Az új skizofrénia kezelések kielégítetlen klinikai szükségletekkel foglalkoznak | Tanger

1. táblázat

az elemzők öt kielégítetlen igényt azonosítottak a skizofrénia piacán. Ezek közé tartozik:6

• a megismerést fokozó gyógyszerek

• negatív tüneteket (például letargiát, apátiát és társadalmi megvonást) kezelő gyógyszerek

• a kezelésre rezisztens betegek számára jobb lehetőségeket nyújtó gyógyszerek

• fokozott biztonsági profilú gyógyszerek

• gyógyszerek, amelyek növelik a megfelelést

ezeket az igényeket szem előtt tartva a gyógyszeripari vállalatok számos új skizofrénia gyógyszer kifejlesztésén dolgoznak (2.táblázat). Ezeket a vizsgálati terápiákat az alábbiakban tárgyaljuk.

az ALKS 3831 (Alkermes) a szamidorfán, egy mu-opioid receptor antagonista és az atípusos olanzapin antipszichotikum (Generikus Zyprexa) fix dózisú kombinációja.6 a szamidorfán kombinációs kezelés során az olanzapin antipszichotikus hatásának fenntartása mellett csökkenti az olanzapin súlygyarapodását és metabolikus mellékhatásait.6

az ALKS 3831-et egy 12 hetes, 2.fázisú, randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos, dózistartományú vizsgálatban értékelték, amelyben 300 skizofréniában szenvedő felnőtt vett részt. Az Alkermes 2015 januárjában jelentette a vizsgálat legfontosabb eredményeit. Az ALKS 3831 elérte a vizsgálat elsődleges hatékonysági végpontját, igazolva, hogy a PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) összpontszámban ekvivalens az olanzapinnal a kiindulási értékhez viszonyított csökkenésben. Az ALKS 3831 a vizsgálat fő másodlagos végpontjainak is megfelelt, ami 37% – kal alacsonyabb átlagos súlygyarapodást mutatott az olanzapinhoz képest a 12.héten a teljes vizsgálati populációban (P = 0.006) és 51%-kal alacsonyabb átlagos testtömeg-növekedést mutatott az olanzapinhoz képest a 12.héten azon betegek alcsoportjában, akik az egyhetes olanzapin bevezető kezelés során híztak (P < 0, 001).20

Ezen pozitív eredmények alapján az Alkermes az ALKS 3831-et egy 3. fázisú klinikai fejlesztési programba helyezte át, amely két vizsgálatból áll: az ENLIGHTEN-1 és az ENLIGHTEN-2. Az első vizsgálatban az ALKS 3831-et csak olanzapinnal és placebóval hasonlították össze egy becslések szerint 390 schizophreniában szenvedő betegnél. Az elsődleges végpont a PANSS pontszám változása négy hetes kezelés után. A vizsgálat 2015 decemberében kezdődött és várható befejezési dátuma 2018. április. 21 a második vizsgálat az ALKS 3831-kezelés alatti súlygyarapodást értékeli schizophreniában szenvedő felnőtteknél az olanzapinnal összehasonlítva. A vizsgálatnak két elsődleges végpontja van: a testtömeg százalékos változása a kiindulási értékhez képest a 24.héten, valamint a 10% – os vagy annál nagyobb testtömegnövekedést mutató betegek aránya ugyanabban az időpontban. A tanulmányt 2016 februárjában kezdték meg, a tervezett befejezési dátum 2018 márciusa volt.22

Ha az ALKS 3831-et az Food and Drug Administration (FDA) hagyja jóvá, akkor várhatóan az Egyesült Államokban indul 2019 harmadik negyedévében.6

az AVN – 211 (Avineuro Pharmaceuticals) az 5-hidroxi-triptamin 6 (5-HT6) szerotonin receptorok családjának orális, kis molec ule antagonistája, amely figyelmet kapott a skizofréniával kapcsolatos kognitív károsodások lehetséges kiegészítő kezeléseként. Nincsenek forgalomba hozott gyógyszerek ezzel a jelzéssel.6

