Le Trastuzumab est le médicament biologique prototype. C’est un anticorps monoclonal humanisé qui cible ErbB2, se liant à son domaine extracellulaire IV, et qui a révolutionné les protocoles de cancer du sein ErbB2+ depuis son introduction en 1998. Il peut également provoquer une CTX qui va de diminutions asymptomatiques de la fraction d’éjection du VG (FEVG) à une FH congestive.1,10,54 La plupart des patients présentant peu ou pas de facteurs de risque peuvent tolérer le trastuzumab pendant de longues périodes. Compte tenu de l’importance de ce médicament dans le cancer du sein ErbB2 +, l’étude sur l’innocuité cardiaque chez les patientes atteintes d’un cancer du sein HER2 + (étude SAFE-HEaRt) a été conçue pour évaluer si des traitements anti-HER2 peuvent être administrés aux femmes ayant une fonction cardiaque légèrement réduite et un traitement et une surveillance cardiaques optimisés.55
Les mécanismes de CTX induits par les bloqueurs ErbB2 n’ont pas été complètement élucidés (Figure 2). Dans le cœur, la neuréguline, sécrétée par les cellules endothéliales, lors de sa liaison à ErbB4 induit la dimérisation d’ErbB4 et d’ErbB2, activant ainsi des voies trophiques protectrices et de survie en réponse au stress, telles que l’hypertension, l’hypertrophie ou l’exposition aux fourmis, et il a également été démontré qu’elle peut moduler la prolifération des cardiomyocytes dans les cœurs de mammifères.9,12,56-60 L’inhibition de l’axe neuréguline-1 / Erbb2 affaiblit le myocarde et le rend vulnérable aux lésions myocardiques. Timolati et al ont démontré un rôle de la neuréguline-1 dans la modulation des dommages oxydatifs induits par la doxorubicine, avec un impact sur les enzymes antioxydantes telles que la glutathion réductase, suggérant que le trastuzumab pourrait agir comme modulateur de la toxicité liée aux FOURMIS.23
Les interactions entre la FOURMI et le trastuzumab ont été largement étudiées. La coadministration du trastuzumab avec des fourmis chez les personnes atteintes d’un cancer du sein, a augmenté la toxicité des FOURMIS dans les premiers essais et est maintenant évitée.61-63 En fait, il a maintenant été démontré que les médicaments anti-HER-2 bloquent les mécanismes de protection de HER-2, exacerbant les dommages oxydatifs causés par les FOURMIS.12,64
Les souris knockout ErbB2 développent une cardiomyopathie dilatée et présentent une prévalence plus élevée de décès par cardiomyocytes lorsqu’elles sont traitées par ANT.65 D’autre part, Belmonte et al. a démontré que la surexpression d’ErbB2 dans le cœur réduisait les niveaux de ROS, augmentant l’activité de la glutathion peroxydase 1 et de ses facteurs de co-activation tels que c-Abl et Arg.66 Le même groupe a signalé une régulation croisée bidirectionnelle entre les voies de signalisation ErbB2 et bêta-adrénergiques.67 Fait intéressant, il a été démontré que les patients traités par le trastuzumab, les FOURMIS ou les deux étaient exposés à un risque réduit de dysfonctionnement du VG lorsqu’ils étaient administrés accidentellement avec des bêta-bloquants.68 Des données récentes suggèrent que les bêta-bloquants, tels que le bisoprolol et le métoprolol, ne sont pas en mesure de prévenir complètement la cardiomyopathie induite par le trastuzumab, montrant que le blocage du bêta-1 seul n’est pas suffisant pour protéger le cœur.69,70 Bien que les bêta-bloquants non sélectifs ne se soient pas vraiment révélés bénéfiques dans le cadre de la FOURMI, ces résultats cliniques et expérimentaux soutiennent leur utilisation dans le cadre du trastuzumab.67,71
Médicaments anti-facteurs de croissance endothéliaux vasculaires
Comme on l’a vu ci-dessus, les RO jouent un rôle central dans les mécanismes de CTX induits par les fourmis et par les inhibiteurs de l’ErbB2. L’AMPK, qui peut jouer un rôle dans la cardiotoxicité induite par les FOURMIS, semble également être ciblé par l’inhibiteur de la tyrosine kinase sunitinib. En effet, le sunitinib est principalement connu comme un inhibiteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), mais c’est aussi un inhibiteur multiple de la tyrosine kinase. Parmi de nombreuses autres kinases (> 30), elle peut inhiber la kinase ribosomique S6, activant la voie apoptotique intrinsèque, et l’AMPK (généralement activée par un stress énergétique), contribuant à la réduction des niveaux d’adénosine triphosphate.52,72,73 Nos résultats préliminaires montrent que CK peut également moduler les actions du sunitinib sur l’appareil contractile des cardiomyocytes en régulant le stress oxydatif.74,75
De plus, il semble que le sunitinib puisse prolonger le temps d’ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale, avec pour conséquence un gonflement et une déformation des mitochondries dans les cardiomyocytes murins affectés par une surcharge de pression.76 Inversement, des études ont démontré que la phosphorylation oxydative n’est pas significativement affectée par le sunitinib et suggèrent que son CTX est moins fréquent que prévu.77
