Tenofovir-alafenamid-fumarát: egy új Tenofovir-Prodrug a krónikus Hepatitis B fertőzés kezelésére

absztrakt

Tenofovir-alafenamid-fumarát (Taf), egy új tenofovir-prodrug és a tenofovir-dizoproxil-fumarát (TDF) potenciális utódja, az Egyesült Államokban és Európában krónikus hepatitis B fertőzésben szenvedő serdülők és felnőttek kezelésére engedélyezték. A TAF úgy van kialakítva, hogy az aktív metabolitot hatékonyabban juttassa el a célsejtekhez, mint a TDF alacsonyabb dózisok esetén, ezáltal csökkentve a tenofovir szisztémás expozícióját. Krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeknél a TAF ugyanolyan hatásosnak tűnik, mint a TDF, alacsonyabb csont-és vesetoxicitással. A TAF potenciális előnye, hogy vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra, és a jobb biztonságossági profil miatt a monitorozás kevésbé intenzív lehet. 2 nagy, randomizált, 3. fázisú vizsgálat eredményei 48 hetes terápia után azt mutatták, hogy a TAF jó alternatíva lehet a TDF-hez a krónikus hepatitis B kezelésében.

a krónikus hepatitis B (CHB) fertőzés súlyos globális egészségügyi probléma, és a krónikus májbetegség, a cirrhosis és a hepatocelluláris karcinóma (HCC) egyik fő oka. Becslések szerint 250-350 millió egyén pozitív a hepatitis B felszíni antigénre (HBsAg), ami világszerte 3,6% – os prevalenciát eredményez, jelentős földrajzi változékonysággal .

azoknál az egyéneknél, akiknél CHB alakul ki, jelentős a cirrhosis, a máj dekompenzációja és a HCC kockázata, amely hatékony kezelés hiányában a CHB-ben szenvedő betegek 15-40% – át érinti . Globálisan a HCC a rákos halálesetek harmadik vezető oka, és a legmagasabb betegségterhelés azokban a régiókban található, ahol a hepatitis B vírus (HBV) endémiás . 2013-ban a becslések szerint 686 000 haláleset volt a HBV-fertőzés és a kapcsolódó szövődmények miatt, ami a világ 20 legfontosabb halálozási oka közé tartozik . A HBV oltási programok számos országban történő végrehajtása ellenére a HBV-fertőzés új esetei még mindig gyakoriak, még az alacsony prevalenciájú területeken is. Az Egészségügyi Világszervezet becslése szerint évente >4 millió HBV-fertőzés akut klinikai esete van világszerte .

jelenleg 2 lehetőség van a CHB kezelésére: interferonok és orális antivirális szerek. Ezek közül az orális antivirális szerekkel végzett kezelés sikeresebb volt a CHB-betegek tartós vírusszuppressziójának elérésében, a hosszú távú szövődmények csökkenésével járó hatás . Két orális vírusellenes szer, az entekavir (ETV) és a tenofovir-dizoproxil-fumarát (TDF) jelenleg a HBV-kezelés standardja, mivel magas antivirális hatásuk van, és minimális vagy hiányzik a rezisztens HBV törzsek kialakulásának kockázata. A hepatitis B E antigén (HBeAg)–pozitív és HBeAg-negatív CHB-ben szenvedő betegeknél mindkét gyógyszer magas vírusszuppressziós arányt ér el, de a korábban lamivudinnal kezelt betegeknél az ETV-terápia rezisztencia kialakulásával és a fenntartott virológiai szuppresszió alacsony arányával társult . Bár mindkét gyógyszer kielégítő biztonsági profillal rendelkezik, az Egyesült Államok Élelmiszer-és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) folyamatos, hosszú távú biztonsági vizsgálatot kért az ETV-re vonatkozóan, és a TDF használata nephrotoxicitással és a csont ásványi sűrűségének (BMD) csökkenésével jár egyes betegeknél. Ezért alternatív terápiák magas antivirális potenciállal, a rezisztencia magas genetikai gátja, valamint a hosszú távú biztonságosság és tolerálhatóság javítása szükséges a CHB kezelés további előrehaladásához. A Tenofovir-alafenamid-fumarát (TAF) egy új gyógyszer, amelyet az FDA és az Európai Gyógyszerügynökség nemrégiben jóváhagyott erre a célra.