2015-ben azonban az AVN-211 nem mutatott statisztikailag szignifikáns eredményeket egy 2.fázisú kísérleti vizsgálatban, amely értékelte az AVN-211 hatékonyságát az antipszichotikus gyógyszerek hatásának erősítésében 80 skizofréniában szenvedő betegben hiányos remisszió stabil antipszichotikus terápiát kap. Az AVN-211 nem különbözött szignifikánsan a placebótól a vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjában.23

továbbá, mint gyógyszerfelfedező és fejlesztő cég, az Avineuro-nak hiányozhat az AVN-211 sikeres bevezetéséhez szükséges értékesítési és marketing szakértelem. Ezért előfordulhat, hogy a vállalatnak partnert kell vonzania, vagy licencszerződést kell kötnie a gyógyszer kereskedelmi potenciáljának maximalizálása érdekében. Jelenleg az AVN-211 jövője továbbra is bizonytalan.6

az ITI-007 (Intra-celluláris terápiák) egy szelektív 5-HT2A receptor antagonista, amely a 3.fázisban van klinikai fejlesztés akut vagy reziduális skizofréniában szenvedő betegek kezelésére.6. megnövekedett dózisok esetén a gyógyszer további előnyökkel járhat, beleértve a mérsékelt dopamin receptor modulációt és a szerotonin transzporterek szerény gátlását.24

az ITI-007 3. fázisú vizsgálata skizofrén betegeknél 2015 szeptemberében fejeződött be, pozitív eredményekkel. A napi egyszeri ITI-007 60 mg megfelelt a vizsgálat elsődleges végpontjának, és a 4.héten statisztikailag szignifikánsan jobb antipszichotikus hatásosságot mutatott a placebóhoz képest (a vizsgálat végpontja), a PANSS összpontszám kiindulási értékhez viszonyított változása alapján mérve (P = 0,022). Ezenkívül az ITI-007 60 mg szignifikáns antipszichotikus hatékonyságot mutatott már az 1.héten, amely a vizsgálat során fennmaradt.25

az ITI-007 második, 3. fázisú vizsgálatában azonban skizofrén betegeknél a gyógyszer nem különbözött szignifikánsan a placebótól az elsődleges végpontra gyakorolt hatásában (a PANSS pontszám kiindulási értékhez viszonyított változása), míg az aktív kontroll, a risperidon elkülönült a placebótól. A sejten belüli terápiák az ITI-007 gyenge teljesítményét szokatlanul magas placebo-válaszarány miatt hibáztatták (annak ellenére, hogy ez a válasz nem befolyásolta a riszperidont).26

Ha az ITI-007 megkapja az FDA jóváhagyását, az elemzők arra számítanak, hogy az Egyesült Államokban 2018 első felében indul.6

az LU AF35700 (Lundbeck) a D1, 5-HT2A és 5-HT6 receptorok antagonistája. Farmakológiai profilja alapján a gyógyszer várhatóan csökkenti a számos antipszichotikum alkalmazásával járó nemkívánatos események előfordulását, beleértve az extrapiramidális tüneteket, az emelkedett prolaktinszintet, a dysphoria/anhedonia, a depressziós hangulatot.6,27

két adag Lu AF35700-at (10 mg és 20 mg) értékeltek egy 3.fázisú vizsgálatban, amelyben becslések szerint 964, kezelésre rezisztens skizofréniában szenvedő felnőtt vett részt. Az elsődleges végpont a PANSS összesített pontszámának változása a kiindulási értéktől a vizsgálat 10. hetéig. A tanulmány 2016 márciusában kezdődött, becsült befejezési dátuma 2018. május. 28, 29

A MIN-101 (Minerva Neurosciences) egy első osztályú 5-HT2A és sigma-2 receptor antagonista. Ezek a receptorok szerepet játszanak a hangulat, az alvás, a megismerés és a szorongás szabályozásában. Az 5-HT2A receptorok blokkolásával úgy gondolják, hogy a MIN-101 minimalizálja a skizofréniával kapcsolatos hallucinációkat, téveszméket, izgatottságot, valamint gondolat-és mozgászavarokat. Sőt, a sigma-2 receptorok antagonizmusa modulálja a dopamint, egy neurotranszmittert, amely szerepet játszik a skizofrénia patofiziológiájában. Emellett növeli az agy neuronjainak intracelluláris kalciumszintjét, ami fokozott memóriát eredményezhet.30

