1928-ban Dr. Richter leírt egy krónikus lymphocytás leukémiában (CLL) szenvedő beteget, aki agresszív nagysejtes limfóma kialakulásához vezetett. A Richter-szindrómát (RS), más néven Richter-transzformációt, ma már úgy értik, hogy leírja az agresszív limfóma kialakulását CLL-ben vagy kis lymphocytás limfómában (SLL) szenvedő betegeknél. Az RS-ben az agresszív limfóma leggyakrabban diffúz nagy B-sejt típusú, ritkábban Hodgkin-limfómaként jelenik meg. Az esetek többségében az RS egy CLL sejtből fejlődik ki, amely további genetikai eseményeket szerzett. Nem gyakran az RS a CLL klóntól függetlenül keletkezik, azaz egy másik (nem CLL) B sejtből.1,2
a szakirodalomban jelentett RS arány meglehetősen változó, a CLL-ben szenvedő betegek 2-10% – át érinti. Bár néha késői eseménynek tekintik, az újabb jelentések azt sugallják, hogy az RS esetek körülbelül felét a CLL diagnózisától számított 2-4 év között ismerik fel. RS kialakulhat korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegeknél, vagy felismerhető, ha a betegek előrehaladnak a CLL-irányított kezelés alatt vagy után.
az RS diagnózisa a szövet elemzését igényli, jellemzően nyirokcsomóból vagy csontvelőből biopszia. Az RS olyan sejtek aggregációjaként jelenik meg, amelyek nagyobbak, mint a tipikus CLL sejtek. Az RS és CLL területek ugyanabban a biopsziában lehetnek jelen. Az is lehetséges, hogy RS csak néhány nyirokcsomóban legyen, míg mások továbbra is tipikus CLL/SLL-t mutathatnak. Ez egyike azon ritka alkalmaknak, amikor a PET-vizsgálatok hasznosak lehetnek a CLL-ben, mivel a PET-vizsgálatok segíthetnek az R-re gyanús nyirokcsomók azonosításában.3 az RS lehetőségét jelző jelek közé tartozik a nyirokcsomók gyors növekedése és az LDH magas vagy gyorsan emelkedő szintje, vérvizsgálat.
úgy tűnik, hogy az RS kialakulásának kockázata a CLL sejt genetikai tényezőitől függ. Az RS gyakoribb lehet a 17p delécióval rendelkező CLL-ben, vagy a 12-es triszómiában vagy a NOTCH1 mutációban, vagy a B-sejt receptorok specifikus típusait expresszáló CLL-ben, amelyet “sztereotípiának”neveznek.2,4 összességében az RS esetek többsége a nem mutált IGHV géneket expresszáló CLL altípusban fordul elő. Az IGHV (immunglobulin heavy chain variable) gén a B-sejt receptor egy részét kódolja a CLL sejteken. A B-sejt receptorból származó jelek elősegítik a CLL progresszióját, és ezeket a kináz inhibitorok, például az ibrutinib és az idelaliszib gátolhatják.
milyen mértékben befolyásolja az RS kockázatát bizonyos típusú kezelés ellentmondásos. Nehéz felmérni, hogy a különböző kezelések hogyan befolyásolják az RS arányát a randomizált összehasonlító vizsgálatokon kívül, mert a betegség jellemzői nagyban befolyásolják az RS kialakulásának kockázatát. Továbbá, az RS diagnosztizálásának sebessége attól függ, hogy a nyirokcsomó és/vagy a csontvelő biopsziát a betegek előrehaladása során kapják-e meg. Ezek a megfontolások különösen fontosak lehetnek, ha összehasonlítjuk az új terápiákat a történelmi kontrollcsoportokkal.