a TAF a tenofovir foszfonamidát prodrugja, egy korlátozott orális biohasznosulású nukleotid analóg, amely gátolja a HBV-t és az 1-es típusú humán immundeficiencia vírus (HIV-1) reverz transzkripcióját. A TAF és a TDF mind a tenofovir prodrugjai, amelyek ugyanazt az intracelluláris aktív metabolitot (tenofovir-difoszfát) osztják meg . A TAF stabilabb a plazmában, mint a TDF, magasabb intracelluláris szintet biztosít az aktív foszforilált metabolit, a TFV-DP számára a célsejteknek (HBV-fertőzött hepatocyták és HIV-fertőzött limfoid sejtek), és terápiásán aktív dózisok esetén a keringő tenofovir-szint körülbelül 90% – kal alacsonyabb a TDF-hez képest . A TAF metabolizmusa eltér a TDF metabolizmusától, és jobb biztonsági profilt kínál; vagyis kevesebb káros hatás a vesefunkcióra és a BMD-re az alacsonyabb szisztémás tenofovir-expozíció miatt .

hatásmechanizmus

A Tenofovir-alafenamid passzív diffúzió és az OATP1B1 és OATP1B3 hepaticus uptake transzporterek útján jut be az elsődleges hepatocitákba, majd ezt követően elsősorban a karboxilészteráz 1 hidrolizálja tenofovir képződését. Az intracelluláris tenofovir ezt követően foszforilálódik a farmakológiailag aktív TFV-DP metabolittá. Ez a metabolit az emlősök DNS-polimerázainak gyenge inhibitora, beleértve a mitokondriális DNS-polimerázt is, és számos vizsgálat, köztük a mitokondriális DNS-analízis alapján in vitro nem volt bizonyíték mitokondriális toxicitásra .

a TAF a HBV replikáció erős inhibitora, in vitro aktivitást mutat hasonló a TDF-hez, fél maximális effektív koncentrációval (EC50) értéke 18 nM. A TAF hatékony HIV-ellenes aktivitást mutat a limfoid T-sejtekben, az elsődleges humán perifériás vér mononukleáris sejtjeiben és a makrofágokban is, az EC50 értékek 3-14 nM között mozognak . In vitro a TAF kiváló anti-HBV aktivitást mutatott az összes LAM-rezisztens és ETV-rezisztens rekombinánssal, valamint a legtöbb ADV-rezisztens rekombinánssal szemben, az EC50 értékek átlagos változása <2,0-szeres volt a vad típushoz képest .

TENOFOVIR-alafenamid–fumarát HIV-betegeknél

a TAF-ot kezdetben HIV-1-fertőzött betegeknél értékelték. Más antiretrovirális szerekkel együtt alkalmazták a HIV-betegség kezelésére, beleértve az új fix dózisú kombinációkat. 2 kontrollos, kettős-vak, 3. fázisú vizsgálatban 1744 beteget választottak ki véletlenszerűen (1:1) 150 mg elvitegravirt, 150 mg kobicisztátot, 200 mg emtricitabint és 10 mg TAF-ot (E/C/F/TAF) vagy 300 mg TDF-et (E/C/F/TDF) tartalmazó orális tabletták fogadására. A 2 kezelés hasonló hatékonyságot mutatott a 48. héten, de a vesére és csontra gyakorolt mellékhatások incidenciája szignifikánsan alacsonyabb volt az E/C/F/TAF kezelésben részesülő betegeknél, mint azoknál, akik a TDF-tartalmú kezelést kapták . A vese – és csonthatások hasonló csökkenését figyelték meg 48 hetes kezelés után HIV-1–fertőzött, korábban már kezelt betegeknél, akiket F/TAF (n = 333) vagy E/C/F/TAF (n = 959) kezelésre randomizáltak, összehasonlítva azokkal, akik TDF-tartalmú kezelést kaptak .

