OMIM bejegyzés – # 158000 – MONILETHRIX; MNLIX

szöveg

ezzel a bejegyzéssel számjelet (#) használnak, mert bizonyíték van arra, hogy a monilethrix-et heterozigóta mutáció okozza a hajkéreg keratin génjeiben KRTHB1 (KRT81; 602153), KRTHB6 (KRT86; 601928) és KRTHB3 (KRT83; 602765).

a monilethrixben szenvedő egyéneknek születésükkor normális hajuk van, de az élet első néhány hónapjában törékeny, törékeny haj alakul ki, amely hajlamos törésre és különböző fokú dystrophiás alopecia kialakulására. A legenyhébb formákban csak a fejbőr occipitalis régiói érintettek; súlyos formákban azonban a szemöldök, a szempillák és a másodlagos szexuális haj is érintett lehet. A follikuláris hyperkeratosis a fejbőrre, a tarkóra és a felkar és a comb extenzor felületére való hajlammal szintén jellemző megállapítás ezeknél a betegeknél. A könnyű mikroszkópos vizsgálat diagnosztikus és normál vastagságú elliptikus csomópontokat és szakaszos szűkületeket (internódákat) tár fel, amelyeknél a haj könnyen eltörik. Előfordulhat spontán javulás az idő múlásával, különösen a pubertás és a terhesség alatt, de az állapot soha nem oldódik meg teljesen (zlotogorski et al., 2006).

a monilethrix-szerű veleszületett hypotrichosis autoszomális recesszív formáját (lásd 607903) a dsg4 gén mutációja okozza (607892). Az autoszomális recesszív monilethrix klinikai képe súlyosabb, mint a domináns forma, a fejbőr, a test és a végtagok kiterjedtebb alopeciájával, valamint a végtagokat és a periumbilicalis régiót érintő papuláris kiütésekkel (Zlotogorski et al., 2006).

a monilethrix kifejezés a latin nyaklánc szóból, a görög pedig a hajból származik (Schweizer, 2006).

Salamon és Schnyder (1962) áttekintették az autoszomális domináns monilethrix-et szegregáló 4 korábban jelentett Svájci család klinikai eredményeit.

Hypotrichosis lehet a bemutató megnyilvánulás. A hypotrichosis mértéke betegenként és időről időre változik ugyanabban az egyénben. A perifollicularis hyperkeratosis következetes jellemző. Mikroszkóposan a haj gyöngyös. A gyöngyfűzés a tengely periodikus szűkülésének eredménye, csomópontokkal, amelyeket körülbelül 0,7 mm választ el egymástól (Ito et al., 1984).

a monilethrix expressziója változó; enyhe esetekben a dystrophiás haj a nyakszirtre korlátozódhat, de a súlyosabban érintett egyéneknél a teljes hajhullás közel van. Bizonyos esetekben a hajhullás az egész életen át fennáll; másokban a látszólag normális haj újranövekedése serdülőkorban vagy ideiglenesen terhesség alatt fordulhat elő. Healy et al. (1995) áttekintette a gyöngyfűzés jelenségét ebben a rendellenességben. Kimutatták, hogy a periodicitás nem napi, és hogy független tüszőkben nem szinkron. Enyhe esetekben szoros ellenőrzésre van szükség néhány tipikus gyöngyös szőr jelenlétének megerősítéséhez. Follikuláris keratózis és egyes családokban (Heydt, 1963) a körömhibák társulnak. Az érintett hajszálak elektronmikroszkópos vizsgálata hibákat mutatott a hajszálkéreg mikrofibrilláris szerkezetében, valamint a ciszteinben gazdag anyag amorf csomóit mind a csomóponti, mind az internodális régiókban. Ezért a hajszálak szerkezeti fehérjéinek génjeit a monilethrix okozati hibáinak jelöltjeinek tekintették. A haj fő szerkezeti fehérjéi a viszonylag ciszteinben gazdag ‘kemény’ keratinok, amelyek a körömben is megtalálhatók.