Il a été démontré que le sunitinib endommage les péricytes et peut affecter la circulation microvasculaire du cœur, plutôt que d’altérer directement la fonctionnalité des cardiomyocytes, et un article récent a étudié le lien entre la postcharge et la CTX induite par le sunitinib.78,79 À l’aide d’un modèle préclinique de cardiomyocytes modifiés (d’abord murins puis humains), Truitt et al. démontré que le sunitinib peut induire la mort des cardiomyocytes, diminuer la force contractile du cœur et générer des battements spontanés aux doses cliniques. Ils ont également trouvé une corrélation entre une augmentation de la postcharge et la CTX induite par le sunitinib. Selon ces résultats, des traitements antihypertenseurs peuvent être utilisés pour réduire les effets du sunitinib.79
Le sorafénib est un autre inhibiteur de la tyrosine kinase avec une CTX significative. La plupart des informations dont nous disposons sur la CTX induite par le sunitinib et le sorafénib proviennent de deux méta-analyses comprenant près de 7 000 patients traités par le sunitinib et 900 patients traités par le sorafénib. Ceux-ci ont montré que 4.1% des patients traités par le sunitinib ont développé une HF, tandis que 1% des patients traités par le sorafénib présentaient des signes de dysfonctionnement cardiaque.80,81 Il est important de souligner que les deux méta-analyses ne comprenaient que des études rétrospectives. Jusqu’à présent, il existe peu de données dérivées d’études prospectives, bien que Schmidinger et al. a démontré que trois des 14 patients ayant eu un événement cardiaque et ayant reçu du sorafénib ont développé un dysfonctionnement du VG évalué par une réduction significative de la FEVG.82
Malgré les études susmentionnées, l’incidence réelle de la CTX induite par le sorafénib n’est pas encore claire et d’autres études sont nécessaires pour cette raison. Le Sorafénib peut inhiber au moins 15 kinases différentes, telles que VEGFR, PDGFR, Raf-1 / B-Raf, FLT3 et c-Kit.52,83,84 De plus, une étude de 2018 a démontré que le sorafénib a un effet cardiotoxique intrinsèque sur les cardiomyocytes, altérant l’homéostasie du calcium.85
Immunothérapie
Au cours des dernières années, les immunothérapies anticancéreuses ont révolutionné la prise en charge clinique d’un large spectre de tumeurs malignes solides et hématopoïétiques. L’avant-garde de l’immunothérapie est représentée par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI), dont le but est d’inhiber des molécules telles que l’antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) et de la mort cellulaire programmée 1 (PD-1) et son ligand PD-L1. CTLA-4, exprimé sur les cellules T, est en concurrence avec CD28 pour lier CD80 et / ou CD86, exprimé sur les cellules présentatrices d’antigène, modulant l’amplitude de l’activation des cellules T et montrant une activité immunosuppressive.86-88 Il en résulte une immunosuppression avec une downmodulation de l’activité des cellules auxiliaires T et une amélioration des cellules régulatrices.
Le PD-1, exprimé à de faibles niveaux sur les cellules T, les cellules tueuses naturelles activées, les cellules B, les monocytes, les cellules de Langerhans immatures et les cardiomyocytes, et son ligand PD-L1, exprimé de manière constitutive à de faibles niveaux sur les cellules présentatrices d’antigènes professionnelles et non professionnelles ainsi que sur les cellules non hématopoïétiques joue un rôle fondamental dans le maintien de la tolérance périphérique et la prévention des maladies auto-immunes.89 Anticorps monoclonaux ciblant le CTLA-4 (ipilimumab), le PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) et le PD-L1 (atézolizumab, avelumab, durvalumab) bloquent ces points de contrôle immuno-inhibiteurs et rétablissent la réponse immunitaire antitumorale, entraînant la mort des cellules tumorales par libération de molécules cytolytiques, telles que le facteur denécrose tumorale alpha, le granzyme B et l’interféron gamma (figure 3).18 Cependant, les points de contrôle immunitaires jouent un rôle central dans le maintien de l’auto-tolérance. Par conséquent, le blocage de ces voies peut entraîner des déséquilibres de la tolérance immunologique qui se traduisent par des événements indésirables liés au système immunitaire.90 Ces effets secondaires sont fréquents, mais heureusement, dans la plupart des cas, ils sont réversibles et non graves. Ils comprennent principalement des manifestations cutanées, telles que prurit, éruption cutanée et vitiligo chez 43 à 45% des patients, mais également des événements hépatiques et gastro-intestinaux pouvant survenir 6 à 7 semaines après le début du traitement. Une plus grande préoccupation est exprimée sur les endocrinopathies, observées chez environ 6 à 8% des patients. Ce sont les seuls événements indésirables liés au système immunitaire présentant un risque élevé de toxicité irréversible et résultent d’une infiltration immunitaire dans les glandes thyroïdiennes ou hypophysaires, provoquant respectivement une thyroïdite ou une hypophysite.91-93