klinikai vizsgálatok krónikus HEPATITIS B-ben

korai fázisú vizsgálatok

egy 1b fázisú vizsgálatban 51, nem cirrhotikus kezelésben nem részesült, CHB-fertőzésben szenvedő beteget randomizáltak (1:1:1:1:1) különböző dózisú TAF (8, 25, 40 vagy 120 mg) vagy TDF 300 mg 28 napig, és a biztonságosságot, az antivirális választ és a farmakokinetikát értékelik, a kezelésen kívüli követéssel 4 hét . A csoportok általában jól illeszkedtek egymáshoz (67% férfi, 57% Ázsiai, 53% HBeAg negatív, az átlagos HBV DNS körülbelül 6, 0 log10 NE/mL), és a HBV genotípusok tükrözték az Általános populációt. Egyik résztvevő sem tapasztalt súlyos vagy súlyos (3/4-es fokozatú) nemkívánatos eseményeket. A TAF-csoportokban hasonló átlagos változásokat észleltek a szérum HBV DNS-ben a vizsgálat 4. hetében (-2,81, -2,55, -2,19 és -2.76 log10 NE / mL a 8 -, 25 -, 40-és 120-mg-os csoportban), és ezek szintén hasonlóak voltak a TDF kontroll értékekhez (-2,68 log10 NE/mL). A vírus hanyatlásának kinetikája szintén hasonló volt a csoportok között. A TAF farmakokinetikája lineáris és arányos volt a dózissal; a 25 mg-os dózisok a görbe alatti tenofovir átlagos területének 92% – os csökkenésével jártak együtt a 300 mg-os TDF-hez képest . A HBV DNS csökkenésének nagysága, a szisztémás tenofovir-expozíció és a gyógyszer biztonságossági profilja alapján ebben a vizsgálatban egy 25 mg-os TAF dózist választottak ki 2 fázis 3 vizsgálatban való alkalmazásra.

3.fázisú vizsgálatok

a CHB TAF klinikai fejlesztési programja 2 folyamatban lévő, 3. fázisú vizsgálatot tartalmaz HBeAg-negatív és HBeAg-pozitív CHB betegeken. A 2 tanulmány hasonló kialakítású. A betegeket véletlenszerűen (2:1 arányban) 25 mg TAF vagy 300 mg TDF napi egyszeri orális adagjainak 3 éven át történő befogadására osztották be, és meghívták őket, hogy vegyenek részt a TAF nyílt elrendezésű fázisában a 8 .évig.

vizsgálat HBeAg-negatív CHB-ben szenvedő betegeken

folyamatban van egy randomizált, kettős-vak, 3.fázisú, non-inferioritási vizsgálat, amelyben HBeAg-negatív CHB-ben szenvedő betegek is részt vesznek. Összesen 426, a plazma HBV DNS-koncentráció és a korábbi kezelési státusz alapján rétegzett beteget véletlenszerűen (2:1) jelöltek meg napi egyszeri 25 mg TAF (n = 285) vagy 300 mg TDF (n = 141) orális adagokra . A jogosult betegek legalább 18 évesek voltak, és a plazma HBV DNS szintje >20 000 NE/mL, a szérum alanin-aminotranszferáz (ALT) szintje >60 e/l férfiaknál vagy >38 e/l nőknél, és a becsült kreatininszint clearance 50 ml/perc (Cockcroft-Gault módszer) .

a TDF-fel szembeni TAF-hatástalanság elsődleges végpontja azon betegek százalékos arányán alapult, akiknél a plazma HBV DNS < 29 NE/mL volt a 48.héten , amelyet a betegek 94% – ánál értek el a TAF-karon és 93% – ánál a TDF-karon (a kiindulási réteggel korrigált százalékos különbség 1,8% volt; 95% – os konfidencia intervallum, -3,6% – 7,2%). Továbbá a HBV DNS-sel rendelkező betegek százalékos aránya <29 NE/mL a 48. héten nem különbözött statisztikailag a TAF és a TDF kezelés között az összes fő alcsoport értékelésében, beleértve az életkort (<50 év vs 50 év), nem, rassz (Ázsiai vs nem Ázsiai), kiindulási HBV DNS szint (<7 log10 NE/ml vs 7 log10 NE/ml), kezelési státusz (kezelésben részesült vs. kezelésben nem részesült), régió (Kelet-Ázsia, Európa, Észak-Amerika, egyéb), HBV genotípus vagy kiindulási ALT szint (6 vs > a normál érték felső határa a központi laboratóriumi normáltartomány szerint, amelyet úgy határoznak meg, mint alt (43 U/l) a férfiak esetében, és (34 U/L) a <69 éves nők esetében, valamint (35 U/L) a férfiak esetében és (32 U/L) a 69 éves nők esetében).

a biokémiai választ illetően a betegek következetesen magasabb százaléka érte el az ALT normalizálását központi laboratóriumi kritériumok szerint 48 hét alatt a TAF csoportban a TDF csoporthoz képest (83,1% vs 75,2%; P = .076) . Amikor a betegeket az American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kritériumok alapján értékelték (ULN 30 e/l férfiaknál és 19 e/l nőknél) (ALT szint) (2), a normalizált ALT aránya a 48 .héten szignifikánsan magasabb volt a TAF csoportban (49,6%), mint a TDF-kezelésben részesülőknél (31,9%) (P <.001). A TAF vs TDF hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó adatokat HBeAg-negatív és-pozitív betegeknél az 1.táblázat foglalja össze.

