egy világhírű Rákkutató vezeti a Sandra és Edward Meyer rákközpontot a Weill Cornell Medicine és a NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Centerben.
ahol Nyugat-Virginia vidékén nőttem fel, szinte minden család önellátó gazdálkodó volt. A családomban csak néhány ember járt egyetemre. Anyám négy év alatt végzett az egyetemen, miközben négy 12-4 éves gyereket nevelt. Apám nem járt egyetemre, de elolvasta az egész enciklopédiát, amíg anya az egyetemen volt. Ez a családi hangsúly az oktatásra vezetett, hogy PhD-t szerezzek kémiából, Larry és Lloyd testvéreim orvosok lettek, Linda nővérem pedig szociológiai diplomát szerzett.
már korán tudtam, hogy tudós akarok lenni. Nagy hatással volt rám az apám, aki zseniális ember volt. Amikor felnőttem, megkérdeztem tőle: “miért esik az eső?”Nagyon részletesen beszélt a víz kondenzációjának magképződéséről, ami a felhőket okozta, és arról, hogy miért bocsátanak ki esőt. Mindezt azért tanulta, mert a parti őrségnél szolgált a második világháború alatt. Tudta, hogy miért van napi két árapály, nem pedig egy, és mindezt meg tudta magyarázni egy 6 éves gyereknek. 12 éves koromra képes voltam szétszerelni és összeszerelni egy traktor vagy autó minden részét, és visszaállítani a funkcióját. Karácsonyi ajándékaim olyan dolgok voltak, mint mikroszkópok vagy kémiai készletek vagy törött járművek, amelyeket javítani kellett.
kémiát és matematikát tanultam a nyugat-virginiai Wesleyan Főiskolán, PhD-M pedig a Cornell Egyetemen biofizikai kémia. Miután posztdoktori kutatást végeztem a Harvardon, felajánlottak egy egyetemi adjunktusi állást a Harvardon, ahol biokémiát és biofizikai kémiát tanítottam. Később a Tufts Egyetem professzora lettem, majd a Harvard Medical School-ba költöztem, ahol a sejtbiológiai osztály tagja voltam, valamint a Beth Israel Deaconess Medical Center osztályvezetője.
amikor az 1970-es évek közepén elindítottam a saját laboratóriumomat, azon az alapvető mechanizmuson dolgoztam, amellyel a molekulák bejutnak a sejtekbe és kijönnek a sejtekből: hogyan működik ez? Hogyan lehet nátrium-ionokat vagy káliumionokat kivinni a sejtből? Hogyan okozza az inzulin a glükóz bejutását az izom-és zsírsejtekbe? Fogalmunk sem volt róla. A munka végül jelentős felfedezéshez vezetne.
eszembe jutott, hogy mivel a sejtmembránok lipidekből állnak, a lipid kémiai módosítása szerepet játszhat a glükóz vagy más tápanyagok vagy sók sejtmembránon keresztüli szállításának szabályozásában. Elkezdtem keresni azokat az enzimeket, amelyek foszfátcsoportokat helyeznek a lipidekre (lipid kinázok), és a laboratóriumom végül felfedezett egyet, amelyet az inzulin és más növekedési faktorok szabályoztak.
1987 tavaszán a laborban voltam végzős hallgatómmal, Malcolm Whitmannel, amikor megdöbbentő eredményt mutatott nekem. Az inzulin-aktivált lipid-kináz által termelt lipid, amelyet tisztítottunk, nem az volt, amire gondoltunk. Azt gondoltuk, hogy foszfatidilinozitol-4-foszfátot (PI4P) termel, egy jól ismert lipid, amelyet majdnem 40 évvel korábban fedeztek fel, amelyről ismert, hogy szerepet játszik a sejtek szabályozásában. De az inzulin által aktivált lipid kináz által termelt lipid kromatográfiával elválasztható a PI4P-től. Felfedeztünk egy teljesen új utat a sejtszabályozáshoz, amelyet mindenki elmulasztott. A fizikusok számára ez olyan lenne, mint egy kvark megtalálása, amelyet még senki sem látott. Aznap este pezsgővel koccintottunk.
