míg a májfibrózishoz vezető gyulladást részletesen tanulmányozták, az ismert kanonikus gyulladásos útvonalaktól eltérő folyamatok hozzájárulhatnak a máj fibrogeneziséhez, például intrasinusoidális trombózis a pangásos hepatopathia patogenezisében. Ezenkívül a legújabb tanulmányok új intercelluláris kommunikációs utakat tártak fel a kemokinek és a növekedési faktorok fogalmán túl, mint például a sejtből származó extracelluláris vezikulák, amelyek emellett összekapcsolhatják az alkoholos hepatitis gyulladásának sérülését.
a hepatikus szinuszoidok szerepe a pangásos hepatopathia patogenezisében
a pangásos hepatopathia néven ismert Krónikus májdugulás májfibrózishoz vezet, és főként a jobb oldali szívelégtelenség esetén fordul elő . A károsodott májvénás kiáramlás további lehetséges okai a Budd-Chiari szindróma vagy a hosszú távú túlélés a sikeres Fontan műtét után . Ez utóbbiban a csökkent szívindex és a megnövekedett jobb pitvari nyomás (centrális vénás hipertónia), amely a jobb pitvarnak a pulmonalis artériához való közvetlen kapcsolódásából ered, májkárosodáshoz és fibrózishoz vezet . Megjegyzendő, hogy a betegek egyharmada hepatomegáliát és kóros májfunkciós teszteket mutat . 11,5 év után több mint egynegyede májcirrózisban szenved . Azonban a krónikus májdugulásban szenvedő betegek többsége tünetmentes marad, és a betegség késői szakaszában károsodott májfunkció alakul ki . A laboratóriumi eredmények elsősorban a kolesztázis emelkedett paraméterei . Bár a pangásos hepatopathiát évek óta felismerték, és folyamatosan növekszik a krónikus szívelégtelenség magas prevalenciája és a műtét utáni komplex veleszületett szívbetegségben szenvedő betegek jobb túlélése miatt, keveset tudunk a patogeneziséről. A hipotéziseket retrospektív ex vivo humán májmintákból állították elő, amelyek a parenchymás fibrosis változó eloszlását mutatták, korrelálva a máj és a portális vénák rostos obliterációjával . A parenchymás kihalás általánosan elfogadott koncepciója a pangásos fibrózist hipoxiára, nyomásra, hepatocelluláris nekrózisra adott válasznak tekintette . Ezt a koncepciót az utóbbi években kibővítette az intrahepatikus vénás trombózis. Úgy gondolták, hogy a thrombosis foka nekrózist és egymást követő fibrogenezist vált ki . Különösen érdekes, hogy a pangásos hepatopathia fibrózisa nem tűnt gyulladásnak, mivel a Fontan-eljáráson átesett betegek májmintáiban nem találtak gyulladásos infiltrátumokat . Eddig ezeket a fogalmakat nem tesztelték kísérletileg, mivel nem létezik megfelelő állatmodell. Ennek ellenére a trombózis szerepe a máj fibrogenezisében az utóbbi években egyre növekszik. Míg az V-es faktor Leiden mutációk birtoklása a HCV gyors fibrosis progressziójának kockázati tényezőjének bizonyult, az alacsony molekulatömegű heparin és warfarin patkányokban megakadályozta a szén-tetraklorid által okozott máj fibrogenezist . Ezenkívül az V faktor Leiden polimorfizmusának a fibrózis progressziójára gyakorolt hatását kísérletileg megerősítették .
