2. lépés
a 2.lépés célja a dózis és a toxikus hatás közötti kapcsolat dokumentálása.
2. lépés: a dózis-válasz értékelés az emberi egészség kockázatértékelésének második lépése.A dózis-válasz kapcsolat
dózis-válasz kapcsolataz eredményül kapott biológiai válaszok egy szervben vagy szervezetben, dózisok sorozatának függvényében kifejezve. leírja, hogy a káros egészségügyi hatások valószínűsége és súlyossága (a válaszok) hogyan függ össze a hatóanyagnak való kitettség mennyiségével és állapotával (a megadott dózissal). Bár ez a weboldal utal a “dózis-válasz” összefüggésre, általában ugyanazok az elvek érvényesek azokra a vizsgálatokra, ahol az expozíció a hatóanyag koncentrációjának (pl. inhalációs expozíciós vizsgálatokban alkalmazott levegőben lévő koncentrációk), és az így kapott információra a”koncentráció-válaszkoncentráció-válasz e kapcsolat modellje. Ez a kifejezés hasonló, de általánosabb, mint a stressz-válasz és az expozíció-válasz.”kapcsolat.
az “exposure-response exposure-responseThe közötti kapcsolat intenzitása, gyakorisága, vagy időtartama expozíció stresszor és az intenzitás, frekvencia, vagy időtartama a biológiai válasz.”a kapcsolat felhasználható dózis-válasz vagy koncentráció-válasz, vagy más specifikus expozíciós feltételek leírására.
a dózis növekedésével általában a mért válasz is növekszik. Alacsony dózisok esetén előfordulhat, hogy nincs válasz. A dózis bizonyos szintjén a válaszok a vizsgált populáció kis hányadában vagy alacsony valószínűségi arányban jelentkeznek. Mind az a dózis, amelynél a válasz megjelenik, mind az a sebesség, amellyel növekszik a növekvő dózis miatt, változó lehet a különböző szennyező anyagok, egyének, expozíciós útvonalak stb.között.
a dózis-válasz kapcsolat alakja függ az ágenstől, a válasz típusától (tumor, betegség előfordulása, halál stb.), valamint a kérdéses kísérleti alanytól (ember, állat). Például lehet egy kapcsolat a válaszra, mint például a ‘fogyás’, és egy másik kapcsolat egy másik válaszra, mint például a’halál’. Mivel nem praktikus az összes lehetséges összefüggés tanulmányozása az összes lehetséges válasz szempontjából, a toxicitási kutatás általában korlátozott számú káros hatás vizsgálatára összpontosít.
a dózis növekedésével általában a mért válasz is növekszik.
az összes rendelkezésre álló vizsgálat mérlegelésekor a válasz (káros hatás) vagy a válasz mértéke, amely káros hatáshoz vezet (a hatás prekurzoraként ismert), amely a legalacsonyabb dózisnál fordul elő, a kockázatértékelés kritikus hatásaként kerül kiválasztásra. Az alapul szolgáló feltételezés az, hogy ha a kritikus hatás megakadályozható, akkor más aggodalomra okot adó hatás nem jelentkezik.
mint a veszély azonosításakor, gyakran hiányoznak a humán alanyokra vonatkozó dózis-válasz adatok. Ha rendelkezésre állnak adatok, ezek gyakran a dózis-válasz összefüggés lehetséges tartományának csak egy részét fedik le, ebben az esetben bizonyos extrapolációt kell végezni annak érdekében, hogy a tudományos vizsgálatokból nyert adatok tartományánál alacsonyabb dózisszintekre extrapolálják. A veszély azonosításához hasonlóan az állatkísérleteket is gyakran végzik a rendelkezésre álló adatok bővítése érdekében.
az állatkísérletekkel végzett vizsgálatok lehetővé teszik a vizsgálati terv használatát a vizsgálati alanyok számának és összetételének (életkor, nem, faj), a vizsgált dózisszintek és a specifikus válaszok mérésének szabályozására. A tervezett tanulmány használata általában értelmesebb statisztikai következtetésekhez vezet, mint egy ellenőrizetlen megfigyelési vizsgálat, mivel további zavaró tényezőket is figyelembe kell venni a következtetésekre gyakorolt hatásuk szempontjából.
az állatkísérletekből megfigyelt dózis-válasz összefüggések azonban gyakran sokkal nagyobb dózisokban vannak, amelyek az emberek számára várhatók, ezért extrapolálni kell az alacsonyabb dózisokra, és az állatkísérleteket is extrapolálni kell az adott állatfajról az emberekre annak érdekében, hogy megjósolják az emberek közötti kapcsolatot. Ezek az extrapolációk többek között bizonytalanságot vezetnek be a dózis-válasz elemzésbe.
