8 a pajzsmirigy C-sejtjeinek embrionális eredete: megoldatlan kérdés
a pajzsmirigy parafollikuláris sejtjei neuroendokrin tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyeket más szervek neuroendokrin sejtjei osztanak meg, például a tüdő, a bél, a prosztata és a mellékvesék. Jelenlegi megértésünk szerint a pajzsmirigy C-sejtjei az NC-ből származnak, hasonlóan a mellékvese medulla adrenerg kromaffin sejtjeihez. Ez a fogalom elsősorban az 1970–es években Le Douarin és munkatársai felfedezésein alapul, akik fürj-csirke kimérák segítségével nyomon tudták követni az NCC terjesztését több szervben és szövetben (történelmi áttekintést lásd: Dupin, Creuzet, & Le Douarin (2006), amely magában foglalja az ultimobranchialis mirigyek CT-termelő sejtjeit is (le Douarin & Le Lievre, 1970; Polak et al., 1974). Az a tény, hogy az MTC-t, egy rosszindulatú C-sejtből származó pajzsmirigydaganatot a Ret proto-onkogén (c-ret) csíravonal-mutációi okozzák, amelyeket előnyösen NCC-ben fejeznek ki (Pachnis, Mankoo, & Costantini, 1993), és hogy az MTC A feochromocytomával együtt létezik a 2-es típusú többszörös endokrin neopláziában szenvedő betegeknél (Moline & eng, 2011) összhangban van ezzel a feltételezéssel. Számos megfigyelésen alapuló közvetett bizonyíték azonban arra utal, hogy az emlős pajzsmirigy C-sejtjeinek lehet egy másik feltehetően endoderma eredete, azzal érvelve, hogy az MTC neuroektodermális daganat.
a parafollikuláris sejtek ultimobranchialis eredetét, amelyet eredetileg a kutya pajzsmirigyében végzett fénymikroszkópos megfigyelések sugalltak (Godwin, 1937), először kísérletileg dokumentálták 1967-ben a fluoreszcens amin specifikus felvételével az embrionális ultimobranchialis sejtekben és a végleges pajzsmirigy C sejtek egymást követő szakaszaiban (Pearse & Carvalheira, 1967). Ezt követően ugyanazzal a címkézési technikával mutatták be, hogy a negyedik garat tasakban lévő sejtek, amelyekből az UB fejlődik, hasonló amin prekurzor felvételt és dekarboxilezési (APUD) jellemzőket mutattak (Pearse & Polak, 1971a). Azon megállapítások alapján, hogy ilyen APUD-sejteket találtak a neurális cső és az epidermisz között elhelyezkedő, a garat ívébe nyúló mezenchimában is, azt feltételezték, hogy a tasak endodermáját az NCC korai stádiumban támadta meg, vagyis még mielőtt az UB rügyei leválnának és vándorolnának, és hogy ezek a sejtek voltak a valódi C-sejt prekurzorok. Azonban, amint azt ugyanazon szerzők kísérő cikke mutatja, az aminfelvétel nem korlátozódott a negyedik tasakra, hanem szélesebb körben elterjedt a foregut endodermában, beleértve az egész garatot is, ami arra utal, hogy az enteroendokrin sejtek általában NC-származékúak (Pearse & Polak, 1971b). Később számos vonalkövetési vizsgálat kizárta a bél endokrin sejtjeinek NC eredetét, és bebizonyította, hogy az endoderma őssejtek mind exokrin, mind endokrin fenotípusokká differenciálódhatnak (május & Kaestner, 2010). Bár a pajzsmirigy C-sejtek a neuroendokrin sejtek APUD sorozatába tartoznak, ennek a tulajdonságnak az embrionális eredetű markerként való használata nyilvánvalóan nem tartható fenn.
