Irisine, Deux Ans Plus tard

Résumé

En janvier 2012, Boström et ses collègues ont identifié un nouveau peptide sécrété par un tissu musculaire, qu’ils ont nommé irisine, pour mettre en évidence son rôle de messager qui provient du muscle squelettique vers d’autres parties du corps. L’irisine est un fragment clivé et sécrété de FNDC5 (également connu sous le nom de FRCP2 et PeP), un membre de la famille de gènes contenant des répétitions de fibronectine de type III. L’intérêt majeur pour cette protéine est né en raison de son grand potentiel thérapeutique dans le diabète et peut-être aussi dans le traitement de l’obésité. Ici, nous passons en revue les aspects les plus importants de l’action de l’irisine et discutons de son implication dans l’homéostasie énergétique et métabolique et si les effets bénéfiques de l’exercice dans ces états pathologiques pourraient être médiés par cette protéine. De plus, les effets de l’irisine sur le système nerveux central (SNC) sont mis en évidence. Il est conclu que bien que les recherches actuelles et à venir sur l’irisine soient très prometteuses, il est encore nécessaire d’approfondir plusieurs aspects afin de clarifier son plein potentiel en tant que cible médicamenteuse significative dans les états pathologiques humains.

1. Introduction

L’obésité est actuellement la maladie nutritionnelle la plus fréquente dans les pays industrialisés, constituant un problème de santé prioritaire. Il est associé au développement de maladies cardiovasculaires, au diabète sucré de type II, à une incidence accrue de certaines formes de cancer et à des complications respiratoires d’autres maladies, ce qui entraîne des taux de mortalité et de morbidité plus élevés, réduisant directement ou indirectement la qualité et l’espérance de vie des personnes atteintes. La modification du mode de vie, en particulier les changements de régime alimentaire, d’activité physique et d’exercice, continue actuellement d’être la meilleure option pour le traitement de l’obésité. En ce sens, les avantages de l’exercice ont été largement documentés. De plus, il a récemment été rapporté que, surtout pendant ou immédiatement après l’activité physique, le muscle squelettique libère dans la circulation plusieurs hormones. Ces hormones, appelées myokines, peuvent influencer le métabolisme et modifier la production de cytokines dans différents tissus et organes. Sur cette base, le concept de muscle squelettique doit être reconsidéré et être véritablement considéré comme un organe endocrinien.

Depuis que le tissu adipeux brun humain (BAT), en particulier chez l’adulte, a été redécouvert il y a plusieurs années en utilisant la tomographie par émission de positons (TEP), il a été postulé comme un candidat majeur pour le traitement de l’obésité. Ceci est basé sur le fait que les cellules adipeuses brunes peuvent dissiper l’énergie sous forme de chaleur entraînant une perte de poids. Ce processus se déroule à travers une protéine mitochondriale spécialisée appelée protéine de découplage 1 (UCP1). L’activité de découplage d’UCP1 s’explique par sa capacité à transporter des protons à travers la membrane mitochondriale interne, évitant la synthèse d’ATP et dissipant l’énergie sous forme de chaleur. La régulation de l’UCP1 se fait principalement au niveau transcriptionnel, où le récepteur activé par le proliférateur du peroxysome co coactivateur 1α (PGC1a) joue un rôle clé.