egyik kezelési csoportban sem fordult elő HBsAg veszteség a 48.hétre. A vizsgálat folyamatban van, és a virológiai válasz eredményei a 72.héten is fennmaradtak.

vizsgálat HBeAg-pozitív CHB-ben szenvedő betegeken

folyamatban van egy 3.fázisú, randomizált, kettős-vak, nem kisebbségi, nemzetközi, multicentrikus vizsgálat HBeAg-pozitív CHB-ben. Összesen 873 beteget véletlenszerűen (2:1) osztottak be 25 mg TAF (n = 581) vagy 300 mg TDF (n = 292) kezelésre. A randomizációt a szűrés során a plazma HBV DNS szintje (<8 log10 NE/mL vs 6 log10 NE/mL) és az orális antivirális kezelés státusza (kezelés nélküli vs korábban tapasztalt kezelés) alapján rétegezték .

az elsődleges végpontot, a HBV DNS szintet < 29 NE/mL-t a 48 .héten 371 (64%) TAF-ot kapó és 195 (67%) TDF-et kapó betegnél érték el (korrigált különbség, -3,6%; 95% CI, -9,8-2,6; P=.25), amely a 2 kezelés között nem alacsonyabbrendűséget mutatott . Ezenkívül a TAF-ot vagy TDF-et kapó betegek százalékos aránya HBV DNS-sel <29 NE/mL nem mutatott szignifikáns különbséget az összes fő alcsoport értékelésében, beleértve az életkorot (<50 év vs 50 év), nem, rassz (Ázsiai vs nem Ázsiai), kiindulási HBV DNS szint (<8 LOG10 NE/ml VS 6 LOG10 NE/ml), kezelési státusz (kezelésben részesült vs. kezelésben nem részesült), régió (Kelet-Ázsia, Európa, Észak-Amerika, egyéb), HBV genotípus vagy kiindulási ALT-szint (ULN=>ULN a központi laboratórium szerint normál tartomány). A HBeAg-negatív vizsgálathoz hasonló módon a betegek nagyobb százaléka érte el az ALT normalizálódását a 48. héten a TAF csoportban, mint a TDF csoportban a központi laboratóriumi kritériumok szerint (71,5% vs 66,8%; P = .18) és az AASLD kritériumok (ULN 30 e/l a férfiak és a nők esetében 19 e/L: TAF 44,9%, TDF 36,2%; P = .014) . Azoknál a betegeknél, akiknél a 48 .héten emelkedett az ALT-szint, magasabb volt a túlsúly prevalenciája (45% vs 29%; P <.001), magas vérnyomás (15% vs 10%; P = .007), diszlipidémia (11% vs 6%; P = .003), és a cukorbetegség (8% vs 5%; P = .062) a normál ALT-val összehasonlítva. Egy többváltozós elemzés, TAF kezelés (esélyhányados, 0,60; 95% CI, .44–.82; P = .002) és virológiai szuppresszió (OR, 0,33; 95% CI, .22–.49; P <.001) A 48. héten az ALT-emelkedés kisebb valószínűséggel társult. Az ALT emelkedésének további független előrejelzői közé tartozott a női nem, a magasabb testtömeg-index, a cukorbetegség, a cirrhosis és az alacsonyabb kiindulási ALT, ami arra utal, hogy a metabolikus kockázati tényezőkkel rendelkező betegek kevésbé valószínű, hogy normalizálják az ALT-t, ami a mögöttes máj steatosis miatt fordulhat elő .

a TAF-csoportban hetvennyolc (14%) és 34 (12%) betegnél fordult elő HBeAg-veszteség, és 58 (10,3%) és 23 (8,1%) betegnél fordult elő anti-HBe szerokonverzió a 48.héten. A TAF csoportban csak 4 beteg (0,7%), a TDF csoportban pedig 1 (0,3%) tapasztalt HBsAg veszteséget.

a 2 vizsgálat integrált analízisében 24 TAF-kezelésben részesülő beteg (2,8%) és 14 TDF-kezelésben részesülő beteg (3,2%) részesült a tenofovir-rezisztencia populációalapú szekvenciaanalízissel történő vizsgálatában. A 48 hetes vizsgálat során egyik kezelési csoportban sem észleltek tenofovir-rezisztenciával összefüggő HBV pol/RT aminosav szubsztitúciót .