a következő néhány hónapban megmutattuk, hogy ez az enzim foszfatidilinozitol-3-foszfátot (PI3P) termel, egy olyan molekulát, amely hasonló volt a PI4P-hez, de még soha nem látott. Az elkövetkező néhány évben megmutattuk, hogy ez az enzim, amelyet foszfatidilinozitol-3-kináznak (PI3K) nevezünk, lipidcsaládot hozhat létre (PI3P; PI3,4P2; PI3, 5P2; és PI3,4,5P3) a sejtek inzulinnal és más növekedési faktorokkal történő stimulálására adott válaszként, és hogy ezek a lipidek szabályozták a sejtek azon képességét, hogy felvegyék a glükózt és más tápanyagokat, és felhasználják őket a növekedéshez.
mivel a laboratóriumom feltárta azt a mechanizmust, amellyel a PI3K közvetíti az inzulinválaszokat, együttműködtünk Tom Roberts laboratóriumával A Dana-Farbernél, Brian Schaffhausen laboratóriumával a Tufts-nál, és Peter Vogt laboratóriumával a Scripps-nél, hogy jellemezzük a PI3K szerepét a rák növekedését okozó vírusok közvetítésében. Világossá vált, hogy a rákot okozó vírusok ugyanazt a mechanizmust használják a sejtek növekedésének ösztönzésére, mint az inzulin: mindkettő konvergált a PI3K aktiválásával. így már az 1990-es években kezdtem gyanítani, hogy a magas inzulinszint fokozhatja a rák növekedését. Erre Senki sem gondolt. Az endokrinológusok számára az inzulin egy csodaszer, amely megmenti a betegeket mind az 1., mind a 2. típusú cukorbetegségtől. Nem aggódnak a gyógyszer alkalmazása miatt, még a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek szuperfiziológiai dózisaiban sem.az epidemiológiai vizsgálatok azonban összefüggést tártak fel az elhízás, az inzulinrezisztencia, a cukorbetegség és bizonyos rákos megbetegedések fokozott kockázata között. Gyanítottam, hogy az inzulinrezisztenciával rendelkező betegek vérének magas inzulinszintje magyarázhatja ezt az összefüggést. Ma már tudjuk, hogy a PI3K-t (PIK3CA) kódoló gén aktiváló mutációi és a PI3K (PTEN) lipidtermékeit lebontó gén funkcióvesztés mutációi a leggyakoribb események az emberi daganatokban. Fontos, hogy tudtuk, hogy ezek a mutációk lehetővé teszik az inzulin számára, hogy könnyebben aktiválja a PI3K-t. Tehát míg az inzulinrezisztenciával rendelkező betegek májja és izmai nem reagálnak az inzulinra, a rákos sejtek hiperérzékenyek az inzulinra.
bár az elmúlt 30 évben sokat haladtunk a PI3K inzulin jelátvitelben és rákbetegségben betöltött szerepének megértésében, ez nem mindig volt zökkenőmentes. Az 1980-as években jelentős szkepticizmus volt az állításunkkal kapcsolatban, miszerint a lipid-kinázt rákot okozó gének aktiválják. Ezen a területen a legtöbb kutató virológus vagy molekuláris biológus volt, és kevés vagy egyáltalán nem volt tapasztalata a membrán lipidekkel. A terület vezető laboratóriumai olyan cikkeket publikáltak, amelyek azzal érveltek, hogy megállapításaink nem helytállóak, és ez megnehezítette munkánk közzétételét vagy támogatáshoz jutását. A laboratóriumom és Tom Roberts laboratóriumának végzős hallgatói, Malcolm Whitman és David Kaplan Meglátogattak néhány szkeptikus tudóst, és megmutatták nekik, hogyan kell elvégezni a lipid-kináz vizsgálatot. Ezt követően képesek voltak reprodukálni eredményeinket, és a felfedezés támogatói lettek. A lipidkémikusok szkeptikusak voltak abban is, hogy több mint 30 éves kutatás során elmulaszthatták volna ezt a lipidcsaládot, de végül képesek voltak reprodukálni eredményeinket. Mégis volt három-négy év, amikor nehéz volt finanszírozni és közzétenni ezt a munkát.