Simonetto et al. most kifejlesztettek egy egér modellt, ahol műtéti úton májvénás kiáramlási obstrukciót generáltak a szuprahepatikus hasi alsó vena cava (pIVCL) részleges ligálásával annak érdekében, hogy átmérőjét 70% – kal csökkentsék . A centrilobularis necrosissal, vascularis extravazációval és szinuszos dilatációval járó szövettani változások, valamint a (centrilobularis és perisinusoidalis eloszlással rendelkező) kollagénnel végzett immunfestés összhangban voltak a humán hepaticus pangásban tapasztaltakkal. Továbbá nem voltak a pangásos fibrogenezisben szerepet játszó gyulladás jelei, míg a szövettan és a proinflammatorikus citokinek expressziója tekintetében jelentős gyulladást figyeltek meg egér cirrhosisos modellekben, epevezeték lekötéssel. Ezzel a modellel Simonetto et al. kimutatták, hogy mind a fibrin, mind a mechanikus vaszkuláris törzs stimulálta a fibronektin fibrril összeszerelését a HSC által, és megerősítette a trombin szerepét a HSC aktiválásában. Megjegyzendő, hogy egy 6 hetes orális warfarin kúra nemcsak a lép és a máj tömegét csökkentette, hanem csökkentette az intrahepatikus fibrint, a HSC aktiváció markereként (A), és végül a fibrózist is, tovább támogatva az intrahepatikus trombózis szerepét a fibrogenezisben . Ezek az eredmények kibővítik a máj szinuszoidok fogalmát a májfibrózis korai szakaszában. Továbbá a pangásos hepatopathia ezen egérmodelljének kifejlesztése lehetővé teszi a kísérleti vizsgálatokat elsősorban az intrasinusoidális trombózis és dilatáció szerepére összpontosítva, valamint antikoaguláció hagyományos és újabb orális antikoagulánsokkal, mint potenciális terápiás lehetőség a máj fibrogenezisében.
az Exoszóma jelátvitel, mint a SEC/HSC áthallás új formája
az Exoszómákat és azok szerepét a fehérjék fiziológiai szekréciójában, például a transzferrin receptorok retikulociták általi eliminációjában több mint két évtizeddel ezelőtt azonosították . Az utóbbi években azonban az exoszómákat egyre inkább felismerték az intercelluláris kommunikáció új módjaként, elősegítve a fehérje-és lipidcserét az exoszómát termelő sejtek és a célsejtek között . Az exoszómák extracelluláris membránnal zárt vezikulák, amelyeket multivesicularis testekben (MVB) állítanak elő, és az MVB plazmamembránnal történő fúziójával az extracelluláris térbe vagy biológiai folyadékokba szabadulnak fel . A következő kritériumok jellemzik őket: átmérő 40-100 nm, sűrűség 1,13 – 1,19 g/mL, csésze – vagy leeresztett futball alakú morfológia, üledék 100 000 g-nál . CD 9, CD 10 vagy CD 26), endoszómához kapcsolódó fehérjék (Alix, TSG101), citoplazmatikus hősokk fehérjék, és-a sejt—sejt interakció szempontjából legfontosabb–sejttípus—specifikus fehérjék és nukleinsavak . Több mint 40 000 fehérjét, 7500 RNS-t és 1100 lipidmolekulát azonosítottak több mint 286 exoszomális vizsgálatból . Úgy tűnik, hogy az exoszóma jelátvitelt elősegíti a célsejtek ismeretlen receptorain