Winter et al. (2000) egy 3 generációs francia családról számolt be, a monilethrix autoszomális domináns öröklődésével. A proband diffúz hypotrichosist és onychodystrophiát mutatott 2 hónapos kortól. A haj mikroszkópos vizsgálata jellemzően gyöngyös vagy rövid dystrophiás hajat mutatott. Keratosis pilaris is volt. 11 éves korában még mindig hypotrichosis volt részleges regrowth-val. Az érintett apja mérsékelt hypotrichosis volt, kevésbé gyöngyös hajjal. A legtöbb érintett családtag hypotrichosisban szenvedett a kezdeti haj hullását követően, majd egyénileg változó hajnövekedést fejlesztett ki. A genetikai elemzés heterozigóta mutációt azonosított a KRT86 génben (601928.0006).

van Steensel et al. (2015) beszámolt egy holland testvérről (3.és 4. beteg) és egy belga fiúról (5. beteg), akiknél monilethrix és mutációk voltak a KRT81 génben (lásd molekuláris genetika). A 27 éves testvérnek törékeny haja és alopeciája volt, és gyermekkora óta panaszkodott a felkarján és a lábán lévő ‘durva bőrre’. A dermoszkópos vizsgálat a hajszálak nyilvánvaló gyöngyözését mutatta, amit fénymikroszkóppal igazoltak. Follicularis hyperkeratosis volt a nyakon, a felkaron, a könyökön és a comb felső részén. Húga volt enyhébb fenotípus járó nyakszirti kopaszodó gyöngyfűzés a megmaradt haj, valamint enyhe follikuláris hyperkeratosis a könyök. Szüleiknek állítólag normális hajuk volt, de nem álltak rendelkezésre vizsgálatra, anyai nagymamájuknak pedig állítólag meglehetősen rövid haja volt. A 2 éves belga fiú, akinek anyja és ikertestvére is érintett volt, occipitalis alopecia volt, rövid és törékeny hajjal, és follikuláris hyperkeratosis is volt. A fiú és anyja dermoszkópos vizsgálata során kiderült, hogy a gyöngyfűzés megegyezik a monilethrix diagnózisával.

Spence et al. (1979) közzétette az összekapcsolási adatok összefoglalását 30 tesztelt tagból 1 család. A legtöbb ismert eset európai eredetű, de indiai származású (Bajaj et al., 1978) és egy Arab törzskönyv (Schaap et al. 1982) írták le. Az utóbbi törzskönyv tartalmazott egy sibship mindkét szülő érintett. A 8 érintett sib, egyesek valószínűleg homozigóták, de ‘ megkülönböztetése 2 különálló fenotípusos groups…is nem nyilvánvaló.’

Renwick and Izatt (1988) 2 független skót nemzetséget elemzett. Az egyetlen pozitív lod pontszám az IGHG lókusznál volt (0,42 at theta = 0,15). Spence és munkatársai. (1979) gyengén pozitív lod pontszámokat talált a PI-vel (107400), amely szorosan kapcsolódik az IGHG-hez (147100) a 14q-on.

mint a citokeratinok (lásd 139350), a hajkeratinok savas és bázikus formájúak. (A párosított keratinok heterodimereket képeznek, amelyek viszont kondenzálódnak, hogy közbenső szálakat képezzenek.) Legalább egy savas emberi haj keratin (601077) térképek az I. típusú keratin gén klaszter 17q12-q21 és legalább egy alapvető haj keratin (148040) térképek a megfelelő II típusú klaszter 12q13 (Rogers et al., 1995).

2 autoszomális domináns monilethrix családban, Healy et al. (1995) kizárta a kapcsolatot az I. típusú keratin génklaszterrel a 17q-n, de kimutatta, hogy a rendellenesség szorosan kapcsolódik a II.típusú keratinklaszterhez a 12Q-n, ahol az alapvető trichocita keratinok génjei találhatók. A d12s96-hoz való kapcsolódás összesített maximális lod-pontszáma 12,27 volt theta = 0,0. A szerzők megjegyezték,hogy ez volt az első feltérképezése az elsődleges emberi haj rendellenességnek, és az első bizonyíték, amely a haj és a köröm kemény keratinjainak hibájára utal. Egy család tanulmányozta Healy et al. (1995) skót család volt, amelyet 1910 óta többször jelentettek (Cranston Low ,1910; Tomkinson, 1932; Alexander és Grant, 1958). A második család látszólag független volt, ír származású. Follikuláris keratózisok voltak jelen a nyakszirten, néhány esetben a végtagokon. Ezenkívül 5 esetben dystrophiás körmök voltak, beleértve a koilonychia-t, a lamelláris hasítást és a törékenységet.

a 17q12-q21 és 12q11-q13 keratin géncsoportokat kísérő mikroszatellit markereket használva Stevens et al. (1996) bizonyította a kapcsolatot egy monilethrix törzskönyvben a II.típusú keratin klasztert tartalmazó 12. kromoszóma régióval. Ban ben 2 új családok, Birch-Machin et al. (1997) hasonlóképpen leképezte a monilethrix-et a II.típusú keratin génklaszterhez 12q13-nál. Az egyik családban, a betegséget fejezték ki 4 nak, – nek 12 esetek csak a nyak follikuláris keratózisaként, könyök, térd, a haj anomáliáinak klinikai vagy történelmi bizonyítékai nélkül; a kötelező hordozóban a nem behatolást is megfigyelték abban a rokonban.