Alapdózis-válasz számítások & fogalmak
az alábbiakban tárgyalt folyamat első lépésének részeként a tudományos információkat értékelik annak jobb biológiai megértése érdekében, hogy az egyes típusú toxicitás vagy válasz (káros hatás) hogyan fordul elő; a toxicitás okozta megértést “hatásmódnak” nevezzük (amelyet kulcsfontosságú események és folyamatok sorozataként határozunk meg, kezdve egy ágensnek a sejttel való kölcsönhatásával, működési és anatómiai változásokon keresztül, és ennek eredményeként a hatás, például a rák kialakulása).
e hatásmechanizmus alapján az Ügynökség meghatározza a fent tárgyalt eljárás második lépésében alkalmazott extrapoláció jellegét, akár nemlineáris, akár lineáris dózis-válasz értékelés útján.
kétlépcsős folyamat…
1. lépés: Értékelje az összes rendelkezésre álló vagy kísérletekkel összegyűjthető adatot. Ennek célja a dózis-válasz kapcsolat(ok) dokumentálása a megfigyelt dózistartományban (azaz az összegyűjtött adatokban megadott dózisokban).
azonban gyakran ez a megfigyelési tartomány nem tartalmaz elegendő adatot egy olyan dózis azonosításához, ahol a káros hatás nem figyelhető meg (azaz az a dózis, amely elég alacsony ahhoz, hogy megakadályozza a hatást) az emberi populációban.
2. lépés: Ez extrapolációból áll a kockázat (valószínűleg káros hatás) becslésére a rendelkezésre álló megfigyelt adatok alacsonyabb tartományán túl. Ennek célja, hogy következtetéseket vonjon le arról a kritikus régióról, ahol a dózisszint káros hatást vált ki az emberi populációban.
nemlineáris dózis-válasz értékelés
nemlineáris dózisválasz nemlineáris dózisválasza biológiai válasz gyakoriságának vagy súlyosságának olyan mintázata, amely nem változik közvetlenül a szer dózisának mennyiségétől függően. az értékelés a küszöbhipotézisből ered, amely szerint a szervezet nullától valamilyen véges értékig terjedő expozíciós tartományt tolerálhat, lényegében nincs esélye a toxikus hatás kifejeződésére, és a toxicitás küszöbén kezdődnek a hatások (vagy azok prekurzorai). Gyakran körültekintő a lakosság legérzékenyebb tagjaira összpontosítani; ezért általában szabályozási erőfeszítéseket tesznek annak érdekében, hogy a kitettségek a népesség küszöbértéke alatt maradjanak, amelyet a populáción belüli egyének küszöbértékei közül a legalacsonyabbnak határoznak meg.
Ha a (fent tárgyalt) “hatásmechanizmusra” vonatkozó információ azt sugallja, hogy a toxicitásnak van egy küszöbértéke, amely az a dózis, amely alatt nem várható káros hatás, akkor az ügynökség Az értékelés típusát “nemlineáris” dózis-válasz értékelésnek nevezi. A “nemlineáris” kifejezést itt szűkebb értelemben használják, mint a matematika területén szokásos jelentése; a nemlineáris értékelés olyan dózis-válasz összefüggést használ, amelynek meredeksége nulla (azaz nincs válasz) nulla dózisnál (és talán fent).
