venlafaxin migrénhez

Timothy C. Hain, M. D.• az oldal utolsó módosítása: November 20, 2020 • Ön is érdekelheti a migrénről szóló számos oldalunkat ezen az oldalon

Venlafaxine (Effexor). Nagyon hatékony a migrén és a migrénhez kapcsolódó vertigo esetén.

Ez az SNRI csoportba tartozó antidepresszáns gyógyszer nagyon hatékony a migrén megelőzésére, és viszonylag kevés mellékhatása van. (Diamond, Pepper et al. 1998; Nascimento 1998; Adelman, Adelman et al. 2000; Bulut, Berilgen et al.2004; Ozyalcin, Talu et al. 2005; Tarlaci 2009; Salviz 2015; Li et al, 2017). Különösen kedveljük ezt a gyógyszert a vizuális függőség tünetekgyakran migrénben, de szorongásban szenvedőknél, valamint azoknál is, akik alkalmazkodtak a vestibularis rendellenességhez.

bár a venlafaxint nagyon hatékonynak találtuk, más szerzők általában kevésbé kedvelik. Például Dr. Stefan Evers a németországi Munster neurológiai Tanszékéről (2008) egy “szakértői véleményben” kijelentette, hogy a venlafaxin “második választott gyógyszer”. Dr. Evers felsorolt gyógyszer, mint az első választás (Flunarizine), hogy még soha nem hagyták jóvá az USA-BAN miatt komoly biztonsági megfontolások. Mivel a venlafaxint nagyon hatékonynak találjuk itt Chicagóban, talán a különbségek a protokollban rejlenek. Dr. Evers meglehetősen nagy adagokat javasol – -75-150, míg sokkal kisebb adagokat használunk. Egy másik lehetőség az, hogy a betegek több szédülés (körülbelül 100%), mint más vizsgálatok migrén, és lehet, hogy jobban működik a szédülés migrén. Egy nemrégiben készült tanulmány szerint Salviz et al (2015) azt javasolta, hogy a venlafaxin sokkal hatékonyabb volt, mint a Propranolol a “vestibularis migrén”. Li et al (2017) Azt javasolta, hogy a venlafaxin jobb volt mind a flunarizinnél, mind a valproinsavnál a vestibularis migrénnél.

a venlafaxin szokásos adagja kicsi-12, 5 mg és 75 mg/nap között változik, reggel bevéve. A személyeket általában az idő felszabadulásának 1/3-ával kezdjük (37,5), és minden héten felfelé titráljuk. Más szavakkal, a generikus venlafaxin szokásos receptje így néz ki:

Venlafaxine 37.5 XR kapszula.

kezdje 1/3 kapszula QAM-mal az első héten.
növelje a 2/3 kapszulát a második héten.
vegye be a teljes kapszulát a 3. héttől kezdve.

Ez venlafaxin ER néven is felírható.

a jó szándékú, de tájékozatlan gyógyszerészekkel való konfliktus elkerülése érdekében ezeket az utasításokat egy kiadványra tesszük, és csak a receptre tesszük: “indítsa el a kiadvány utasításai szerint”. Ezzel elkerülhető a telefonhívások.

a venlafaxin enyhén növeli a vérnyomást, és súly szempontjából semleges.

a venlafaxin gyakran csökkenti a hőhullámokat a menopauza során. (Evans et al, 2005) másrészt olyan betegekkel találkoztunk, akik “állandóan forrónak”érzik magukat. A bizonyítékok más nem hormonális kezelésekre, például a gyógynövényekre, amelyek csökkentik a hőhullámokat, nem erősek (Franco et al, 2016)

megvonási problémákkal találkoztunk olyan személyeknél, akik 37,5 mg-nál nagyobb adagokban állítják le az effexort, de szinte egyik sem az alacsony, 37,5-ös dózissal, amelyet általában migrénre használnak. A leginkább zavaró elvonási tünet a “fej zaps”. (Papp et al, 2018). Ez szinte mindig elkerülhető egyszerűen downtapering ugyanúgy, hogy ez volt uptapered.