a PI3K által generált lipidek által szabályozott összes sejtes esemény feltárása folyamatban van. Harminc évvel később, sokkal többet kell felfedezni. Sokat tudunk — a nagy vonalakról, a főbb szereplőkről -, de még mindig sok finomság van abban, hogyan szabályozzák ezt a jelátviteli hálózatot, és mi történik rosszul olyan betegségekben, mint a cukorbetegség és a rák.
a rák sokat elárul arról, hogyan működik, mert a felmerülő mutációk szinte mindig befolyásolják a növekedés szabályozásának néhány lépését. Ha csak megnézzük a rák összes mutációját, elkezdhetjük megérteni.
mint megjegyeztem, a PI3K-t kódoló gén, a PIK3CA a leggyakrabban mutált onkogén minden típusú daganatban, különösen a női rákokban. A mellrákok körülbelül 30% – A és az endometrium rákok 50% – A rendelkezik PIK3CA mutációkkal.
2009-ben a Stand Up To Cancer nevű szervezet tudományos partnerével, az American Association of Cancer Research-vel együttműködve javaslatot adott ki az úgynevezett “álomcsapatok” finanszírozására.”Abban az időben a Beth Israel Deaconess Medical Centerben voltam, amely a Dana-Farber Rákkutató Intézettel társult, és összeállítottam egy álomcsapatot világhírű rákkutatókból az ország nagy intézményeiből, köztük Dr. Ramon Parsons, majd a Herbert Irving Comprehensive Cancer Center-ben a Columbia és NewYork-Presbiteriánus Egyetemen. Több mint 12 millió dollárt ítéltek oda a PI3K inhibitorok alkalmazásának értékelésére a női rák kezelésére. Elmentünk olyan gyógyszeripari vállalatokhoz, amelyek kifejlesztették ezeket a gyógyszereket, és azt mondtuk: “segíthetünk megtervezni azokat a kísérleteket, amelyek nagyobb valószínűséggel kapják meg a gyógyszer jóváhagyását.”
szerepet játszottunk az alpelisib nevű Novartis gyógyszer ib fázisú vizsgálatának megtervezésében az ösztrogénreceptor-pozitív emlőrák kezelésére. Az ilyen rákos betegek negyven százalékának mutációi vannak a PIK3CA – ban.
az út során meg kellett oldanunk az enzim kettős szerepét az inzulin jelátvitelben és a rákban. Ha PI3K inhibitort ad, az nemcsak a tumorban, hanem a májban, az izomban és a zsírsejtekben is eléri az enzimet, elősegítve az inzulinrezisztenciát és a cukorbetegséget. Tudatában annak, hogy a magas inzulinszint tovább aktiválhatja a PI3K-t a tumorban, és a tumor növekedését ösztönözheti, ragaszkodtunk ahhoz, hogy a PI3K inhibitorokat szedő betegek ne kapjanak inzulint vagy más olyan gyógyszereket, amelyek növelik az inzulintermelést a hasnyálmirigyben.
a nagyon alacsony szénhidráttartalmú étrend — amely korlátozza mind a cukrot, mind a keményítőt — javíthatja az ezekre a gyógyszerekre adott válaszokat. Azokban a vizsgálatokban, ahol PI3K inhibitort adtunk egereknek, amelyeket hasnyálmirigy -, húgyhólyag -, endometrium-és emlőrákok kifejlesztésére terveztek, ketogén étrendre helyeztük őket, és a tumoruk elolvadt.
legújabb tanulmányaink kimutatták, hogy a ketogén étrend, amely a korlátozott szénhidrátfogyasztás miatt alacsony glükóz-és inzulinszintet tart fenn a vérben, fokozhatja a PI3K inhibitorok azon képességét, hogy elpusztítsák a tumorsejteket az emberi rákok egérmodelljeiben. A PI3K inhibitor alpelisib (márkanév Piqray), amelyet álomcsapatunk az I. fázisú vizsgálatok során értékelt, nemrégiben jóváhagyta az Egyesült Államok Élelmiszer-és Gyógyszerügyi Hivatala a PIK3CA mutáns emlőrákokra, és együttműködünk a Novartis-szal, hogy értékeljük a ketogén étrend képességét a gyógyszerre adott válaszok javítására.