nem megfigyelt káros Hatásszint (NOAEL Noaela legmagasabb expozíciós szint, amelynél a káros hatás gyakorisága vagy súlyossága nem növekszik biológiailag szignifikánsan az expozíciónak kitett populáció és annak megfelelő kontrollja között; bizonyos hatások ezen a szinten előállíthatók, de nem tekinthetők káros hatásoknak vagy a káros hatások prekurzorainak.) az a legmagasabb expozíciós szint, amelynél az expozíciónak kitett populáció és a megfelelő kontroll populáció között nem tapasztalható statisztikailag vagy biológiailag szignifikáns növekedés a káros hatások gyakoriságában vagy súlyosságában. Több NOAEL-lel végzett kísérletben a szabályozási hangsúly általában a legmagasabbra irányul, ami a NOAEL kifejezés általános használatához vezet, mint a kísérletileg meghatározott legmagasabb dózis, statisztikailag vagy biológiailag szignifikáns káros hatás nélkül. Azokban az esetekben, amikor a NOAEL-t nem bizonyították kísérletileg, a “legalacsonyabb megfigyelt káros hatásszint (LOAEL)” kifejezést használják, amely ez a legalacsonyabb vizsgált dózis.
matematikai modellezés, amely egynél több hatásszintet tartalmazhat (azaz több adatot értékel, mint egyetlen NOAEL vagy LOAEL), néha használják a NOAEL alternatívájának kidolgozására, amelyet Benchmark dózisnak (BMD) vagy Benchmark dózis alacsonyabb konfidencia határnak (BMDL) neveznek. A BMDL kifejlesztésében a káros hatás válaszarányának előre meghatározott változása (az úgynevezett benchmark válasz vagy BMR; általában 1-10% – os tartományban, a toxicitási vizsgálat teljesítményétől függően), és a BMDL a kiválasztott választ kiváltó dózis statisztikailag alacsonyabb konfidencia határa. A nemlineáris megközelítés alkalmazásakor a LOAEL, NOAEL vagy BMDL kiindulási pontként szolgál az alacsonyabb dózisokra történő extrapolációhoz.
a referencia dózis (RfD RfDAn becslés (a bizonytalanság kiterjedhet talán egy nagyságrenddel) a napi orális expozíció az emberi populáció (beleértve az érzékeny alcsoportokat), amely valószínűleg nem jelentős kockázata a káros hatások egy életen át. NOAEL, LOAEL vagy benchmark dózisból származtatható, a bizonytalansági tényezőket általában a felhasznált adatok korlátozásainak tükrözésére alkalmazzák. Általában az EPA nem rákos egészségügyi értékeléseiben használják. .) egy orális vagy dermális dózis, amely a NOAEL, LOAEL vagy BMDL-ből származik, általában nagyságrendi bizonytalansági tényezők (UFs) alkalmazásával. Ezek a bizonytalansági tényezők figyelembe veszik a variabilitást és a bizonytalanságot, amelyek tükröződnek a kísérleti állatok és az emberek közötti lehetséges különbségekben (általában 10-szeres vagy 10-szeres) és az emberi populáción belüli variabilitásban (általában további 10-szeres); az UFs-t össze kell szorozni: 10 x 10 = 100x.
LOAEL alkalmazása esetén egy másik, általában 10-szeres bizonytalansági tényezőt is alkalmaznak. Kulcsfontosságú toxicitási adatok (időtartam vagy kulcsfontosságú hatások) hiányában további bizonytalansági tényező(k) is alkalmazható. Néha részleges UF-et alkalmaznak az alapértelmezett 10x érték helyett, és ez az érték kisebb vagy nagyobb lehet az alapértelmezettnél. A részérték gyakran a következők: naplóegység (10 négyzetgyöke) vagy 3,16 (a kockázatértékelésben 3-szorosra kerekítve). Vegye figyelembe, hogy ha két UFs-t kapunk a következők közül: 6 x 3 az eredmény 10 (egyenlő a teljes UF-vel, amelyből a két részleges tényezőt levezetjük).