a venlafaxint szedő felnőtteknél alkalmanként öngyilkossági gondolkodással is találkoztunk a jó fejfájás-szabályozás ellenére és korábbi depresszió nélkül – ebben a helyzetben abbahagyjuk a gyógyszert, vagy csökkentjük az adagot (Lásd még Todder and Baune, 2007). Magasabb dózisokban (azaz 150 mg) olyan betegekkel találkoztunk, akiknél mánia alakult ki. Ezért úgy gondoljuk, hogy a legjobb, ha megpróbáljuk a napi adagot 75 mg vagy annál kevesebbet tartani. Ha a betegnek napi 75 mg-nál több venlafaxin előnyös lehet, talán a depresszió miatt, akkor inkább pszichiáter ellenőrzi őket. A venlafaxint néha “furcsa álmokkal”is társítják. Ez a mellékhatás ritkán elviselhetetlen, és feltehetően összefügg a magasabb szintű adrenalin társított ez a család a gyógyszerek.

alkalmanként beszámoltak az effexor és a triptánok kombinációja által kiváltott ” szerotonin szindrómáról “(lásd abortív), valamint az antidepresszánsok” SSRI ” családjáról. Valószínűtlennek tűnik, hogy ez a migrén profilaxisára jellemző kis adagok (napi 37,5-75) alkalmazásakor fordul elő, de óvatosság szükséges.

nem tudunk olyan jelentésről (2014-től), amely arra utalna, hogy nagyobb mellékhatások vannak két noradrenerg gyógyszer egyidejű kombinálásakor, például egy ADD típusú gyógyszer (például egy amfetamin) és a venlafaxin. Bár nincsenek jelentések, ez viszonylag bölcsnek tűnik számunkra, és valószínűleg olyan problémákhoz vezet, mint a fogyás és a magas vérnyomás. Ha valakinek ezt meg kell tennie, javasoljuk, hogy forduljon orvoshoz, aki szakértője ezeknek a gyógyszereknek a farmakológiájában.

a legtöbb gyógyszerkölcsönhatás a venlafaxinnal metabolizmusához vagy hatásmechanizmusához kapcsolódik.

a venlafaxin összetett anyagcserével rendelkezik ! A venlafaxin metabolizmusának mélyreható megvitatása Colvard-tól (2014) Itt található : https://cpnp.org/resource/mhc/2014/01/key-differences-between-venlafaxine-xr-and-desvenlafaxine-analysis”.

a venlafaxin a májban számos metabolittá metabolizálódik, beleértve a dezvenlafaxint (O-dezmetilvenlafaxin), valamint néhány kisebb metabolitot. A venlafaxin és fő metabolitja (desvenlafaxin) hasonló dolgokat tesz, mint a szerotonin és a noradrenalin, szelektív inhibitorok a szerotonin és a noradrenalin transzportereken, így ez az átalakítás nem feltétlenül aggodalomra ad okot. A desvenlafaxin azonban sokkal nagyobb potenciállal rendelkezik, mint a venlafaxin ezekben a szivattyúkban (azaz körülbelül 4:1 különbség a noradrenalin pumpában, valamint nagyjából 2:1 nagyobb affinitás a szerotonin pumpában). Más szavakkal, az anyagcsere késleltetett növekedést okoz a neurotranszmitterekre. Ezenkívül ésszerűen lehetséges, hogy a venlafaxin egyik figyelmen kívül hagyott metabolitja, a májban termelődik, az az, amely migrénellenes aktivitással rendelkezik, mivel néhány más SNRI-SSRI hatástalan a migrénre (pl. duloxetin).

a fő májenzim, amely a venlafaxin desvenlafaxinná történő átalakulását végzi, a CYP2D6 citokróm P450, de a CYP1A2, CYP3A4 és CYP2C19 enzimeken keresztül is metabolizálódik. Colvard (2014) szerint a venlafaxin egyszeri adagjának nagyjából 55% – a desvenlafaxinná alakul. A dezvenlafaxin inaktiválódik a májban, és mind a venlafaxin, mind a desvenlafaxin (főleg) a vesén keresztül eliminálódik. A CYP2D6 citokróm enzim a populációban változó, és a kaukázusi populáció körülbelül 7% – át nevezik gyenge metabolizálóknak (PM), akiknél a CYP2D6 szintje emelkedett vagy csökkent. Az afroamerikaiak és az ázsiaiak sokkal kevésbé elterjedtek a gyenge metabolizálók körében. A CYP2D6 fenotipizálást nagyjából 250 dollárért lehet elvégezni.