azon is dolgozunk, hogy kifejlesszünk egy vakcinát a BRCA gének mutációi által okozott emlőrákok ellen, amelyek jelentősen nagyobb kockázatot jelentenek az emlőrák és a petefészekrák számára. Reméljük, hogy új fehérjéket tudunk azonosítani a tumorokban — olyan fehérjéket, amelyek nincsenek a normál sejtekben — annak érdekében, hogy megelőző vagy terápiás vakcinákat hozzunk létre, gyakorlatilag elpusztítva a rákot korán, mielőtt még rákként felismernék.
amikor 2012-ben visszatértem a Weill Cornell Medicine-be a Sandra és Edward Meyer Cancer Center vezetésére, motivált a lehetőség, hogy rákközpontot építsek az ország egyik legjobb Orvosi Iskolájának (Weill Cornell Medicine) és a New York-i top kórháznak (NewYork-Presbyterian) környezetében, ahol az alapvető tudósok és klinikusok valóban érdekeltek az együttműködésben. A legtöbb intézmény egyik legnagyobb kihívása az, hogy az emberek nem kommunikálnak a területükön kívüli szakemberekkel. Különböző területek kutatóit gyűjtjük össze-alaptudósok, patológusok, sebészek, radiológusok, onkológusok, endokrinológusok, epidemiológusok és mások.
A három intézményes Therapeutics Discovery Institute, a Weill Cornell Medicine, A Memorial Sloan Kettering Cancer Center és a Rockefeller Egyetem, a Takeda Pharmaceutical Co., a korai stádiumú kutatási felfedezéseket kezelésekké alakítjuk. Odamehetünk a csapatukhoz, és azt mondhatjuk: “van egy validált célpontunk; lehet-e ebből valami, amit fel lehet használni a klinikán?”Ezt a lépést ritkán teszik meg az akadémián, de itt felállítunk, hogy lehetővé tegyük ezt.
célom egy olyan emberekből álló csapat létrehozása, akik a padról az ágyra és az ágy melletti padra dolgoznak, akik kölcsönhatásba lépnek és rendelkeznek a szükséges erőforrásokkal ahhoz, hogy a dolgok megtörténjenek. Ha szorosabban együttműködünk a Columbia kollégáinkkal, amely szintén kapcsolatban áll a NewYork-Presbyteriannal, gyorsabban fejleszthetjük azokat a klinikai vizsgálatokat, amelyek ezeket az új felfedezéseket új rákkezelésekké alakíthatják. Karrierem ezen a pontján azt akarom látni, hogy a laboratóriumomban vagy a Weill Cornell Medicine és a Columbia más laboratóriumaiban felfedezett dolgokat új terápiákká alakítják át a betegek javára.Lewis Cantley, Ph.D., a Weill Cornell Medicine és a NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center Sandra és Edward Meyer Rákközpontjának igazgatója. 1975-ben PhD fokozatot szerzett biofizikai kémiából az Ithacai Cornell Egyetemen, majd a bostoni Tufts Egyetem és a Harvard Egyetem professzora volt, mielőtt New Yorkba költözött. Tagja a Nemzeti Tudományos Akadémiának és a Nemzeti Orvostudományi Akadémiának. Számos díjat kapott a PI3K felfedezéséért és az inzulinfunkcióban és a rákban betöltött szerepéért, köztük a 2000-es Heinrich Wieland Preis a Lipidkutatásért, München; 2005 Pezcoller Alapítvány-Aacr Nemzetközi Díj a Rákkutatásért; 2009 Rolf Luft díj a cukorbetegségért & Endokrinológiai kutatás, Karolinska Institutet, Stockholm; 2013 áttörés az élettudományokban Díj; 2015 Kanada Gairdner Nemzetközi Díj, Toronto; 2015 Ross-díj a molekuláris orvoslásban; 2016-os Wolf-díj az orvostudományban, Tel Aviv; legutóbb pedig a 2018-as Louisa Gross Horwitz-díj a Columbia Egyetemen.
Dr. Cantley a Novartis fizetett tanácsadója volt, és kutatási támogatást kapott a Stand Up to Cancer-től.