az ibrutinibbel végzett korai vizsgálatokban az RS látszólag felelős volt a progresszió számos eseményéért. Az NIH-nél végzett vizsgálatunkban, amely ibrutinibet alkalmaz a magas kockázatú CLL-re, 17P delécióval, 5-ből 50 beteg (10%) 2 éves medián követés mellett progrediált.5 az öt beteg közül háromnak (az összes beteg 6% – ának) volt RS-je. Összehasonlításképpen, az MD Anderson Cancer Center a CLL-ben szenvedő betegek 23% – ánál jelentett RS-t 17P delécióval az első kezeléstől számított 12 hónapos medián után, leggyakrabban FCR-rel.4 az ibrutinib hosszabb nyomon követésével figyelemre méltó, hogy az RS megjelenése a kezelés első 1-2 évére korlátozódik, ami arra utal, hogy az RS kialakulásának kockázata már az ibrutinib-kezelés megkezdésekor fennáll.6
a legtöbb esetben az RS nem reagál jól a kemoterápiára, és gyakran rövid túléléssel jár.2 a kilátások valamivel jobbak a Hodgkin-típusú RS-ben szenvedő betegeknél, vagy ha az agresszív limfóma önállóan, azaz nem CLL-sejtből származik. Az agresszív, nagy B-sejtes limfómában szenvedő betegek kezelésére leggyakrabban alkalmazott kezelési mód az R-CHOP, a rituximab ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel, vinkrisztinnel és prednizonnal történő kombinációja. Sajnos az R-CHOP eredményei RS-ben nem kielégítőek, mivel a legtöbb betegnek csak rövid életű válaszai vannak. Úgy tűnik, hogy az R-CHOP-nál intenzívebb kemoterápiás kezelések nem sikeresebbek, de toxicitást adnak hozzá.2 a legújabb kezelési stratégiák, amelyek T-sejteket toboroznak az RS megtámadására, ígéretesnek tűnnek. Különösen az úgynevezett ellenőrző pont inhibitorok (pembrolizumab vagy nivolumab) vagy kiméra antigén receptorral módosított T-sejtek (CAR T-sejtek) jó válaszokat értek el néhány RS-ben szenvedő betegnél. Az ilyen kezeléseket vizsgáló klinikai vizsgálatok folyamatban vannak, és a www.clinicaltrials.gov az azonosítók alatt: NCT02332980 (pembrolizumabbal); NCT02420912 (nivolumabbal); vagy CAR T-sejtekkel, mint NCT01865617, NCT00466531 és NCT02631044.
Összefoglalva, az RS a CLL súlyos és nehezen kezelhető szövődménye, amely a betegek kisebb részét érinti. A CLL terápiában elért legújabb eredmények reményt adnak arra, hogy az RS aránya csökkenhet, és hogy az RS-ben szenvedő betegek hamarosan hatékonyabb terápiákkal rendelkezhetnek. A magas kockázatú CLL-ben vagy RS-ben szenvedő betegek részvétele a klinikai vizsgálatokban felgyorsíthatja az előrehaladást, és sok esetben az elérhető legjobb kezelési lehetőséget kínálja.
Adrian Wiestner, MD, PhD a hematológiai ág, a Nemzeti Szív -, Tüdő-és Vérintézet, valamint a Lymphoid malignitások Laboratóriumának vezető kutatója, mind a Nemzeti Egészségügyi intézetekben.
Adrian Wiestner, MD, PhD
Bld 10, CRC 3-5140
10 Központ meghajtó
20892-1202 Bethesda, MD
[email protected]
köszönetnyilvánítások
a szerzőt az NHLBI, NIH intramural programja támogatja.
összeférhetetlenség közzététele
a szerző kutatási támogatást kapott a Pharmacyclics-tól, az Abbvie cégtől és az Acerta Pharma-tól.
hivatkozások és javasolt további olvasmányok
- Jamroziak K, Tadmor T, Robak T, Polliack A. Richter szindróma krónikus limfocita leukémiában: frissítések a biológiáról, a klinikai jellemzőkről és a terápiáról. Leuk Lymphoma. 2015;56(7):1949-1958.
- Parikh SA, Kay NE, Shanafelt TD. Hogyan kezeljük a Richter-szindrómát. Vér. 2014;123(11):1647-1657.L. M., Keating M. J., Marom EM és mtsai. Összefüggés az FDG/PET, a szövettan, a jellemzők és a túlélés között 332 krónikus lymphoid leukémiában szenvedő betegnél. Vér. 2014;123(18):2783-2790.
- Strati P, Keating MJ, O ‘ Brien SM, et al. A krónikus limfocita leukémia első vonalbeli kezelésének eredményei 17P delécióval. Hematológiai. 2014;99(8):1350-1355.
- Farooqui MZ, Valdez J, mártír S, et al. Ibrutinib korábban nem kezelt és relapszusos vagy refrakter krónikus lymphocytás leukaemia esetén TP53 aberrációkkal: 2. fázisú, egykarú vizsgálat. Lancet Oncol. 2015;16(2):169-176.
- Maddocks KJ, Ruppert AS, Lozanski G, et al. Az Ibrutinib-kezelés abbahagyásának etiológiája és kimenetele krónikus lymphocytás leukémiában szenvedő betegeknél. Jama Oncol. 2015;1(1):80-87.
eredetileg megjelent a CLL Tribune Q4 2016.