pozitív eredményeket jelentettek egy 12 hetes, 2B fázisú, prospektív, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálatból, amely a min-101-et értékelte a placebóval szemben 244, a skizofrénia negatív tüneteivel (azaz a normális érzelmek és viselkedés zavaraival) rendelkező betegen. A vizsgálat elérte elsődleges végpontját, bizonyítva a min-101 statisztikailag szignifikáns előnyét a placebóval szemben a negatív tünetek javításában, a PANSS mérésével. Ezt a hatást mind a 32 mg-os, mind a 64 mg-os min-101 dózisnál megfigyelték (p 0,022, illetve p 0,003).31

A MIN-101 3.fázisú tesztelése várhatóan 2017.32-ben kezdődik, ha a gyógyszert jóváhagyják, várható bevezetési dátuma 2019.6

az RBP-7000 (Indivior) a risperidon havi nyújtott felszabadulású készítmény, amely a skizofrénia egyik leggyakrabban felírt atipikus antipszichotikuma.6 a termék kétfecskendő rendszerből áll, amelyben a tartalmat közvetlenül a beadás előtt összekeverik. Az egyik fecskendő adagolórendszert (Atrigel), a másik porított riszperidont tartalmaz.33 a keveréket folyadék formájában szubkután injektálják a beteg hasába, ahol ezt követően megszilárdul, ami a riszperidon egy hónapig tartó felszabadulását eredményezi, mielőtt végül biodegradálódik.34

2015 májusában az Indivior pozitív eredményekről számolt be az RBP-7000 pivotális, 3.fázisú vizsgálatából (90 mg és 120 mg havonta egyszer) schizophreniában szenvedő betegeknél. A vizsgálat elérte elsődleges végpontját, mely szerint a PANSS-pontszámok alapján statisztikailag szignifikáns mértékben csökkentette az akut schizophrenia tüneteit a placebóhoz képest a nyolchetes kezelési időszak alatt. Az RBP – 7000 szintén teljesítette a kulcsfontosságú másodlagos végpontot, a klinikai globális benyomás–súlyossági skála szignifikáns javulásával a placebóhoz képest a nyolchetes kezelési időszak alatt, amint azt a kiindulási értéktől a kezelés végéig tartó változás jelzi.33

az Indivior ezt követően bejelentette, hogy mérlegeli az RBP-7000 klinikai fejlesztésének és kereskedelmi forgalomba hozatalának végső szakaszait. Ezek a lehetőségek magukban foglalták a potenciális partnerségeket, a termék engedélyezését vagy végleges eladását, valamint a termék tulajdonjogának fenntartását.34,35

az elemzők arra számítanak, hogy az RBP-7000-et az Egyesült Államokban 2017 negyedik negyedévében indítják el, jelezve a skizofrén betegek akut és fenntartó kezelését. Várható azonban, hogy megfeleljen a generikus riszperidon erős versenyének.6

a Braeburn Pharmaceuticals egy beültethető hat hónapos risperidon készítményt fejleszt ki, amelyet az Endo Pharmaceuticals-tól szerzett be. A biológiailag nem lebontható, gyógyszer-eluáló implantátumot úgy tervezték, hogy riszperidont szállítson skizofrén betegek fenntartó kezelésére.6,36

egy 48 hetes, 3. fázisú, nyílt vizsgálat a riszperidon implantátumok fenntartó terápiaként történő biztonságosságát és tolerálhatóságát értékeli 145 skizofréniában szenvedő felnőtt (18-70 éves) esetében. A tanulmány elsődleges eredménymérője a kezeléssel kapcsolatos résztvevők száma nemkívánatos események. A vizsgálat 2016 áprilisában kezdődött, és várhatóan 2017 novemberében fejeződik be.37