biztonságosság

ezekből a vizsgálatokból a legfontosabb megállapítás a gyógyszerek biztonságossági profilja volt, különösen a csont és a vese biztonságossága. Ebből a szempontból a 2 regisztrációs fázis 3 vizsgálat kimutatta a TAF felsőbbrendűségét a TDF kezeléssel szemben a vese-és csontparaméterek szerint. A laboratóriumi eredmények a vesefunkciót és a BMD-t tükrözték mindkét betegcsoportban a 48 .héten.

renalis biztonságosság

egyik kezelési csoportban sem fordult elő proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát) vagy veseelégtelenség. A résztvevők egyike sem tapasztalt súlyos vese nemkívánatos eseményt vagy olyan eseményt, amely a vizsgálati gyógyszerek abbahagyásához vezetett az első 48 hétben. A becsült glomeruláris filtrációs ráta csökkenése szignifikáns különbségeket mutatott a TAF – és a TDF-kezelt csoportok között mindkét vizsgálatban: -0,6 mL/perc vs -5,4 mL/perc HBeAg-pozitív betegeknél (p < .0001), -1,8 mL/perc vs -4.8 mL / perc HBeAg-negatív betegeknél (P=.004). A 2 kezelési csoport hasonló átlagos szérum kreatinin-változásokat mutatott a HBeAg-pozitív betegeknél (0, 01 mg/dL a TAF csoportban vs 0, 03 mg/dL a TDF csoportban; P = .02) és HBeAg-negatív betegeknél (0,01 mg/dL vs 0,02 mg / dL; P = .32). Az egyes kezelési csoportok résztvevőinek hasonló százalékában legalább 1 rögzített Osztályozott proteinuria esemény volt mérőpálcával a vizsgálat során (TAF: 24,7% betegek; TDF: 21,4% betegek; P = .26), amelyek többsége 1. fokozatú volt .

szignifikáns különbséget találtak a 2 kezelési csoport között a 48.héten a proteinuria egyik kvantitatív markerének—a vizeletfehérje / kreatinin arány (UPCR) – a kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos változásában. Az UPCR százalékos átlagos változása 6,0 mg/g volt a TAF-csoportban és 16,5 mg / g a TDF-csoportban (P = .010). Bár a különbség statisztikailag nem volt szignifikáns, a vizelet albumin / kreatinin arányában a kiindulási értékhez viszonyított százalékos medián változás alacsonyabb volt a TAF-csoportban, mint a TDF-csoportban.

tekintettel a tenofovir nephrotoxicitásának ismert specificitására a proximalis tubulus sejtekre, a tubulus proteinuria változásait a vizelet retinol-kötő fehérje / kreatinin arány, valamint a 6-mikroglobulin / kreatinin arány alkalmazásával értékelték. Ezekben a paraméterekben a kiindulási értékhez viszonyított százalékos medián változások kisebbek voltak a TAF-csoportban, mint a TDF-csoportban (P < .001 a 2 csoport közötti különbségekre a 48. héten).

CSONTBIZTONSÁG

a BMD és mineralizációs defektusok csökkenését figyelték meg a TDF-vel kezelt betegeknél; ezért a csontbiztonságot a 3. fázisú TAF vizsgálatokban értékelték. A törések incidenciája mindkét vizsgálatban alacsony volt (TAF: 0,7% és TDF: 0,2% ; P = .44). A 7 rögzített törés közül hat traumával társult, és az összes törést nem tekintették összefüggőnek a vizsgálati gyógyszerekkel. Szignifikánsan nagyobb százalékos volt a BMD csökkenése a TDF-vel kezelt betegeknél, mint azoknál, akik a csípőnél TAF-ot kaptak (-0, 10% vs 1, 72% a HBeAg-pozitív betegeknél, p < .0001; és -0,29% vs -2,16% a HBeAg-negatív betegeknél, p < .0001) és a gerincnél (-0.42% vs -2, 29% a HBeAg-pozitív betegeknél és -0, 88% vs -2, 51% a HBeAg-negatív betegeknél). Ezenkívül a TAF-betegek alacsonyabb százalékánál >3% – kal csökkent a csípő BMD, mint a TDF-betegeknél (8, 4% vs 26, 7%). Hasonlóképpen, a TAF-csoportban a betegek alacsonyabb százalékánál > 3% – kal csökkent a gerinc BMD a TDF-csoporthoz képest (19,5% vs 38,1%). A csontforgalom (pl. C-típusú kollagén szekvencia) és a csontképződés (pl. prokollagén 1-es típusú N-terminális propeptid és csontspecifikus alkalikus foszfatáz) biomarkereire vonatkozó további adatok arra utalnak, hogy a TAF-kezelés kevésbé jelentős szisztémás hatást fejt ki, mint a TDF-kezelés .

