a trasztuzumab a prototípusos biológiai gyógyszer. Ez egy humanizált monoklonális antitest, amely az ErbB2-t célozza meg, kötődik az extracelluláris domén IV-hez, és forradalmasította az ErbB2+ emlőrák protokollokat az 1998-as bevezetése óta. CTX-t is okozhat, amely az LV ejekciós frakció (LVEF) tünetmentes csökkenésétől a pangásos HF-ig terjed.1,10,54 a legtöbb olyan beteg, akinek kevés vagy egyáltalán nincs kockázati tényezője, hosszú ideig tolerálja a trasztuzumabot. Tekintettel ennek a gyógyszernek az ErbB2+ emlőrákban betöltött jelentőségére, a HER2 + emlőrákban szenvedő betegeknél végzett Szívbiztonsági vizsgálatot (SAFE-HEaRt study) úgy tervezték, hogy értékelje, hogy az anti-HER2 terápiák adhatók-e enyhén csökkent szívműködésű nőknek és optimalizált szívterápiának és monitorozásnak.55
az ErbB2 blokkolók által kiváltott CTX mechanizmusai nem teljesen tisztázottak (2.ábra). A szívben az endothel sejtekből kiválasztódó neuregulin az ErbB4-hez való kötődéskor indukálja az ErbB4 és az ErbB2 dimerizációját, ezáltal aktiválva a protektív trofikus és túlélési útvonalakat a stresszre adott válaszként, mint például a magas vérnyomás, a hipertrófia vagy a hangyáknak való kitettség, és azt is kimutatták, hogy modulálhatja a cardiomyocyta proliferációt az emlősök szívében.9,12,56-60 a neuregulin-1/Erbb2 tengely gátlása gyengíti a szívizomot és sebezhetővé teszi a szívizom sérülését. Timolati et al a neuregulin-1 szerepét mutatta be a doxorubicin által kiváltott oxidatív károsodás modulációjában, hatással van az antioxidáns enzimekre, például a glutation-reduktázra, ami arra utal, hogy a trasztuzumab a hangyával kapcsolatos toxicitás modulátoraként működhet.23
az ANT és a trasztuzumab közötti kölcsönhatásokat alaposan tanulmányozták. A trasztuzumab és a hangyák együttes alkalmazása emlőrákban szenvedő betegeknél, a korai vizsgálatok során fokozta a hangya toxicitását, és most elkerülhető.61-63 valójában most kimutatták, hogy az anti-HER-2 gyógyszerek blokkolják a HER-2 védőmechanizmusait, súlyosbítva a hangyák által okozott oxidatív károkat.12,64
ErbB2 knockout egerekben dilatált kardiomiopátia alakul ki, és ANT-kezelés esetén a cardiomyocyta-halálozás magasabb prevalenciáját mutatják.65 másrészt Belmonte et al. kimutatták, hogy az ErbB2 túlzott expressziója a szívben csökkentette a ROS-szintet, növelve a glutation-peroxidáz 1 aktivitását és koaktiváló tényezőit, például a c-Abl-t és az Arg-t.66 ugyanez a csoport kétirányú keresztszabályozásról számolt be az ErbB2 és a béta-adrenerg jelátviteli utak között.67 érdekes módon a trasztuzumabbal, hangyákkal vagy mindkettővel kezelt betegek kimutatták, hogy csökkent az LV diszfunkció kockázata, ha véletlenül béta-blokkolókkal adják be őket.68 a legújabb adatok arra utalnak, hogy a béta-blokkolók, mint például a biszoprolol és a metoprolol, nem képesek teljes mértékben megelőzni a trasztuzumab által kiváltott kardiomiopátiát, ami azt mutatja, hogy a béta-1 blokkolása önmagában nem elegendő a szív védelmére.69,70 míg a nem szelektív béta-blokkolók nem igazán bizonyultak előnyösnek az ANT környezetben, ezek a klinikai és kísérleti eredmények alátámasztják használatukat a trasztuzumab környezetben.67,71
anti-vascularis endothel növekedési faktor gyógyszerek
