden szérummintát enzim immunoassay-vel teszteltek hantavirus antigén, valamint IgM és IgG antitestek jelenlétére. Az egyes betegek utolsó szérumát plakk-redukciós semlegesítési teszttel is megvizsgálták annak meghatározására, hogy a hantavírus melyik törzse felelős a fertőzésért.
Több mint 600 szérumot teszteltünk 245 betegből, és csak 15 betegnél nem alakultak ki anti-hantavirus antitestek betegségeik során. Ezek közül a szérumok közül néhány olyan betegektől származott, akiknél csak egy mintát vettek, és talán a betegség korai szakaszában elhunyt betegeket reprezentálhatják; de a negatív Szérumok többsége olyan betegektől származott, akiknél egynél több mintát vettek, és úgy tűnik, hogy a hantavírusoktól eltérő fertőzéseket jelentenek. A legrosszabb eset adatait felhasználva a bizottsági klinikusok az esetek legalább 94% – ában pontosak voltak klinikai diagnózisukban.
Ezek az eredmények bizonyítják az IgM befogási teszt hasznosságát, mint az akut HFRS diagnosztizálásának választott módszerét. Ezt tovább hajtották végre, amikor sikertelenek voltunk a hantavirus antigén kimutatására tett kísérleteinkben a korai szérumokban. Amikor az egyes betegekből levett utolsó szérumot teszteltük plakkcsökkentő semlegesítési tesztekkel, a Hantaan vírus prototípusának legmagasabb titereit találtuk, jelezve, hogy ez a vírus volt a valószínű fertőző ágens.
Ezek az eredmények megerősítik, hogy a koreai konfliktus során az amerikai erők körében tapasztalt betegség valóban a Hantaan vírusfertőzés következménye volt. Ez a klinikai diagnózis megerősítése, valamint az akut betegség során levont Szérumok elérhetősége nagyon hasznosnak bizonyul néhány nyomon követési vizsgálatban, amelyeket később javasolunk.
a Nephropathia epidemica a vese szindrómával járó vérzéses láz kevésbé súlyos formája, amely Skandináviában, a Nyugat-Szovjetunióban és Európa nagy részén megtalálható. Ezt a betegséget először az orvosi szakirodalomban írták le az 1930-as években 10 , 11, és a hasonlóságok között a vese szindrómával járó vérzéses láz Ázsiai formái már régóta ismertek 12. Az ázsiai Hantaan vírushoz hasonlóan a Puumala vírus, a nephropathia epidemica oka is rágcsáló gazdaszervezethez kapcsolódik, ebben az esetben a bank vole , Clethrionomysglareolus13, 14 . A nephropathia epidemica klinikai részletei nagyon hasonlóak az ázsiai formákhoz, kiemelkedő jellemző a veseműködési zavar, de általában hiányoznak a súlyos vérzéses megnyilvánulások és a hantavirus fertőzésekre jellemző jelentős mortalitás Ázsiában 15 .
a vese szindrómával járó vérzéses láz súlyos formája Európa balkáni régiójában fordul elő, Görögországban a dokumentált halálozási arány körülbelül 15% 16 . A klinikai betegség sokkal inkább hasonlít a Hantaan vírusra, mint Skandinávia és Nyugat-Európa enyhébb nephropathia epidemicájára. Egy vírust izoláltak egy akut beteg görög betegből, és kimutatták, hogy antigénileg hasonló a Hantaan vírus prototípusához, de eléggé megkülönböztethető ahhoz, hogy lehetővé tegye a specifikus felismerést; ennek a látszólag új hantavirus 17-nek a Porogi vírus nevet javasoltuk . A vírus természetes gazdaszervezetének vizsgálata azt mutatja, hogy a sárga nyakú egér, az Apodemusflavicollis, a Porogi vírus 18 legvalószínűbb tározója .
röviden összefoglalva az eddig tárgyalt hantavírusokkal kapcsolatban három különálló hantavírust ismerünk fel, amelyek regionálisan összefüggenek a vese szindrómával járó vérzéses lázzal. A Hantaan vírus Ázsiában található, és felelős a vese szindrómával járó vérzéses láz közepes vagy súlyos formájáért, amelyet helyileg koreai vérzéses láznak vagy járványos vérzéses láznak neveznek. A Puumala vírus megtalálható Skandináviában, a Szovjetunió nyugati részén és Európa nagy részén, és a HFRS kevésbé súlyos formáját, a nephropathia epidemicát okozza. A Porogi vírus, és talán néhány más közeli rokon törzs a balkáni régióban található, és a HFRS súlyos formáját okozza.