keresztüli kölcsönhatás, amely a downstream jelátvitelt indukálja, vagy az exoszomális membrán közvetlen fúziója a célsejt membránjával, amely tartalmát a sejtbe juttatja . A különböző szervek és szövetek különböző sejtjeit exoszómát termelő vagy célsejtekként azonosították . A májban ezek a máj hámsejtjei (hepatocyták, cholangiocyták), természetes gyilkos T-sejtek, HSC és SEC . Érdekes, hogy a májsejtek még más szervekből, például a bélből származó exoszómák számára is célpontnak bizonyultak . Az exoszómák májbetegségekben betöltött szerepéről szóló jelenlegi ismereteket korábban Masyuk et al. , a who áttekintette az exoszómák részvételét a HCC – ben, a HCV-ben és a májgyulladásban, valamint a vizeletből vagy vérből származó korai diagnosztikai és prognosztikai markerként betöltött potenciális szerepüket. Itt, kiemeljük az exoszóma jelzés szerepét a HSC-SEC áthallásban. A sündisznó ligandumokról ismert, hogy az embriogenezis során exoszómákon keresztül aktiválják az endothel sejtek downstream útvonalait . Egy nemrégiben készült tanulmányban Witek et al. kimutatták, hogy ezek a sündisznó ligandumok fontos szerepet játszanak a HSC-SEC áthallásában és az angiogenezisben az exoszómával dúsított mikrorészecskék révén. A PDGF-vel kezelt HSC és a cholangiocyták exoszómákat szabadítanak fel sündisznó ligandumokkal, amelyek sündisznófüggő változásokat indukálnak a SEC-ben több gén felszabályozásával, ami angiogén fenotípushoz vezet. Megjegyzendő, hogy az epevezeték lekötése egerekben növelte az ilyen exoszómák felszabadulását, további bizonyítékokat támaszt alá az extracelluláris vezikulák kulcsszerepére a máj fibrogenezisében . Míg a HSC exoszómákon keresztül kommunikál a SEC-vel, ugyanez fordítva is igaznak tűnik. Wang et al. közzétett egy tanulmányt, amely kimutatta, hogy az SK1-et tartalmazó SEC-eredetű exoszómák szabályozzák a HSC jelátvitelt és migrációt a fibronektin-integrin-függő exoszóma adhézió és a dinamin-2-függő exoszóma internalizáció révén. Részletesebben, SK1 kimutatták, hogy egy SEC-eredetű exoszóma fehérje, amelyet az FGF-2 aktivál, amelyről ismert, hogy fontos az exoszómák felszabadulásában a májfibrózisban. Az SK1-et túlexpresszáló exoszómák több S1P-t, egy HSC kemotaktikus faktort tartalmaztak, és HSC migrációhoz vezettek az akt aktiváció révén a célsejtben. Kimutatták, hogy az adhéziót és az endocytosist fibronektin (exoszómákon) –integrin (HSC-n) kölcsönhatás, illetve dinamin-2 interakció közvetíti . Ezáltal, Wang et al. nemcsak az exoszómák potenciális szerepét emelték ki a HSC-SEC áthallásban és a máj fibrogenezisében, hanem fontos ismereteket adtak arról is, hogy ezek a vezikulák hogyan léphetnek kölcsönhatásba célsejtjeikkel. Összefoglalva, az évek óta tanulmányozott exoszómákat a SEC-HSC áthallásának új eszközének tekintik a májfibrózis patofiziológiájában, ezért potenciális célpontokat jelentenek a jövőbeli terápiák számára (ábra. 2).