mivel a venlafaxin és a desvenlafaxin hasonlóan hat, de a desvenlafaxin hatásosabb (különösen a noradrenerg helyen), ez viszonylag nagyobb vagy kisebb hatékonyságot eredményezhet a venlafaxin és a desvenlafaxin között. Természetesen ez a következtetés attól függ, hogy feltételezzük-e, hogy a migrén hatékonysága a szerotonin vagy a noradrenalin transzporterre gyakorolt hatásával függ össze-amit még senki sem bizonyított. Azt is elvárhatjuk, hogy a venlafaxin máj metabolizmusa a desvenlafaxinhoz viszonylag több noradrenalin affinitást és több adrenerg mellékhatást (például remegést) eredményezhet. Egy másik módja annak, hogy ezt az, hogy az egyik elvárható több mellékhatása (például tremor) bármi, ami növeli az arányt a desvenlafaxin venlafaxin, mint például az előírt desvenlafaxin maga, vagy ha az egyik egy gyors metabolizáló.

There are many other CYP2D6 antidepressants — such as fluoxetine, paroxetine, fluvoxamine, amitriptyline, doxepin, maprotiline, clomipramine, imipramine, and trimipramine. Other interactors include many beta blockers and opiods. Venlafaxine and desvenlafaxine have relatively minor effects on the CYP2D6 enzyme — causing other substrates (e.g. desipramine) to increase modestly.

a májban metabolizálódó gyógyszerek csökkenthetik a venlafaxin átalakulását desvenlafaxinná, és csökkenthetik a szerotoninra és a noradrenalinra gyakorolt nettó gyógyszerhatást, mivel a desvenlafaxin hatásosabb ezeken a receptorokon. Ez lehet az oka annak, hogy a topiramát, amelyet a venlafaxinhoz adnak a migrén kezelésére, néha úgy tűnik, hogy súlyosbítja a depressziót. Ez azt is jelenti, hogy a venlafaxinnal való Gyógyszerkölcsönhatások általában nem eredményeznek túl sok gyógyszerhatást, mivel a legtöbb interakció csökkenti a venlafaxin aktívabb formájává (desvenlafaxin) való átalakulást. Ez növeli a gyógyszer biztonságát.

a szerotonint vagy adrenalint növelő gyógyszerek mellékhatásokat okozhatnak ezeknek a neurokémiai anyagoknak a túl sok miatt, ha venlafaxinnal kombinálják. Gyakorlatilag, sok ember venlafaxin kombinálva más adrenerg agonisták, és nagyon kevés beteg bármilyen egészségügyi problémák nyomon követhető, hogy ez a kombináció. A kritikusabb irodalom alátámasztja azt az elképzelést, hogy ezt a gyógyszerkölcsönhatást nagymértékben túldiagnosztizálják. Így úgy tűnik, hogy ez a “szerotonin szindróma” túldiagnosztizált a sürgősségi osztály beállításaiban, könnyű magyarázatokat keresve, és védő gyógyszerészek, akik szorgalmasan ellenőrzik a gyógyszerkölcsönhatásokat a számítógépes rendszerükben, de valószínűleg van néhány valós eset is.

migrén esetén a venlafaxint terhesség előtt le kell állítani. Ennek több oka van. Először is, a migrén általában a terhesség alatt jelentkezik. Másodszor, fennállhat a születési rendellenességek kockázata. Briggs et al (2017) kimondja: “az emberi vizsgálatok kockázatot jelentenek a 3.trimeszterben”. Egy nemrégiben készült tanulmány a korai terhesség kockázatát is javasolta (Anderson et al, 2020).

a venlafaxint általában úgy gondolják, hogy biztonságos a szoptató anyáknál (lásd drugs.com webhely https://www.drugs.com/pregnancy/venlafaxine.html). Gyermekek kezelésére nem engedélyezett.

a béta-blokkolók kombinálhatók a venlafaxinnal, minimális mellékhatásokkal, amelyek kölcsönhatásukkal kapcsolatosak. Mint fentebb megjegyeztük, kölcsönhatásba léphetnek a venlafaxin desvenlafaxinná történő átalakulásának csökkentésével, ami talán csökkentené a venlafaxin hatékonyságát. A legfrissebb adatok azonban arra utalnak, hogy a béta-receptorok kritikusak az antidepresszánsok hatékonysága szempontjából neuropátiás fájdalom esetén (Yalcin et al, 2009), ezért fenntartjuk ezt a lehetőséget, amíg a mellékhatásokat nem észlelik.

a venlafaxine ER alternatívái, amelyek szintén SNRI / SSRI típusú gyógyszerek.