a szöuli vírus egy másik különálló hantavírus, amely házi patkányokkal társul. A Seoul virus története az 1980-as évek elején kezdődik, és ismét Ho Wang Lee és koreai kollégái kiemelkedő szerepet játszottak a felfedezésében 19 . A Hantaan vírusra kifejlesztett szerológiai teszt segítségével vese-szindrómás vérzéses lázat diagnosztizáltak a koreai városi központokban lakó betegek körében, messze a koreai vérzéses láz elismert endémiás régiójától. A betegek városlakók voltak, olyan emberek, akiknek korábban nem utaztak a városon kívül. Amikor megkíséreltek kis rágcsálókat gyűjteni a betegek házai körül, nem találtak Apodemust; azonban házi patkányok (Rattusrattus, R. norvegicus) voltak jelen, és mind az antigént, mind a Hantaan vírus ellenanyagát kimutatták. A későbbi, specifikusabb technikákkal végzett vizsgálat azonban megállapította, hogy a házi patkányokban a vírus különálló ágens, szorosan kapcsolódik a Hantaan vírus prototípusához. Szöul vírusnak nevezték el, a koreai város után, ahol először izolálták.
nem sokkal ezután elkezdtük a házi patkányok globális szerosurvey-jét, hogy meghatározzuk az újonnan elismert vírus eloszlását 20 . Antitest-pozitív patkányokat találtak a világ számos részén, ami arra utal, hogy maga a vírus nem volt új, hanem inkább megváltozott a kimutatási képességünk.
ezután helyileg összpontosítottuk erőfeszítéseinket a vírus fenntartásának vizsgálatára házi patkányok között. A marylandi Baltimore belvárosi negyedeire koncentráltunk, olyan területekre, ahol rengeteg a szemét és a szemét, és a patkányok gyakoriak. Több éve tanulmányoztuk a hantavírusokat a patkánypopulációkban ezeken a környéken, és Szöul-szerű vírusokat találtunk, amelyek különösen gyakoriak a patkányok között ebben a környezetben 21 .
izoláltuk a Szöul-szerű vírus törzseit az ott elfogott patkányokból, és megfigyeltük a hantavirus antitest prevalenciáját ezekben a populációkban 22 . Megvizsgáltuk a százalékos szeropozitív különböző testtömeg csoportok, ami egy jó becslés az életkor, és megállapította, hogy körülbelül egyharmada az állatok a legalacsonyabb tömegű csoport, vagy legfiatalabb korosztály, volt antitest hantavírusok 22 . Gyanítjuk, hogy ez anyai antitest volt, amely a következő néhány hétben elveszett, és ez tükröződik a prevalencia arányának csökkenésében a 200 g-os tömegcsoportban. A patkányok öregedésével az előfordulási arány növekedett, amíg gyakorlatilag mindegyik pozitív volt a legnehezebb tömegcsoportokban, ami a népesség legrégebbi szegmensét képviseli.
mivel a fertőzött patkányok ilyen sokasága együtt él a rezidens emberi populációval, és Ázsiában felismerték, hogy a szöuli vírus képes nyílt emberi betegségeket okozni, ezután megkíséreltük dokumentálni az emberi fertőzést a Baltimore-i lakosok körében.
először 2470 személyt vettünk fel egy nemi betegség klinikájára, amely egy olyan környéken található, ahol sok fertőzött patkányt találtak ( 1.táblázat). Az itt mintavételezett populáció fiatal volt, a 20-as évek közepén, túlnyomórészt fekete férfiak, alacsonyabb társadalmi-gazdasági státusszal 23 . Ebből a mintából hat személy egyértelműen megfertőződött a helyi patkány által terjesztett hantavírus törzzsel, ami 2,4 ezer antitest prevalenciát eredményezett.