a vizsgálatok folyamatban vannak, és összehasonlítják a TAF és a TDF biztonságosságát 3 évig. Azonban még mindig túl korai értékelni ezeknek a változásoknak a betegek klinikai kimenetelére gyakorolt hatását; hosszabb nyomon követésre van szükség a klinikai ajánlások megfogalmazásához. Ha a hatásossági és biztonságossági eredmények hosszabb terápiával igazolódnak, a TAF lesz az első vonalbeli lehetőség. Időközben a TAF különösen hasznos lehet az öregedő populációban, fontos társbetegségben szenvedő betegeknél, valamint vesekárosodásban szenvedőknél vagy hemodialízis alatt .

más antiretrovirális szerekkel összehasonlítva a TDF alkalmazása alacsonyabb éhomi közvetlen alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterinszinttel és magasabb éhomi nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) koleszterinszinttel társult, és ez a hatás általában korrelál a tenofovir plazmaszintjével . A TAF-hoz társuló alacsonyabb tenofovir plazmakoncentrációval összhangban az éhomi lipidkoncentrációk viszonylag stabilak maradtak a 48. hétig a TAF-csoportban, míg a TDF beadása a várható lipidcsökkentő hatást eredményezte, a kiindulási értékhez képest csökkenéssel. Összességében a TAF-csoportban a medián összkoleszterin -, LDL-koleszterin -, HDL-koleszterin-és trigliceridértékek változása nem volt klinikailag releváns.

összefoglalva, a TAF kedvezőbb biztonsági profillal rendelkezik, mint a TDF: A káros csont-és veseműködési laboratóriumi paraméterek szignifikánsan kevésbé voltak kifejezettek a TAF-kezelés során, mint a TDF-kezelés során 48 hét után.

dózismódosítás

a TAF dózismódosítása nem szükséges 65 éves betegeknél, májkárosodásban szenvedő betegeknél, vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknek becsült kreatinin-clearance-e (Crcl) 15 mL/perc, vagy hemodializált betegeknél, akiknél CrCl< 15 mL/perc. A TAF-ot a hemodialízis befejezése után kell beadni az ilyen kezelésben részesülő betegeknél. Nem adható adagolási javaslat azoknak a betegeknek, akiknél CrCl <15 mL/perc, akik nem részesülnek hemodialízisben.

a TAF biztonságosságát és hatásosságát még nem igazolták dekompenzált májbetegségben vagy Child-Pugh pontszámban szenvedő HBV-fertőzött betegeknél >9 (Child-Pugh C stádium), vagy gyermekeknél < 12 éves korig.

költségek

a gyógyszer költségét figyelembe lehet venni, amikor az ETV és a TDF generikusvá válik. Az Egyesült Államokban a TAF-ot hasonló áron hagyták jóvá, mint a TDF. Európában még mindig nincs ár. A HBV-fertőzött betegek többsége egész életen át tartó terápiát igényel, ezért a gyógyszerek költsége fontos kérdés lenne.összefoglalva, a TAF egy új gyógyszer, amelyet krónikus hepatitis B-ben szenvedő felnőttek és serdülők kezelésére engedélyeztek.a TAF hatékonysága hasonló a TDF-hez, és a TAF jobb vese-és csontbiztonsági profilhoz kapcsolódik. Mindezek az adatok együttesen alátámasztják a TAF alkalmazását a betegek számára a TDF helyettesítőjeként. A biztonságra vonatkozó hosszabb nyomon követési eredményekre azonban szükség van.

Megjegyzések

kiegészítő szponzorálás. Ez a munka a Tajvani Nemzeti Egyetemi Kórház Hepatitis Kutatóközpontja által támogatott kiegészítés része.

lehetséges összeférhetetlenségek. M. B., M. R.-B. és R. E. támogatást kapott a Gileádtól. Minden szerző benyújtotta az ICMJE űrlapot a lehetséges összeférhetetlenségek nyilvánosságra hozatalához. Nyilvánosságra kerültek azok a konfliktusok, amelyeket a szerkesztők a kézirat tartalma szempontjából relevánsnak tartanak.