mint fentebb láttuk, a ROS központi szerepet játszik a hangyák és az ErbB2 blokkolók által kiváltott CTX mechanizmusában. Az AMPK, amelynek szerepe lehet az ANT által kiváltott kardiotoxicitásban, úgy tűnik, hogy a tirozin-kináz inhibitor szunitinib is megcélozza. Valójában a szunitinib elsősorban vaszkuláris endothel növekedési faktor (VEGF) inhibitorként ismert, de többszörös tirozin-kináz inhibitor is. Sok más kináz (>30) mellett gátolhatja a riboszomális S6 kinázt, aktiválva a belső apoptotikus útvonalat, és az AMPK-t (általában energetikai stressz által aktiválva), hozzájárulva az adenozin-trifoszfát szintjének csökkentéséhez.52,72,73 előzetes eredményeink azt mutatják, hogy a CK modulálhatja a szunitinib hatását a cardiomyocyták kontraktilis készülékén az oxidatív stressz szabályozásával.74,75
ezenkívül úgy tűnik, hogy a szunitinib megnyújthatja a mitokondriális permeabilitás átmeneti pórusának nyitási idejét, ami a nyomás túlterhelése által érintett egér cardiomyocytákban a mitokondriumok duzzadásával és deformációjával jár.76 ezzel szemben a vizsgálatok kimutatták, hogy az oxidatív foszforilációt a szunitinib nem befolyásolja szignifikánsan, és arra utalnak, hogy CTX-je az előrejelzettnél ritkább.77
kimutatták, hogy a szunitinib károsítja a pericitákat és befolyásolhatja a szív mikrovaszkuláris keringését, ahelyett, hogy közvetlenül károsítaná a kardiomiocita funkciókat, és egy nemrégiben készült tanulmány megvizsgálta az utóterhelés és a szunitinib által kiváltott CTX közötti kapcsolatot.78,79 a mesterséges cardiomyocyták (először egér, majd ember) preklinikai modelljének felhasználásával, Truitt et al. kimutatták, hogy a szunitinib cardiomyocyták elhalását idézheti elő, csökkentheti a szív kontraktilis erejét és spontán verést okozhat klinikai dózisokban. Összefüggést találtak az utóterhelés növekedése és a szunitinib által kiváltott CTX között is. Ezen eredmények szerint vérnyomáscsökkentő terápiák alkalmazhatók a szunitinib hatásainak csökkentésére.79
a szorafenib egy másik tirozin-kináz inhibitor, jelentős CTX-vel. A szunitinib és szorafenib által kiváltott CTX-re vonatkozó legtöbb információ két metaanalízisből származik, amelyek közel 7000 szunitinibet és 900 szorafenibet kaptak. Ezek azt mutatták, hogy 4.A szunitinibbel kezelt betegek 1% – ánál alakult ki HF, míg a szorafenibbel kezelt betegek 1% – ánál voltak szívműködési zavar jelei.80,81 fontos kiemelni, hogy mindkét metaanalízis csak retrospektív vizsgálatokat tartalmazott. Eddig, kevés adat származik prospektív tanulmányokból, bár Schmidinger et al. igazolták, hogy a szívbetegségben szenvedő, szorafenibbel kezelt 14 beteg közül háromnál LV diszfunkció alakult ki, amelyet az LVEF szignifikáns csökkenése értékelt.82
a fent említett vizsgálatok ellenére a szorafenib által kiváltott CTX valós előfordulása még nem egyértelmű, ezért további vizsgálatokra van szükség. A szorafenib legalább 15 különböző kinázt képes gátolni, mint például a VEGFR, PDGFR, Raf-1/B-Raf, FLT3 és c-Kit.52,83,84 ezenkívül egy 2018-as tanulmány kimutatta, hogy a szorafenib belső kardiotoxikus hatással van a cardiomyocytákra, rontva a kalcium homeosztázisát.85
immunterápia
az elmúlt néhány évben a rákos immunterápiák forradalmasították a szilárd és a vérképző malignus tumorok széles spektrumának klinikai kezelését. Az immunterápia élvonalát az immun checkpoint inhibitorok (ici-k) képviselik, amelyek célja olyan molekulák gátlása, mint a citotoxikus T-limfocita-asszociált antigén 4 (CTLA-4) és a programozott sejthalál 1 (PD-1) és annak liganduma PD-L1. A T-sejteken expresszált CTLA-4 verseng a CD28-cal az antigént bemutató sejteken expresszált cd80 és/vagy CD86 kötésben, modulálja a T-sejt aktiváció amplitúdóját és immunszuppresszív aktivitást mutat.86-88 ez immunszuppressziót eredményez a T helper sejtek aktivitásának downmodulációjával és a szabályozó sejtek fokozódásával.