a Wnt1cre alkalmazásával az embrionális NCC és utódaik stabil nyomon követése Rosa26 reporter génnel történő rekombinációval ismert, hogy hűen címkézi az egész garat ív mezenchimáját egér embriókban (Jiang et al., 2000). Mivel a Wnt1 átmenetileg expresszálódik az ideglemezben, a dorsalis idegcsőben és a vándorló NCC-ben minden axiális szinten, de sehol máshol az embrióban (Echelard, Vassileva, & McMahon, 1994), valószínű, hogy az összes NC-ből származó sejtet ez a technika jelöli, amint azt a várható Eloszlás is bizonyítja craniofacialis mesenchyme, cardialis kiáramlási traktus, perifériás idegrendszer, mellékvese medulla és melanocyták a bőr (Jiang et al., 2000). Érdekes módon, bár az UB-t mind NC eredetű ektomeszenchim veszi körül, a riporter gént expresszáló sejtek egyik szakaszában sem jutottak be az UB-be, ráadásul a pajzsmirigy C-sejtjei címkézetlenek voltak (Kameda, Nishimaki, Chisaka, Iseki, & Sucov, 2007). Ez a megállapítás tehát ellentmond a garat tasakba behatoló NCC korábbi elképzeléseinek, és azt sugallja, hogy az egér C-sejtjei vagy nem NC-származékúak, vagy olyan alcsoporthoz tartoznak, amely nem osztja az NC tipikus szárjellemzőit.
pajzsmirigy C sejtek expresszálják az Nkx2-1-et (Katoh et al., 2000; Mansouri et al., 1998; Suzuki, Kobayashi, Katoh, Kohn, & Kawaoi, 1998) és az Nkx2-1 szabályozza a CT gén expresszióját (Suzuki, Lavaroni et al., 1998; Suzuki, Katagiri, Ueda, & Tanaka, 2007). Ez a figyelemre méltó rokonság a pajzsmirigy follikuláris sejtjeivel a progenitor stádiumra is vonatkozik. Így az NKX2-1 az UB-ben expresszálódik, az Nkx2-1 kiütéses egerekben az UB maradványban nem található C-sejt (Kimura et al., 1996). Azt, hogy az UB valóban C-sejt progenitorokat tartalmaz, bizonyítja a CT-termelő C-sejtek differenciálódása Pax8-null egerekben, amelyekben a medián pajzsmirigy primordium már visszafejlődött (Mansouri et al., 1998). Valójában a maradék UB legtöbb sejtje koexpresszálja az Nkx2-1-et és a CT-t ebben a mutánsban (Mansouri et al., 1998). Érdekes módon úgy tűnik, hogy az Nkx2-1 nem játszik szerepet az UB kialakulásában és bimbózásában, de szükséges a pajzsmirigy fúziójához és az ott élő C-sejt prekurzorok hosszú távú túléléséhez (Kusakabe, Hoshi, & Kimura, 2006). Nkx2-1+/− az embriók fúziós hibát is mutatnak, amelyben a rosszul integrált UB cisztás struktúrákat képez, amelyekben nkx2-1/kalcitonin-pozitív sejtek bőségesek (Kusakabe, Hoshi, & Kimura, 2006). Ez együttesen azt jelzi, hogy a C-sejtvonal terjedése nagymértékben függ az Nkx2-1 transzkripciós aktivitásától feltehetően az UB hámban.
A C-sejtek visszatartása az UB maradványban megfigyelhető a pajzsmirigy–UB fúziós hibákkal rendelkező embriókban is, amelyeket olyan gének deléciója okoz, amelyek nem kifejezetten expresszálódnak a pajzsmirigy primordiájában, például Hoxa3 (Manley & Capecchi, 1998), Eya1 (Xu et al., 2002) és Hes1 (Carre et al., 2011; Kameda et al., 2013). Az egér mutánsok pajzsmirigyében nem észlelnek C-sejteket, amelyekben az UB hiányzik az alsó garat ívek és tasakok kialakulásának elmulasztásával kapcsolatban, például, amint azt a Tbx1 deléciója után megfigyelték (Fagman et al., 2007). Mindezek a vizsgálatok alátámasztják a pajzsmirigy C-sejtjeinek ultimobranchialis eredetét.