Winter et al. (1997) glu413-to-lys mutációt azonosított (E413K; 601928.0001) A II típusú hajkéreg keratin génben HB6-nak hívták egy 4 generációs Brit családban, amelynek monilethrix korábban a 12q13-hoz kapcsolódott, valamint 3 független izolált monilethrix-betegben. Egy enyhébb és változó fenotípusú monilethrix-szel rendelkező 3 generációs francia családban egy másik heterozigóta pontmutációt észleltek a HB6 ugyanazon glutaminsav-kodonjában (E413D; 601928.0002). Ezek a mutációk voltak az első közvetlen bizonyítékok a haj keratinjainak a hajbetegségben való részvételére.

Winter et al. (1998) megállapította, hogy a laboratóriumban vizsgált 5 monilethrix család és 4 egyedülálló beteg felmérése kimutatta, hogy a legelterjedtebb HB6 mutációt, az E413K-t (601928.0001) hordozó betegeknél a születés utáni első évben változatlanul dystrophiás hypotrichosis és follicularis hyperkeratosis alakult ki az occipitalis régióban és a nyakpajzsban. Általános szabály, hogy ezek a feltételek felnőttkorban is fennmaradtak, és a hajnövekedés lényeges javulása szokatlan megállapítást jelentett. A moniliform haj minden esetben könnyen diagnosztizálható könnyű mikroszkópos vizsgálattal. Ezzel szemben a betegség kifejezett intrafamiliális fenotípusos variációját figyelték meg azokban a törzskönyvekben, amelyekben az érintett tagok a HB6 E413D mutációt, a HB1 E413K mutációt (602153.0001) vagy a HB1 E402K mutációt (602153.0002) figyelték meg.

van Steensel et al. (2005) 3 monilethrix-ben szenvedő beteget vizsgált, azonosítva a krthb3 mutációját az 1-ben (E407K; 602765.0001), a krthb6 mutációját egy másikban (E402K; 601928.0003), a harmadik betegnél pedig a KRTHB1, KRTHB3 vagy KRTHB6 mutációját. A szerzők megjegyezték, hogy a krthb3 glu407-ben érintett maradékanyag a krthb1 és KRTHB6 génekben a glu402-vel egyenértékű (lásd 602153.0002 és 601928.0003), amely a monilethrix-et okozó mutációk hotspotja.

egy rokonsági török család monilethrix, köztük 11 érintett tagjai több mint 3 generáció, Celep et al. (2009) kapcsolódási elemzést végzett, és csak 1,7 (theta = 0,0) maximális lod-pontszámot kapott a d12s390 markernél, szemben a szimulált genotípusokra számított 4,6-os várható maximummal. A KRTHB6 gén 7. exonjának szűrése az E402K mutáció (601928.0003) heterozigozitását tárta fel az összes érintett családtagban. A szerzők hangsúlyozták a heterozigóta rendellenesség feltérképezésének nehézségeit egy olyan országban, ahol magas a rokonság.

egy holland családban (3.és 4. beteg) és egy belga családban (5. beteg) monilethrix-szel, van Steensel et al. (2015) elemezte a KRT81, KRT83 és KRT86 géneket, és azonosította a korábban jelentett e407k mutáció heterozigozitását a KRT83-ban (602765.0001) A Belga család érintett tagjaiban, valamint egy másik missense mutáció a KRT83 génben az érintett Holland sib-kben (E418K; 602765.0002). Figyelembe véve, hogy a KRT83 E418K változása egyenértékű a KRT86 (E413K; 601928.0001) és a KRT81 (E413K; 602153.0001) gének korábban jelentett monilethrix-mutációival, a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az E418K variáns valószínűleg patogén volt. Van Steensel et al. (2015) is elemezte a 3 gént egy nagy 4 generációs Venezuelai család (betegek 1 és 2) a monilethrix, és azonosított mutációk 2 a gének: l409p szubsztitúció a krt86 génben, amely teljesen elkülönült a betegséggel, valamint egy r408c variáns tisztázatlan jelentőségű a KRT81-ben, amelyet 2 érintett egyénben, valamint 2 nem érintett egyénben találtak. Ezenkívül a szerzők egy de novo L410P mutációt azonosítottak a KRT86 génben egy érintett 5 éves francia fiúban (6.beteg).