Extracellular vesicle signaling. Different ways of EV signaling have been identified. Exosomes originate from multivesicular bodies and are released at the plasma membrane. A mikrovezikulák nagyobbak és közvetlenül a plazmamembránból ürülnek
az alkoholos hepatitis gyulladásának sérülésétől
alkoholos hepatitis (AH), mint az alkoholos májbetegség (ALD) súlyos formája, máj-vagy veseelégtelenség miatt magas mortalitással, bakteriális fertőzéssel vagy portális hipertóniával az ALD bármely szakaszában előfordulhat . Bár az ALD és az AH jelentősen hozzájárul a májhoz kapcsolódó morbiditáshoz és mortalitáshoz, a patomechanizmusok továbbra is megfoghatatlanok . Ennek ellenére számos fogalom létezik az etanol által kiváltott májkárosodásra: míg az etanol közvetlen hatással van a májsejtekre, ami apoptózist eredményez az acetaldehid (ADH) és a ROS felhalmozódása (a CYP2E1 fokozott metabolizmusa révén) révén, közvetett mechanizmusokon keresztül is hathat. A túlzott alkoholfogyasztás megzavarja a bélhám gátját, és a bélflóra megváltozásához vezet. A megnövekedett bélpermeabilitás és dysbiosis a májsejteken (például HSC, SEC és hepatocyták) található TLR-4 receptorokhoz való LPS-kötődés magasabb szintjét eredményezi, ami aztán májkárosodást és gyulladást idéz elő a fent leírtak szerint . Bár a neutrofil infiltráció az AH domináns szövettani jellemzője, és a hepatocita degeneráció eredménye, egyre több bizonyíték van a májban rezidens makrofágok, az úgynevezett Kupffer sejtek szerepére, amelyek az AH-ban aktiválódnak mind a hepatocita sérülés, mind az LPS jelátviteli út által . Megjegyzendő, hogy a Kupffer-sejt gyulladásos reakciója párhuzamos a sérülés és a fibrózis mértékével . Itt két új patomechanizmust vizsgálunk az AH-hoz vezető intercelluláris kommunikációban: a mikrovezikulákat és a high-mortality-group box 1-et (HMGB1). Míg az exoszómák az MVB-ből származnak, és az exoszóma és az MVB membránok fúziójával a plazmamembránon szabadulnak fel, a mikrovezikulák (MV) közvetlenül a plazmamembránból származnak . Méretük 0,1-1 hektár, tartalmaznak sejtvegyületeket, például lipideket, fehérjéket, RNS-t és mikroRNS-t, és vektorként működnek az MV-termelő sejtek és a célsejtek között . Az MV-t egyre inkább felismerik az intercelluláris kommunikáció eszközeként. Ezenkívül számos tanulmány feltárta szerepüket a megnövekedett MV-szinttel, MV-képződéssel és csökkent MV-clearance-szel járó májbetegségekben . Míg úgy tűnik, hogy az MV hozzájárul a tumorsejtek közötti kommunikációhoz, valamint a tumorsejtek és környezetük közötti kommunikációhoz, úgy tűnik, hogy kettős funkciójuk van a fibrózisban: az egyik oldalon elősegítik a fibrinolízist az MMP expressziójának fokozásával, a másik oldalon a fibrózist fokozott angiogenezissel . Egy nemrégiben készült tanulmányban az MV-t a korai etanol által kiváltott károsodás fontos patomechanizmusaként, valamint a hepatociták és a májban rezidens makrofágok közötti áthallás új formájaként azonosították. Verma és munkatársai. megmutathatja, hogy az etanol az MV felszabadulását eredményezi a hepatocitákból a Pro-apoptotikus fehérje kaszpáz aktiválása révén 3. Ezek az MV-k továbbá kimutatták, hogy stimulálják a makrofágok aktiválódását a CD40 ligandummal—a TNF család tagja—, és gyulladásos citokineket indukálnak, amelyek májgyulladáshoz vezetnek .
a steril gyulladáshoz vezető TLR-4 downstream jelátvitel aktiválását endogén sejttermékek, például az úgynevezett veszélyhez kapcsolódó molekuláris minták (DAMPs) segítik elő . A HGMB1 a sérült sejtek magjából felszabaduló fehérje, amely a TLR-4 aktivátoraként működik (LPS vagy damp), szerepet játszik az ischaemiás májkárosodásban és a vírusos hepatitisben . Egy nemrégiben készült tanulmányban Seo et al. meg tudta mutatni, hogy a HMGB1 transzlokálódik az etanollal sérült májsejtek magjából, ami magasabb intracelluláris szintet eredményez, és végül a HSC és a SEC fokozott migrációjához vezet . Ezáltal közvetlenül összekapcsolják az etanol által kiváltott májkárosodás első találatát a máj fibrogenezisének korai lépéseinek két kulcsszereplőjével. Megjegyzendő, hogy mind a HSC, mind a SEC toborzását blokkolhatja a hmgb1-antitest, illetve az siRNS, elősegítve a jövőbeli terápiák új ötleteit.