SNRI/SSRI type antidepressants

Drug	Effectiveness for migraine	Comment
venlafaxine (Effexor) ER	good
desvenlafaxine (Pristiq)	good	more expensive metabolite of venlafaxine
duloxetine (Cymbalta)	poor	might work in higher doses
milnacipran (Savella)	unsure	mainly used for fibromyalgia, high költség
Fetsima	bizonytalan	Savella optikai izomerje, magas költség, magas mellékhatás is (hányinger).

mellékhatások miatt nem támogatjuk a nem időben felszabaduló venlafaxin (a legolcsóbb forma) használatát. Sokkal gyakoribb az induló remegés a generikussal. Ennek oka valószínűleg a gyógyszerszint “tüskéje” a kiterjesztett felszabadulású formához képest. Másrészt, miután az” indítási ” problémák véget értek, sokan jól járnak a venlafaxin nem ER változatával. Az egyik azt is elvárják, hogy kevesebb alvási problémák miatt álmatlanság, ezt a gyógyszert veszik az AM.

dezvenlafaxin migrén esetén

a venlafaxin közeli rokona a dezvenlafaxin, amelyet a fentiekben részletesen tárgyaltunk az anyagcsere szakaszban. Ez a gyógyszer helyettesíthető a venlafaxinnal, mint időbeli felszabadulással is, és kevesebb kölcsönhatással jár más gyógyszerekkel, valamint kiszámíthatóbb választ ad. A fő probléma az, hogy nem könnyű felfelé vagy lefelé kúpos, mert nem jön egy kapszula gyöngyökkel.

gyanítjuk, hogy a desvenlafaxin több “noradrenalin” típusú mellékhatással rendelkezik, mint a venlafaxin, mert nagyobb affinitással rendelkezik a noradrenalin transzporter iránt. A dezvenlafaxin a venlafaxin aktív metabolitja – a konverzió a májban történik a CYP2D6-on keresztül. A dezvenlafaxin biohasznosulása magasabb, mint a venlafaxin, miután befolyásolja az anyagcserét. Így a desvenlafaxin kezdő dózisa (50 mg) sokkal magasabb, mint az általunk ajánlott venlafaxin kezdő dózisa (12, 5). Ezért általában csak akkor váltunk át a desvenlafaxine ER-re, ha a venlafaxin alacsonyabb dózisban nem sikerül. Logikusan azonban csak a venlafaxin növelése is működhet.

néhány beteg panaszkodott az elvonásról. Ennek van értelme, mivel a megvonás dózisfüggő a venlafaxinnal, és 50 mg pristiq több “hatóanyagot” tartalmaz, mint 37,5 venlafaxin. Egyszerűen nem hisszük el azokat a javaslatokat, amelyek szerint a pristiqnek nincs megvonási szindróma.

a desvenlafaxine csak márkanévként kapható, és sajnos csak tablettaként, nem pedig az egyszerűbb kapszula gyöngyökkel. Ez azt jelenti, hogy a desvenlafaxint nem lehet” felosztani”, hogy az emberek fokozatosan fel tudják emelni. Egy másik ok, hogy ne használja a desvenlafaxint. Valószínűleg meg kell várnunk, amíg a generikus kijön, mivel a venlafaxin “gyöngy” technológiája tökéletesen alkalmasnak tűnik a desvenlafaxin számára is-csak egy szerencsétlen szállítási módot választottak.

a desvenlafaxin lényege, hogy úgy gondoljuk, hogy a venlafaxin tartalékaként kell fenntartani, főleg olyan személyek számára, akik nem reagálnak, vagy talán olyan embereknél, akik sok más gyógyszert szednek, amelyek potenciálisan kölcsönhatásba lépnek a P-450 rendszerrel, és csökkentik a venlafaxin átalakulását hatásosabb unokatestvérévé, desvenlafaxin. Sokkal többe kerül, mint a venlafaxin, valószínűleg több mellékhatása van a noradrenalin iránti fokozott affinitás miatt, és nem lehet “felosztani”.