A t-sejteken, az aktivált természetes ölősejteken, A B-sejteken, a monocitákon, az éretlen Langerhans-sejteken és a cardiomyocytákon, valamint a PD-L1 ligandumon alacsony szinten expresszált PD-1, amely konstitutívan expresszálódik mind a szakmai, mind a nem szakmai antigént bemutató sejteken, valamint a nem haemopoetikus sejteken, alapvető szerepet játszik a perifériás tolerancia fenntartásában és az autoimmun betegségek megelőzésében.89 a CTLA-4-et (ipilimumab), a PD-1-et (nivolumab, pembrolizumab) és a PD-L1-et (atezolizumab, avelumab, durvalumab) célzó monoklonális antitestek blokkolják ezeket az immungátló ellenőrző pontokat, és helyreállítják a tumorellenes immunválaszt, ami citolitikus molekulák, például tumor nekrózis faktor-alfa, granzyme B és gamma interferon felszabadulása révén tumorsejt-halálhoz vezet (3.ábra).18 az immunellenőrző pontok azonban központi szerepet játszanak az Ön tolerancia fenntartásában. Ezért ezeknek az útvonalaknak a blokkolása az immunológiai tolerancia egyensúlyhiányához vezethet, amely immunrendszeri nemkívánatos eseményeket eredményez.90 ezek a mellékhatások gyakoriak, de szerencsére a legtöbb esetben visszafordíthatók és nem súlyosak. Ezek főként bőrtüneteket, például viszketést, bőrkiütést és vitiligót tartalmaznak a betegek 43-45% – ánál, de máj-és gastrointestinalis eseményeket is, amelyek a kezelés megkezdése után 6-7 héttel fordulhatnak elő. Nagyobb aggodalomra ad okot az endokrinopátiák, amelyeket a betegek körülbelül 6-8% – ánál figyeltek meg. Ezek az egyetlen immunrendszeri eredetű nemkívánatos események, amelyek irreverzibilis toxicitás magas kockázatával járnak, és amelyek a pajzsmirigybe vagy az agyalapi mirigybe történő immun infiltrációból származnak, ami pajzsmirigygyulladást vagy hypophysitist okoz.91-93
amikor az ICI-ket rákkezelésként vezették be, kevés figyelmet fordítottak a szív mellékhatásaira. Ezt követően izolált esetekben fulmináns myocarditisről (3.ábra) és más cardiovascularis rendellenességekről (pericarditis, vasculitis és AV blokkok) számoltak be több független csoport.19,94-97 Mahmood et al. 2018. évi tanulmánya. lényegesen nagyobb, mint a korábbi jelentések.98 a szerzők a myocarditis retrospektív, multicentrikus áttekintését mutatják be 35 betegnél, és azt mutatják, hogy a myocarditis korán jelentkezett, medián megjelenéssel több mint 30 nappal az ICIs megkezdése után, 81% – uk pedig a kezelés megkezdésétől számított 3 hónapon belül jelentkezik. Ez arra utal, hogy fontos a felügyeleti protokoll, különösen a terápia kezdeti szakaszában, amikor annak lehet a legnagyobb hatása. Ugyanezek a szerzők kimutatták, hogy a szérum troponin az esetek 94% – ában rendellenes volt, kiemelve az ICI CTX korai felismerésében játszott lehetséges szerepet. Ehelyett az EF mérése kevésbé hasznos lehet a megfigyeléshez, mivel a szívizomgyulladással járó EF az esetek felében normális volt. Tény, hogy a megőrzött EF nem megnyugtató ICI szívizomgyulladás, ellentétben más típusú szívizomgyulladás, ahol a normális EF hagyományosan viszonylag jóindulatú és önkorlátozó.99