Lorsque les ICI ont été introduits comme traitements contre le cancer, peu d’attention a été accordée aux effets secondaires cardiaques. Ensuite, des cas isolés de myocardite fulminante (Figure 3) et d’autres troubles cardiovasculaires (péricardite, vascularite et blocs AV) ont été rapportés par plusieurs groupes indépendants.19,94-97 L’étude 2018 de Mahmood et al. est nettement plus important que les rapports précédents.98 Les auteurs présentent une revue rétrospective et multicentrique de la myocardite chez 35 patients et montrent que la myocardite s’est présentée tôt, avec une présentation médiane de plus de 30 jours après le début de l’ICI, et 81% dans les 3 mois suivant l’initiation du traitement. Cela suggère l’importance d’un protocole de surveillance, en particulier dans les phases initiales du traitement où il peut avoir le plus d’impact. Les mêmes auteurs ont montré que la troponine sérique était anormale dans 94% des cas, mettant en évidence un rôle possible dans la détection précoce de la CTX ICI. Au lieu de cela, la mesure de l’EF peut être moins utile pour la surveillance, car l’EF avec myocardite était normale dans la moitié des cas. En fait, une EF préservée n’est pas rassurante dans la myocardite ICI, contrairement à d’autres types de myocardite où une EF normale est traditionnellement considérée comme relativement bénigne et auto-limitante.99
Le développement de la myocardite chez les patients traités par ICIs a une base biologique solide. En 2001, un article fondateur de Nishimura et al. a démontré que des souris déficientes pour les axes CTLA-4 et PD-1 présentaient une myocardite auto-immune et une cardiomyopathie dilatée, montrant que ces molécules peuvent prévenir l’auto-immunité.100 De plus, l’absence de PD-L1, ou son inhibition, peut aggraver la survie de la myocardite, suggérant un rôle pour PD-1 / PD-L1 et CTLA-4 dans la limitation de la myocardite auto–immune médiée par les lymphocytes T. Fait intéressant, on a observé une augmentation de la PD-1 et de la PD-L1 dans les cardiomyocytes de cœurs de rats soumis à une ischémie-reperfusion.100,101
Perspectives d’avenir
La cardio-oncologie est un domaine de recherche en constante expansion. Dans cet article, nous n’avons discuté que des études menées sur les médicaments anti-HER2 et anti-VEGF des fourmis, mais plusieurs autres médicaments (agents alkylants, antimétabolites, inhibiteurs du protéasome, autres, inhibiteurs de la tyrosine kinase, agents antimicrotubules) peuvent générer un dysfonctionnement du VG.17 Une collaboration étroite entre cardiologues et oncologues se développe rapidement.102 103
Des immunothérapies ont été introduites plus récemment, et compte tenu du fait que la myocardite auto-immune induite par l’ICIS a une progression fulminante, l’inclusion des immunologistes dans cette collaboration cardio-oncologique apparaît nécessaire pour une meilleure prise en charge de la CTX ICI.104 À l’heure actuelle, au-delà des ICI, de nouveaux anticorps monoclonaux ciblant plusieurs points de contrôle immunitaires et de nouvelles thérapies anticancéreuses, telles que les cellules T modifiées, les vaccins anticancéreux et les inhibiteurs de PI3K, sont à l’étude et au développement.105-108 Une collaboration cardio-immuno-oncologique approfondie semble fondamentale, pour l’évaluation des toxicités potentielles des médicaments actuels et nouveaux, en recherche clinique comme en recherche fondamentale, considérant également que ces médicaments sont souvent combinés, augmentant ainsi leur potentiel cardiotoxique.99,109
De plus, de nouvelles données indiquent une relation directe entre le cancer et le cœur. En effet, le cancer et l’HF partagent des mécanismes, des facteurs de risque et des comorbidités communs, tandis que plusieurs études ont suggéré que la cachexie cancéreuse peut déclencher un dysfonctionnement cardiaque et que la santé cardiovasculaire peut prédire la mortalité toutes causes confondues chez les patients cancéreux.Plus récemment, des études expérimentales menées par Rudolf de Boer ont montré avec élégance que l’HF stimule la croissance tumorale par des facteurs circulants.118 L’étude des mécanismes et des voies reliant l’HF au cancer est un domaine de recherche nouveau, mais très prometteur, qui vise à répondre à des questions passionnantes de savoir si l’HF favorise les tumeurs malignes.111