2016 decemberétől nem tettek közzé hatékonysági adatokat a riszperidon implantátumra vonatkozóan. Ha a terméket jóváhagyják, az elemzők 2018-as bevezetésre számítanak.6

a riszperidont in situ mikrorészecskék (ISM) formájában is fejleszti egy spanyol cég, a Rovi Pharmaceutical Laboratories. A riszperidon ISM két fecskendőből áll—az egyik polimert és hatóanyagot tartalmaz szilárd állapotban, a másik pedig a feloldáshoz szükséges oldószert tartalmazza—havonta egyszer intramuszkuláris beadásra.38

a Rovi befejezte a riszperidon-ISM 2. fázisú farmakokinetikai és tolerálhatósági vizsgálatát skizofrén betegeknél 2015 márciusában 39 és az eredményeket bemutatta a 24.európai pszichiátriai Kongresszusnak 2016 márciusában.40 röviddel ezután a Rovi benyújtotta a PRISMA-2 adatokat, a korábbi tanulmányok megállapításaival együtt, az FDA-nak, hogy útmutatást kérjen a Risperidone ISM 3.fázisú vizsgálatának megtervezéséről. A vállalat azt jósolta, hogy egy ilyen tanulmány toborzása 2016.40 harmadik negyedévére lesz folyamatban

ha jóváhagyják, a risperidone ISM várhatóan 2019 negyedik negyedévében indul az Egyesült Államokban skizofréniában vagy skizoaffektív rendellenességben szenvedő betegek kezelésére.6

NaBen (nátrium-benzoát, SyneuRx International Corp.) egy D-aminosav-oxidáz inhibitor klinikai fejlesztés alatt, mint skizofrénia kezelés.6 Ritka Betegségek Gyógyszer státuszt kapott a refrakter betegségben szenvedő skizofrén betegek kezelésére klozapinnal kombinálva 2011 decemberében, valamint a skizofrénia kezelésére gyermekgyógyászati betegeknél 2012 júliusában. 41 2014 decemberében a NaBen áttörő terápiás kijelölést nyert felnőttek skizofrénia kiegészítő kezeléseként is.42

Tajvanon egy 2. fázisú, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek a nátrium-benzoáttal történő kiegészítő kezelés klinikai és kognitív hatékonyságának meghatározására skizofréniában szenvedő betegeknél, akiket legalább három hónapig antipszichotikus gyógyszerekkel stabilizáltak. Ötvenkét beteg hat hétig kiegészítő kezelést kapott napi 1 g nátrium-benzoáttal vagy placebóval. A nátrium-benzoát a PANSS összpontszám 21% – os javulását eredményezte a placebóhoz képest. Szignifikánsan nagyobb javulást figyeltek meg a negatív tünetek értékelésére szolgáló skálákban is–20 tétel, a funkció globális értékelése, az életminőség skála, valamint a nátrium-benzoát kiegészítő kezelésben részesülő betegek klinikai globális benyomása a placebo-kezeléshez képest.43

a SyneuRx benyújtotta a javasolt 2B/3 fázisú nátrium-benzoát-vizsgálatot a Nemzeti Egészségügyi Intézetek 2014 szeptemberében, de 2016 decemberétől egyetlen tantárgyat sem vettek fel. A multicentrikus, prospektív, randomizált, placebo-kontrollos, szekvenciális párhuzamos összehasonlító tervezési vizsgálat várhatóan becslések szerint 240 skizofréniában szenvedő felnőttet vesz fel. A vizsgálat egy 19 hetes kettős-vak fázisból áll, amelyet egy 26 hetes nyílt kiterjesztési szakasz követ.44

összefoglalva, számos terméket fejlesztenek ki a skizofrénia piacának jelentős kielégítetlen igényeinek kielégítésére. Például három lehetséges kezelés-az ITI-007 (Intra-celluláris terápiák), a MIN—101 (Minerva Neurosciences) és a NaBen (SyneuRx) – célja a betegség negatív tüneteinek kezelése. Ezenkívül az AVN-211 (Avineuro Pharmaceuticals) késői stádiumú fejlesztés alatt áll a skizofréniával kapcsolatos kognitív károsodások kezelésére, az LU AF35700 (Lundbeck) pedig a skizofrén betegek kezelési rezisztenciáját kezeli. Végül a riszperidon három formája—a riszperidon implantátum (Braeburn Pharmaceuticals), a riszperidon ISM (Rovi) és az RBP-7000 (Indivior)—várhatóan jobb biztonsági profilokat kínál.6