Des études sur des lignées de préadipocytes immortels provenant du tissu adipeux brun de souris dépourvues de PGC1a ont corroboré leur importance dans la thermogenèse. Une autre caractéristique importante est son rôle dans la biogenèse mitochondriale; en fait, l’expression accrue de PGC1a est parallèle à l’augmentation de l’ADN mitochondrial et à l’expression génique du système OXPHOS (phosphorylation oxydative) chez la chauve-souris. Bien que PGC1a soit principalement exprimé en chauve-souris, il est également exprimé à des niveaux plus élevés dans le muscle rouge oxydatif. En fait, son expression est augmentée par l’exercice chez la souris, chez le rat et chez l’homme. L’exercice augmente rapidement et de manière robuste l’expression de PGC1a, mais cet effet est transitoire car les taux d’ARNm et de protéines de PGC1a reviennent rapidement aux valeurs de préexercice. L’exercice active également la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK), un régulateur maître du métabolisme cellulaire. AMPK phosphoryle directement PGC1a, ce qui est nécessaire pour l’induction dépendante de PGC1a du promoteur PGC1a. Alors qu’un entraînement bref ne produit qu’une élévation transitoire de PGC1a, l’entraînement en endurance entraîne une élévation persistante de PGC1a. De plus, les souris avec une augmentation transgénique du PGC-1α dans le muscle ont montré une amélioration des réponses métaboliques en tant qu’obésité liée à l’âge et insensibilité à l’insuline. Lorsque le tissu adipeux de ces souris transgéniques a été analysé, il a été observé que la graisse inguinale sous-cutanée avait augmenté de manière significative le programme génique thermogénique. Ces adipocytes « brite » (brun dans le blanc) présentent plusieurs caractéristiques adipocytaires brunes classiques, comme des niveaux élevés d’ARNm et de protéines UCP1. De plus, d’autres rapports ont montré que l’exercice améliore également l’expression de certains gènes spécifiques aux adipocytes bruns chez la chauve-souris, ainsi que le tissu adipeux blanc (WAT), suggérant que l’entraînement physique peut induire une altération importante de la CHAUVE-souris et / ou des changements phénotypiques similaires à la CHAUVE-souris dans la WAT. Dans ce contexte, il a été proposé que l’irisine, une myokine récemment découverte, puisse être la molécule qui lie l’exercice à une thermogenèse accrue. En fait, irisin doit son nom à Iris, la déesse grecque qui servait de coursier parmi les Dieux.

2. L’Irisine, Un pont entre l’exercice et la thermogenèse

2.1. Premières études expérimentales

Récemment, le groupe de Spielgman a décrit que les souris PGC-1α transgéniques avaient des niveaux plus élevés de domaine contenant de la fibronectine de type III (FNDC5) que les souris de type sauvage. La FNDC5 (également connue sous le nom de FRCP2 et PeP) est un type de protéine transmembranaire clonée par deux groupes en 2002. Il possède un peptide signal, deux domaines de fibronectine et un domaine hydrophobe insérés dans la membrane cellulaire. En fait, certains auteurs se demandent actuellement si le FNDC5 pourrait être un récepteur transmembranaire. FNDC5 est clivé protéolytiquement et sécrété. Le Western blot de fractions de milieux de cellules surexprimant le FNDC5 avec des anticorps contre le Fndc5 de type sauvage a identifié plusieurs bandes; de 32 kDa à 20 kDa. Cependant, plusieurs aspects concernant la protéolyse de cette protéine n’ont pas encore été complètement clarifiés. Ainsi, il semble que ces écarts possibles de poids moléculaire pourraient être dus à la glycosylation dans les milieux de culture, alors que cela n’est pas observé chez les souris plasmatiques. De plus, la forme sécrétée théoriquement soluble, nommée irisine, aurait un poids moléculaire de 12 kDa (Figure 1). Un aspect remarquable de l’irisine est que la séquence des acides aminés est 100% identique chez la plupart des espèces de mammifères, ce qui suggère une fonction hautement conservée.

Figure 1

L’expression de la FNDC5 (domaine de fibronectine de type III contenant 5), également connue sous le nom de FRCP2 et de PeP, est stimulée dans le muscle par PGC1-α en réponse à l’exercice. C’est un peptide signal avec deux domaines de fibronectine dans sa partie amino (N)-terminale et un domaine hydrophobe inséré dans la bicouche lipidique au niveau du domaine carboxy (C)-terminal. Les 29 premiers aa de la souris FNDC5 sont un peptide signal, suivi immédiatement du domaine unique FNIII de 94 aa. Les 28 aa suivants sont de structure et de fonction inconnues et contiennent le site de clivage présumé de l’irisine. Viennent ensuite un domaine transmembranaire de 19 aa et un domaine cytoplasmique de 39 aa. La FNDC5 est donc une protéine transmembranaire de type I avec son domaine FNIII extracellulaire, similaire à certains récepteurs de cytokines. Cette structure est synthétisée sous forme de protéine membranaire de type I et suivie d’un clivage protéolytique réalisant une partie amino (N)-terminale de la protéine dans la circulation extracellulaire.

Boström et ses collègues ont démontré que l’irisine a des effets puissants sur le brunissement de certains tissus adipeux blancs, à la fois en culture et in vivo. Ainsi, lorsqu’ils ont appliqué FNDC5 aux adipocytes blancs sous-cutanés primaires pendant la différenciation, une forte augmentation de la consommation d’oxygène a été observée, ce qui suggère une dépense énergétique plus élevée. De plus, l’augmentation de la respiration découplée s’est accompagnée d’une induction importante de l’ARNm UCP1 et d’autres gènes connus de la graisse brune. Cependant, les gènes caractéristiques du WAT ont été régulés à la baisse. Étonnamment, FNDC5 n’a montré presque aucun effet sur les cellules adipeuses brunes classiques isolées du dépôt interscapulaire.