a többi SNRI/SSRI migrénre

a másik gyakori SNRI, a Cymbalta (duloxetin) minimálisan hatékony a migrénre (Taylor et al, 2007). Azonban azt jelentették, hogy “hatékony” a depresszióval kombinált krónikus fejfájás esetén (Volpe et al, 2008), és meglehetősen nagy dózisokban is hatékonynak bizonyult nem depressziós egyéneknél (Young et al, 2013). Mi veszi ezt, hogy valószínűleg nem működik a migrén, nagyon nagy dózisban. Ez arra utal, hogy a venlafaxin noradrenalin-affinitása teszi hatékonyabbá, mint a duloxetin migrén esetén, mivel a duloxetin alacsony noradrenalin-affinitással rendelkezik. Ez a logika azt jelenti, hogy ha valaki már nagy dózisú duloxetint szed, akkor nincs sürgető szükség a venlafaxinra való áttérésre.

eddig egyszerűen nem vagyunk biztosak egy másik SNRI – – Savella – ban (milnacipran), amelyet a fibromyalgia kezelésére engedélyeztek. Kevés ember veszi a Savella-t a magas költségek miatt, valamint azért is, mert “jóváhagyott” a fibromyalgia számára, ami korlátozza a lefedettséget. Engel (2014) arról számolt be, hogy ígéretes, de nagyon alacsony dózisokban kellett elkezdeni. Ez illeszkedik a ciklus, hogy valóban észrevette a venlafaxin (alacsony dózisú legjobb a start up).

a Savella optikai izomerje a Fetzima. Ismét nem vagyunk biztosak abban, hogy ez a gyógyszer migrénre hat-e. Általánosságban elmondható, hogy az optikai izomerek “tisztábbak”, mint az eredetik. A Fetzima nagyobb noradrenalin hatással rendelkezik, mint a venlafaxin, ami általában több “aktivációs” típusú mellékhatást jelent. Azt is lefordítani nagyobb migrén hatékonyságát. Még túl korai megmondani. Mivel a Fetzima a Savella egyik változata, azt gondolhatnánk, hogy ha Savella működik, akkor a Fetzima is működni fog. Az indításkor azonban ismét alacsony dózisok elengedhetetlennek tűnnek a norepinefrin típusú mellékhatások (például remegés) elkerülése érdekében. Abban a néhány emberben, ahol kipróbáltuk a Fetzimát, úgy tűnik, hogy émelyítőbb, mint a venlafaxin. A Fetzima 2014 – ben új gyógyszer volt, ami általában drága gyógyszert is jelent.

egyéb antidepresszánsok a migrén kezelésére

két másik új antidepresszánsról is bizonytalanok vagyunk. A Viibryd (vilazodon) egy SSRI/5HT1A agonista. A vortioxetin kissé összetett hatással van több 5-HT receptorra. Gyanítjuk, hogy nem működnek a migrénen, de jelenleg kevés bizonyíték van így vagy úgy. Ahhoz, hogy ezt a perpsective, a kiváló migrén abortív gyógyszer, Sumatriptan, például egy szelektív 5-HT1B és 5-HT1D agonista. A vorioxetin egy 5ht1a agonista, mint a sumatriptan, de egy 5ht1d antagonista (az ellenkezőjét). Az 5ht1a agonizmussal rendelkező vilazodon pozitív hatással lehet a migrénre.

a kvetiapin (Seroquel) szintén potenciálisan hatékonynak bizonyult szenzoros túlzások esetén. A súlygyarapodás problémát jelenthet a seroquel esetében.

míg a triciklikus amitriptilin és nortriptilin egyaránt kiváló migrén profilaktikus gyógyszerek, mindkettőnek nagyon jelentős mellékhatásai vannak. Különösen a súlygyarapodásra számíthat.