a myocarditis kialakulása az ICIs-szel kezelt betegeknél szilárd biológiai bázissal rendelkezik. 2001-ben Nishimura et al. kimutatták, hogy a CTLA-4 és PD-1 tengelyek hiányában szenvedő egerek autoimmun myocarditisben és dilatált kardiomiopátiában szenvedtek, ami azt mutatja, hogy ezek a molekulák megakadályozhatják az autoimmunitást.100 továbbá a PD-L1 hiánya vagy annak gátlása ronthatja a myocarditis túlélését, ami arra utal, hogy a PD-1/PD-L1 és a CTLA-4 szerepet játszik a T–sejt által közvetített autoimmun myocarditis korlátozásában. Érdekes módon a PD-1 és a PD-L1 növekedését figyelték meg az ischaemia-reperfúziónak alávetett patkány szívek cardiomyocytáiban.100,101
jövőbeli perspektívák
a kardio-onkológia folyamatosan bővülő kutatási terület. Ebben a cikkben csak az ANTs anti-HER2 és anti-VEGF gyógyszerekkel végzett vizsgálatokat tárgyaltuk, de számos más gyógyszer (alkilező szerek, antimetabolitok, proteaszóma inhibitorok, egyéb, tirozin-kináz inhibitorok, antimikrotubulus szerek) LV diszfunkciót generálhat.17 a kardiológusok és az onkológusok közötti szoros együttműködés gyorsan kialakul.102 103
immunterápiát vezettek be újabban, tekintettel arra a tényre, hogy az ICI-k által kiváltott autoimmun myocarditis fulmináns progresszióval rendelkezik, beleértve az immunológusokat is ebben a kardio-onkológiai együttműködésben szükségesnek tűnik az ICI CTX jobb kezeléséhez.104 jelenleg az ICI-ken túl új monoklonális antitesteket vizsgálnak és fejlesztenek ki, amelyek több immunellenőrzési pontot céloznak meg, valamint új rákterápiákat, például mesterséges T-sejteket, rákvakcinákat és PI3K inhibitorokat.105-108 az alapos kardio-immuno-onkológiai együttműködés alapvetőnek tűnik a jelenlegi és új gyógyszerek potenciális toxicitásának értékeléséhez, mind a klinikai, mind az alapkutatásban, figyelembe véve azt is, hogy ezeket a gyógyszereket gyakran kombinálják, ezáltal növelve kardiotoxikus potenciáljukat.99,109
ezenkívül új adatok mutatnak közvetlen kapcsolatot a rák és a szív között. Valójában a rák és a HF közös mechanizmusokkal, kockázati tényezőkkel és társbetegségekkel rendelkezik, míg számos tanulmány azt sugallta, hogy a rákos cachexia kiválthatja a szívműködési zavarokat, és hogy a szív-és érrendszeri egészség megjósolhatja a rákos betegek összes okozta mortalitását.8,110 – 117 újabban a Rudolf de Boer által vezetett kísérleti vizsgálatok elegánsan kimutatták, hogy a HF keringő faktorokkal stimulálja a tumor növekedését.118 a HF-et a rákkal összekötő mechanizmusok és útvonalak vizsgálata egy új, de nagyon ígéretes kutatási terület, amelynek célja, hogy megválaszolja az izgalmas kérdéseket, hogy a HF elősegíti-e a rosszindulatú daganatokat.111