Cette preuve a ouvert quelques questions sur le rôle physiologique de l’irisine. Dans la même étude, in vivo, il a été démontré que l’injection intraveineuse de vecteurs adénoviraux exprimant la Fndc5 pleine longueur entraînait une augmentation de l’ARNm Ucp1 dans le dépôt sous-cutané. De plus, une augmentation modérée des taux sanguins d’irisine a entraîné une amélioration significative de la dépense énergétique, du poids corporel et de la résistance à l’insuline chez les souris nourries avec un régime riche en graisses. Enfin, il a été démontré que l’irisine était nécessaire pour l’effet de l’exercice dans le brunissement de la graisse blanche sous-cutanée et a conclu que l’augmentation de l’irisine est médiée par des concentrations accrues de PGC1a dans le muscle, tandis que le PPAR-α (récepteur activé par le proliférateur du peroxysome -α) agit comme cible en aval de cette hormone.

2.2. Interaction avec d’autres myokines

Il existe une littérature abondante sur différents signaux liés à l’exercice qui peuvent réguler l’expression et/ ou la sécrétion des diverses myokines. Dans ce contexte, il a récemment été publié qu’il existe une interaction étroite entre l’irisine et la myostatine. La myostatine, en plus d’être un inhibiteur autocrine / paracrine critique de la croissance des muscles squelettiques, joue un rôle important dans le métabolisme. En fait, il a été décrit comme des souris myostatines-knockout () qui montrent une augmentation de la masse musculaire et une réduction concomitante de la masse grasse. De plus, ces souris présentent des WAT avec des caractéristiques de chauve-souris, un effet médié par la voie AMPK-PGC1a-FNDC5 dans le muscle.

D’autres études ont tenté d’élucider le rôle de l’irisine et d’autres myokines dans différentes conditions physiologiques. Lorsque des rats mâles ont été soumis à une restriction calorique (CR; 60% ad libitum), il n’y a pas eu de différences significatives liées à l’alimentation dans les taux plasmatiques de myonectine, de myostatine ou d’irisine, bien qu’il y ait eu des changements significatifs dans la masse grasse et maigre, ainsi que dans la résistance à l’insuline. Ces résultats peuvent indiquer que les altérations de la concentration plasmatique de ces protéines ne sont pas essentielles à l’amélioration de la sensibilité à l’insuline liée à la CR chez le rat; cependant, il n’exclut pas que ces protéines plasmatiques puissent être pertinentes pour certains des effets métaboliques de la restriction calorique. D’autre part, Sánchez et ses collaborateurs ont étudié les effets possibles des acides gras libres (AGF) seuls et combinés à l’adrénaline et à l’AICAR (un activateur de l’AMPK qui agit comme précurseur mimétique de l’exercice) dans la production des myokines IL6, IL15 et irisine dans les cellules musculaires de souris in vitro. Ils ont observé que le FFA, l’adrénaline et l’AICAR ont une grande influence sur l’expression et la sécrétion d’IL6, un petit effet inhibiteur sur l’expression d’IL15 et presque aucun effet sur l’expression de FNDC5. En fait, les auteurs ont seulement constaté que la FNDC5 avait tendance à être réduite avec FFA et AICAR à des moments spécifiques isolés. Ainsi, il serait possible que davantage de signaux soient nécessaires in vivo pour induire l’expression de FNDC5. En ce sens, des preuves récentes utilisant des cellules de rhabdomyosarcome humain ont montré que le traitement pendant 24 et 48 heures avec des acides gras oméga 3 induisait de manière significative l’expression de l’irisine. Enfin, il a également été constaté que tout comme le FNDC5, les peptides natriurétiques dérivés du cœur activent des programmes thermogéniques adipeux blancs. Pris ensemble, ces résultats peuvent suggérer que des tissus tels que le muscle squelettique et le muscle cardiaque, impliqués dans une activité énergivore élevée, envoient des signaux au tissu adipeux.