eddig nem számoltak be arról, hogy az egerek pajzsmirigyében C-sejtek hiányoznak az UB-ből, ami azt jelzi, hogy a középvonalból származó pajzsmirigy progenitorok nem térhetnek el a C-sejtvonal felé. Két tanulmány azonban azt sugallja, hogy az emberi pajzsmirigynek lehet ez a plaszticitása. Először is, a pajzsmirigy C-sejtjei nem ablálódnak DiGeorge-szindrómában szenvedő betegeknél (Pueblitz, Weinberg, & Albores-Saavedra, 1993), amelyben nemcsak a csecsemőmirigy és a mellékpajzsmirigy nem fejlődik ki, hanem az UB is hiányzik a hátsó garatívek és tasakok hibás fejlődése miatt (Liao et al., 2004). Újabban az UB eredetétől távol elhelyezkedő méhen kívüli nyelvi tiroidokról kiderült, hogy C-sejteket tartalmaznak (Abu-Khudir et al., 2010; Vandernoot, Sartelet, Abu-Khudir, Chanoine, & Deladoey, 2012). Bár ez egy érdekes lehetőség, nem zárható ki, hogy az UB még normálisan fejlődött és összeolvadt a pajzsmirigyrel ezekben a helyzetekben. Például a DiGeorge-betegek haploinsufficient a TBX1-ből, míg az egerekben hasonló rendellenességek reprodukálásához a törölt gén homozigozitása szükséges (Liao et al., 2004). Így lehetséges, hogy a DiGeorge fenotípus enyhébb az embereknél, mint az egereknél. Azonban a fordított plaszticitás, amelyben az UB elfogadja a follikuláris primordiumra jellemző jellemzőket, nyilvánvaló, például a Pax8 ektopikusan expresszálódik az UB− ben az Eya1 – / – embriókban, ami megmagyarázhatja a kolloid jelenlétét az UB maradványban (Xu et al., 2002). Korábban kiemelték, hogy az UB hozzájárulhat mind a C-sejtekhez, mind a follikuláris sejtekhez az emberi pajzsmirigyben (Williams, Toyn, & Harach, 1989), bár meg kell jegyezni, hogy az UB epithelium által generált tüszők ultrastrukturálisan megkülönböztethetők és valószínűleg funkcionálisan különböznek a középvonalból származó tüszőktől anlage legalább rágcsálókban (Neve & Wollman, 1971; Wollman & Hilfer, 1978; Wollman & neve, 1971).
a pajzsmirigy C-sejtjei az enteroendokrin sejtek számos tulajdonságával rendelkeznek, mivel mind neuronálisak, mind epitheliálisak, ez utóbbit az e-cadherin expressziója bizonyítja (Kameda, Nishimaki, Chisaka, Iseki, & Sucov, 2007). A neuronokhoz hasonlóan a neuroendokrin sejtek megkövetelik a mash1 transzkripciós aktivitását, hogy neuronális irányban differenciálódjanak (május & Kaestner, 2010). A pajzsmirigy fejlődésében a Mash1 az E11-ből származik.5 tovább növekvő számú UB sejtben, míg a neuronális differenciálódás jelei egybeesnek a CT expresszió kezdetével, amikor a sejtek már beszivárogtak a pajzsmirigybe (Kameda, Nishimaki, Miura, Jiang, & Guillemot, 2007). Érdekes módon a Mash1-null mutáns egerekben az UB látszólag normálisan fejlődik a középvonal pajzsmirigyével való fúzió idejéig, amelynek során az UB apoptózissal teljesen visszafejlődik, és a C-sejtek hiányoznak az érett pajzsmirigyből (Kameda, Nishimaki, Miura, Jiang, & Guillemot, 2007). Ez azt jelzi, hogy a Mash1 nemcsak ahhoz szükséges, hogy a C-sejtek neuronális fenotípust szerezzenek, hanem túlélési tényezőként is működik mind a C-sejt prekurzorok, mind az UB hám számára.
a RET nemcsak a garatívekbe behatoló NC-ben fejeződik ki, hanem a hátsó garat endodermájában is (Pachnis et al., 1993). A MEN2A egérmodelljében a mutáns ret mind az MTC-t, mind a papilláris pajzsmirigyrákot (PTC) indukálja, amelyről ismert, hogy a pajzsmirigy follikuláris hámsejtjeiből származik (Reynolds et al., 2001). A RET mutáció PTC – t is okozhat MTC betegeknél (Melillo et al., 2004). Bár ezek a megfigyelések véletlenek lehetnek, arra utalnak, hogy szorosabb kapcsolat van a C-sejtek és az endoderma / endoderma eredetű follikuláris vonal között, mint ami várható lenne, ha a C-sejt prekurzorok kizárólag NC eredetűek lennének.
összefoglalva, a pajzsmirigy C-sejtjeinek embrionális eredete, függetlenül attól, hogy NC vagy endoderma, vagy talán mindkettő továbbra is vita. A problémát csak a foregut endoderma progenitorok származásának nyomon követésével lehet megoldani, hogy kizárják vagy ellenőrizzék, hogy az egér C-sejt prekurzorai és az UB hámsejtjei azonosak-e.