referenciák: venlafaxin migrén esetén

• Adelman, L. C., J. U. Adelman, et al. (2000). “Venlafaxine extended release (XR) a migrén és a feszültség-típusú fejfájás megelőzésére: Retrospektív vizsgálat klinikai körülmények között.”Fejfájás 40(7): 572-80.
• Anderson, K. N., et al. (2020). “Specifikus antidepresszáns gyógyszerek anyai alkalmazása a terhesség korai szakaszában és a kiválasztott születési rendellenességek kockázata.”JAMA Psychiatry.Briggs GG, Freeman RK, Towers CV, Forinash AB. Gyógyszerek terhesség és szoptatás alatt. 11. kiadás. Walters Kluver, Philadelphia. 2017
• Bulut, S., M. S. Berilgen, et al. (2004). “Venlafaxine versusamitriptilin a migrén profilaktikus kezelésében: randomizált, kettős-vak, crossover vizsgálat.”Clin Neurol Idegsebészet 107(1): 44-8.
• Colvard MD. Főbb különbségek a Venlafaxine XR és a Desvenlafaxin között: farmakokinetikai és klinikai adatok elemzése. ment egészségügyi Clin 2014;4(1): 50. Elérhető: https://cpnp.org/resource/mhc/2014/01/key-differences-between-venlafaxine-xr-and-desvenlafaxine-analysis. Hozzáférés December 06, 2014.
• Diamond, S., B. J. Pepper, et al. (1998). “Szerotonin szindróma indukálta fenelzinről a venlafaxinra való áttérés: négy betegjelentés.”Neurológia 51(1): 274-6.
• Evans, M. L., et al. (2005). “A posztmenopauzális hőhullámok kezelése venlafaxin-hidrokloriddal: randomizált, kontrollált vizsgálat.”Obstet Gynecol 105 (1): 161-166.
• Franco O és még sokan mások. Növényi alapú terápiák és menopauzális tünetek alkalmazása. Rendszerszintű áttekintés és meta-analízis. JAMA 2016, 315(23)2554-2563
• Liu, F., et al. (2017). “A venlafaxin, a flunarizin és a valproinsav hatékonysága a vestibularis migrén megelőzésében.”Front Neurol 8: 524.
• Krymchantowski, A. V., C. Jevoux, et al. (2010). “Egy nyílt kísérleti tanulmány, amely értékeli a kvetiapin előnyeit az atenolol, nortriptilin és flunarizin kombinációjára refrakter migrén megelőzésében.”Fájdalom Med 11 (1): 48-52.
• Engel, E. R., et al. (2014). “A Milnacipran prospektív, nyílt vizsgálat a fejfájás megelőzésére epizodikus vagy krónikus migrénben szenvedő betegeknél.”Neurol Sci 35(3): 429-435.
• Evers S. migrén kezelése profilaktikus gyógyszerekkel. Szakértő Opin Pharmacother (2008) 9(15): 2565-2673
• Nascimento, E. D. (1998). “.”Arq Neuropsiquiatr 56(4): 744-6.
• Ozyalcin, S. N., G. K. Talu, et al. (2005). “A venlafaxin hatásossága és biztonságossága a migrén megelőzésében.”Fejfájás 45(2): 144-52.
• Papp, A. és J. A. Onton (2018). “Brain Zaps: Az antidepresszáns abbahagyásának alulértékelt tünete.”Prim ellátás társa CNS Disord 20 (6).
• Salviz, M., et al. (2015). “Propranolol és venlafaxin a vestibularis migrén megelőzésére: randomizált, kontrollált vizsgálat.”Laryngoscope.
• Tarlaci, S. (2009). “Escitalopram és venlafaxin megelőzésére amigraine fejfájás nélkül hangulati zavarok.”Clin Neuropharmacol. Epub: 2009/08/12
• Taylor AP, Adelman JU, Freeman Mc. A doluxetin mint migrén megelőző gyógyszer hatékonysága: a válasz lehetséges előrejelzői egy retrospektív diagram áttekintésben. Fejfájás 2007; 47(8) 1200-3
• Todder, D. és B. T. Baune (2007). “Az öngyilkossági gondolatok megismétlődése az antidepresszánsokkal való kezelés miatt szorongásos rendellenességben: esettanulmány.”J Med Esetjelentések 1: 166.
• Volpe, F. M. (2008). “Egy 8 hetes, nyílt elrendezésű duloxetin-vizsgálat komorbid major depresszív zavar és krónikus fejfájás kezelésére.”J Clin Pszichiátria 69 (9): 1449-1454.
• Young, W. B., et al. (2013). “Duloxetin profilaxis epizodikus migrén esetén depresszióban nem szenvedő személyeknél: prospektív vizsgálat.”Fejfájás 53(9): 1430-1437.