1.táblázat
a HANTAVÍRUSOK elleni antitestek prevalenciája BALTIMORE, MARYLAND kiválasztott populációi között.
ezután 1250 beteget vizsgáltunk a Johns Hopkins Kórházban, akiknél a proteinuria nagyobb volt, mint 250 mg / 24 óra ( 1.táblázat). Ez a populáció Baltimore belvárosából is származott, ahol a fertőzött patkányok gyakoriak. Az ebben a csoportban mintavételezett személyek jellemzően idősebbek voltak, a 40-es évek közepén, túlnyomórészt fekete nők, ismét alacsonyabb társadalmi-gazdasági környékekről. Találtunk 15 személyek antitest pozitív ebben a csoportban, a prevalencia aránya ötszöröse magasabb, nál nél 12 ezer.
egyik szeropozitív betegnél sem volt bizonyíték akut HFRS-re, de mindegyikben volt valamilyen krónikus betegség 24 . Amikor megpróbáltuk az egyes szeropozitívakat életkor és nem szerint öt szeronegatív kontrollhoz illeszteni ugyanabból a populációból, azt találtuk, hogy a szeropozitív személyek szignifikánsan nagyobb valószínűséggel szenvednek magas vérnyomásban, krónikus vesebetegségben vagy kórtörténetében cerebrovascularis balesetek, bár a cukorbetegség aránya nem volt szignifikánsan eltérő ( 2.táblázat). A Johns Hopkins Kórház nefrológusa ezután áttekintette a vesebetegségük alapjául szolgáló elsődleges diagnózis diagramjait, szerológiai állapotuk ismerete nélkül. A diagnózis a jelentett kórtörténeteken, vizsgálatokon, laboratóriumi vizsgálatokon és radiográfián, valamint a biopsziákon alapult, ha rendelkezésre álltak. A szeropozitívumok között a hipertóniás vesebetegség volt a leggyakoribb diagnózis. Ezek az eredmények jelentősen eltértek a megfelelő kontrollok eredményeitől, ahol a cukorbetegség volt a vesebetegség leggyakoribb oka; más tényezők, mint például a kábítószerrel való visszaélés, a policisztás betegség és a glomerulonephritis másodlagosak voltak ( 3. táblázat). A látott különbségeket nem lehetett pusztán a faj alapján megmagyarázni.
2.táblázat
a hantavírus-szeropozitív és a HANTA-vírus-szeronegatív személyek összehasonlítása a krónikus betegségek prevalenciájára vonatkozóan BALTIMORE-ban, MARYLAND, esettanulmány, 1986-88.
3.táblázat
a krónikus vesebetegség specifikus okai BALTIMORE-ban, MARYLAND, esettanulmány, 1986-88.
végül egy szerológiai felmérés 402 beteget célzott meg krónikus vese dialízis egységek Baltimore – ban (1.táblázat). Ezeknek a szérumoknak az egyedi azonosítói és személyes előzményei nem álltak rendelkezésre, de a népesség kor szerinti megoszlása és a nemek aránya hasonló volt a Johns Hopkins Kórház népességéhez. A megerősített szeroprevalencia arány ebben a csoportban 20/1000 volt,ami a mintavételezett csoportok közül a legmagasabb.
míg ezek a szerológiai eredmények a Baltimore populáció különböző szegmenseiből származnak, számos közös jellemzőjük van, és arra utalnak, hogy az Egyesült Államokban talált Szöul-szerű vírus törzsei hajlamosíthatják az egyéneket a krónikus vesebetegség későbbi kialakulására, legalábbis a belvárosi lakosság alacsonyabb társadalmi-gazdasági szegmensei között.
a hantavirus fertőzés utáni hosszú távú veseműködési zavar lehetőségét nem vizsgálták jól. Az egyik legkorábbi tanulmányt Rubini és kollégái végezték, köztük a Medical Follow-up Agency 25 munkatársai . Megvizsgálták a hantavirus fertőzésben szenvedő Koreai háborús veteránokat, valamint egy pár egyeztetett kontrollcsoportot 1956-ban, körülbelül 3-5 évvel azután, hogy a legtöbb eset megfertőződött volna. Ez a tanulmány figyelemre méltó volt, mivel a HFRS-esetek között jelentősen megnőtt az urogenitális kórházi felvételek aránya, olyan arányban, amely az eredeti betegség súlyosságával nőtt. Más megállapítások közé tartozott a hyposthenuria, a tartós enyhe albuminuria, valamint a kezdeti hipertónia gyanúja néhány vizsgált személy között. A krónikus veseműködési zavar ezen korai jelzései összhangban vannak azzal a hipotézissel, hogy a betegek állapota idővel a Baltimore-i lakosok körében tapasztaltakhoz hasonló körülmények között alakulhat ki.