így az RfD-t a következő egyenlet alkalmazásával határozzuk meg: RfD = NOAEL (vagy LOAEL vagy BMDL) / UFs
általában az RfD-t az emberi populációnak (beleértve az érzékeny csoportokat, például az asztmásokat vagy az életszakaszokat, például a gyermekeket vagy az időseket) naponta szájon át történő expozíciójának becsléseként határozzák meg, amely valószínűleg nem jelent jelentős kockázatot a káros hatások egy életen át.
az RfD-t általában milligramm/testtömeg-kilogramm/nap egységekben fejezik ki: mg / kg / nap.
hasonló kifejezés, referenciakoncentrációként ismert (RfCRfCAn becslés (bizonytalansággal, amely talán nagyságrenddel terjed ki) az emberi populáció (beleértve az érzékeny alcsoportokat is) folyamatos inhalációs expozíciója, amely valószínűleg egy életen át nem jár a káros hatások észrevehető kockázatával. NOAEL, LOAEL vagy benchmark koncentrációból származtatható, a bizonytalansági tényezőket általában a felhasznált adatok korlátozásainak tükrözésére alkalmazzák. Általában az EPA nem rákos egészségügyi értékeléseiben használják. .), az inhalációs kockázatok értékelésére szolgál, ahol a koncentráció a levegőben lévő szintekre vonatkozik (általában milligramm szer/köbméter levegő egységében kifejezve: mg / m3).
- további információkért lásd a Referenciadózis és a Referenciakoncentrációs folyamatok áttekintését.
lineáris dózis-válasz értékelés
Ha a (fent tárgyalt) “hatásmechanizmusra” vonatkozó információ azt sugallja, hogy a toxicitásnak nincs küszöbértéke, akkor az Ügynökség ezt a fajta értékelést “lineáris” dózis-válasz értékelésnek nevezi. Rákkeltő anyagok esetében, ha a “hatásmechanizmusra” vonatkozó információ nem elegendő, akkor a lineáris extrapolációt általában a dózis-válasz értékelésének alapértelmezett megközelítéseként alkalmazzák.
- részletesebb információkért lásd az EPA karcinogén kockázatértékelési irányelveit.
az ilyen típusú értékelésben elméletileg nincs olyan expozíciós szint egy ilyen vegyi anyag számára, amely nem jelent kicsi, de véges valószínűséggel karcinogén választ. Az ilyen típusú értékelés extrapolációs fázisa nem használ UFs-t; ehelyett egy egyenes vonalat húzunk a megfigyelt adatok kiindulási pontjától (jellemzően a BMDL-től) a kiindulási pontig (ahol nulla dózis és nulla válasz van).
ennek az egyenes vonalnak a meredeksége, az úgynevezett lejtési tényező vagy rák lejtési tényező, a kockázat becslésére szolgál a vonal mentén eső expozíciós szinteken. Ha lineáris dózis-választ alkalmaznak a rák kockázatának felmérésére, az EPA kiszámítja az egész életen át tartó rákkockázatot (pl., annak valószínűsége, hogy az egyén egy életen át rákot fog kapni), amely a szennyezőnek való kitettségből származik, figyelembe véve az egyének kitettségének mértékét, összehasonlítva a lejtési tényezővel.
így a rákkockázatot a következő egyenlet alkalmazásával határozzuk meg: rákkockázat = expozíció x meredekségi tényező
a teljes rákkockázatot úgy számítjuk ki, hogy összeadjuk az egyes szennyező anyagok egyedi rákkockázatait az egyes aggodalomra okot adó utakon (azaz belélegzés, lenyelés és bőrfelszívódás), majd összegezzük az összes útvonal kockázatát.
hasonló kifejezés, ismert, mint inhalációs egység kockázata inhalációs egység kockázataa felső határ meghaladja az élethosszig tartó rákkockázatot, amely becslések szerint egy szernek egy életen át tartó folyamatos expozíciójából származik, amelynek koncentrációja 1 USD/m3 a levegőben. (IUR), az inhalációs kockázatok értékelésére szolgál, ahol az expozíció-válasz kapcsolat a levegőben lévő koncentrációkra vonatkozik.
Megjegyzés: Ha vannak olyan alternatív eljárások, amelyek jelentős biológiai támogatást nyújtanak, az Ügynökség ösztönzi az értékelések elvégzését ezen alternatív eljárások alkalmazásával, ha lehetséges, annak érdekében, hogy fényt derítsen az értékelés bizonytalanságaira, felismerve, hogy az Ügynökség dönthet úgy, hogy egy adott értékelési vagy irányítási döntésben nagyobb súlyt ad az egyik eljáráscsoportnak, mint a másiknak.
az oldal teteje