érdekes módon a tanulmány fájljai még mindig léteznek a nyomon követési ügynökségnél. Nyilvánvaló, hogy kétségbeesetten szükség van erre a populációra, és egy együttműködési tanulmány kidolgozása folyamatban van a nyomon követési Ügynökséggel és az USAMRIID-vel.
bátorítottuk az Európai Balkáni régióban dolgozó kollégáinkat is, hogy vizsgálják meg szerológiailag igazolt HFRS-betegeiket krónikus veseelégtelenségre utaló bizonyítékok szempontjából , eredményeiket a 4 .táblázat mutatja 26 , 27 , 28, 29. Az akut betegséget túlélők mintegy 10% – a krónikus veseelégtelenségben szenvedett. Ezek az adatok a vesefunkció értékelésein alapulnak, amelyeket bármikor a kórházból történő mentesítés körülbelül 5 évvel a megjelenés után. Öt év körülbelül a leghosszabb időtartamot jelenti, amikor a HFRS-t pontosan diagnosztizálták ezen a területen, tehát nem ismertük a fertőzött betegeket hosszabb nyomon követés céljából. Ennek ellenére van egy feltűnő hasonlóság a különböző orvosi központok eredményeiben, ami arra utal, hogy a krónikus veseelégtelenség nem ritka következmény a betegek körében elég beteg ahhoz, hogy akut betegség során kórházba kerüljön. Folyamatosan vizsgáljuk ezeket a betegeket az idő múlásával, és megpróbáljuk meghatározni, hogy van-e összefüggés a szeropozitivitás és a krónikus vesebetegség vagy a magas vérnyomás között a terület hosszú távú lakosai között, ahogy Baltimore-ban látható.
4.táblázat
krónikus veseelégtelenség a HFRS következményeként a szerológiailag igazolt, Jugoszláviában és Görögországban diagnosztizált betegek körében.
összefoglalva, az elmúlt évtized rengeteg új ismeretet hozott a vese-szindrómás vérzéses lázzal kapcsolatban. Most már tudjuk, hogy számos különböző vírus képes klinikailag hasonló betegségeket okozni, amelyeket együttesen hemorrhagiás láznak neveznek vese szindrómával. Ezeket a vírusokat a természetben krónikusan fertőzött rágcsálók tartják fenn, és sokkal szélesebb körben terjednek, mint azt valaha feltételezték. Képesek vagyunk gyorsan és pontosan diagnosztizálni az akut HFRS-t, és előzetes bizonyítékaink vannak arra, hogy a korábbi hantavirus fertőzés összefüggésben lehet a krónikus vesebetegség későbbi kialakulásával.
ennek a társulásnak a bizonyítása kivételes kihívást jelent, és a nyomon követési Ügynökség, a Védelmi Minisztérium és a Veterans Administration erőforrásai különösen alkalmasak arra, hogy véglegesen megválaszolják ezt a kérdést. A hantavirus fertőzések a tengerentúlon is megszerezhetők, beleértve a katonai szolgálat részeként, vagy itt az Egyesült Államokban, helyi fertőzött patkányoktól; de a fertőzés forrásától függetlenül egyre több bizonyíték van arra, hogy egyes betegek krónikus vesebetegséggé és esetleg végstádiumú veseelégtelenséggé válnak. Becslések szerint az Egyesült Államok évente több mint 30 milliárd dollárt költ vese-és urológiai betegségek orvosi ellátására, és körülbelül 3 milliárd dollárt fizet a Medicare dialízisre és transzplantációra a végstádiumú vesebetegségben szenvedők számára. Ha ennek a terhelésnek csak egy kis része is hantavirus fertőzéseknek köszönhető, mondjuk a Baltimore-i dialízis egységekben talált 2% – nak, akkor nemzetként évente körülbelül 60 millió dollárt költünk erre a betegségre. Nyilvánvaló, hogy nem engedhetjük meg magunknak, hogy ez a kérdés megoldatlan maradjon.
lábjegyzetek
*
James W. LeDuc az Egyesült Államok hadseregének fertőző betegségek orvosi Kutatóintézete (USAMRIID), Ft. Detrick, Frederick, Maryland; James E. Childs és Greg E. Glass a Johns Hopkins University School of Hygiene and Public Health immunológiai és fertőző betegségek Tanszékén, Baltimore, Maryland; A. J. Watson pedig a Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland Nefrológiai Osztályán dolgozik. Levelezés James W. LeDuc, Betegségértékelési osztály, USAMRIID, Ft. Detrick, Frederick, MD 21701-5011. A szerző(k) nézetei nem tükrözik a hadsereg vagy a Védelmi Minisztérium álláspontját, akik korlátlan terjesztéssel jóváhagyták ezt a jelentést nyilvános közzétételre.