2.3. L’Irisine est également une Adipokine

Les données actuelles de Roca-Rivada et de ses collègues ont proposé que l’irisine n’est pas seulement sécrétée par le tissu musculaire. En fait, ils ont démontré que l’irisine est une nouvelle adipokine dotée d’une fonction autocrine et endocrinienne importante. De plus, ils ont montré que la FNDC5 / irisine avait un schéma de sécrétion différent en fonction de la localisation anatomique du tissu adipeux. Ainsi, le tissu adipeux sous-cutané sécrète plus de FNDC5 / irisine que le tissu adipeux viscéral, reflétant une fois de plus que la graisse viscérale est plus impliquée dans les complications métaboliques, tandis que la graisse sous-cutanée a un rôle bénéfique possible. Ils ont également montré que des périodes d’entraînement à court terme induisaient une sécrétion de FNDC5 par le WAT, que cette sécrétion était significativement réduite chez les animaux à jeun, et que le WAT des animaux obèses avait une sécrétion accrue de cette hormone suggérant un type de résistance. Une autre caractéristique intéressante, également rapportée par ces auteurs, indique que la FNDC5 / irisine a un profil de sécrétion similaire à d’autres adipokines comme la leptine. De plus, il est suggéré que cette hormone pourrait être impliquée dans la régulation des taux circulants de FNDC5 / irisine. En fait, les rats obèses Zucker sans récepteur fonctionnel de la leptine ont montré des niveaux significativement diminués, tandis que les rats DIO (diet induce obesity) ont montré une augmentation significative. En fin de compte, tous ces résultats suggèrent une interaction entre le muscle et le tissu adipeux un mécanisme de rétroaction réglementaire.

Dans ce même contexte, Roberts et al. a montré que les rats gras Otsuka Long-Evans Tokushima (OLETF) obèses / diabétiques ont plus d’expression musculaire FNDC5 que les rats longs Evans Tokushima Otsuka (LETO) maigres; cependant, les rats LETO ont des taux d’irisine circulants plus élevés. Les auteurs ont également observé que l’expression de l’ARNm du triceps FNDC5 était corrélée à la masse grasse et à la leptine plasmatique; cependant, le traitement in vitro à la leptine n’avait aucun effet sur l’expression de l’ARNm du FNDC5 dans les myotubes. Étant donné que l’effet du traitement à la leptine dépend des niveaux endogènes de cette hormone et de l’état physiologique, de nombreuses études sont encore nécessaires pour déterminer une éventuelle interaction entre la leptine et l’irisine dans l’axe dit muscle-tissu adipeux.

3. Irisine, Rôles potentiels dans le Système nerveux central

Outre l’interaction entre le muscle squelettique et le tissu adipeux, il a été décrit que le FNDC5 / irisine pourrait avoir un rôle dans le système nerveux central. En fait, il a déjà décrit précédemment que PGC1-α, en amont de FNDC5, profite aux tissus qui n’ont pas de fonction métabolique primaire, comme le cerveau. Dans ce contexte, des études immunohistochimiques ont récemment révélé que les cellules de Purkinje cérébelleuses de rat et de souris exprimaient l’irisine et également le FNDC5. De plus, les mêmes auteurs émettent l’hypothèse d’une nouvelle voie neuronale, où l’irisine produite dans le cervelet pourrait réguler le métabolisme des adipocytes via plusieurs synapses intermédiaires dans la moelle épinière et la moelle épinière, une idée intéressante qui doit encore être confirmée.

Soutenant le rôle de la FNDC5 / irisine dans le système nerveux, il convient de noter une autre étude où il est démontré que la FNDC5 est nécessaire à la différenciation neuronale adéquate des cellules souches embryonnaires de souris (mESCs). Les auteurs ont observé que les chocs Fndc5 dans les mESCs pendant leur différenciation après la formation de progéniteurs postneuronaux et la différenciation neuronale étaient réduits. Enfin, Moon et al. a montré que la neurogenèse de l’hippocampe est régulée par l’irisine de manière dose-dépendante. Ainsi, alors que les concentrations physiologiques d’irisine (5-10 nmol / L) n’ont eu aucun effet sur la prolifération des cellules neuronales de l’hippocampe H19-7 de souris, les concentrations pharmacologiques (50-100 nmol / L) ont augmenté la prolifération lorsqu’elles ont été comparées au contrôle. Cette augmentation semble se produire au travers du transducteur de signal et de l’activateur de la transcription (STAT) 3 mais pas des voies de signalisation de l’AMPK et / ou de la kinase régulée par le signal extracellulaire (ERK).

Dans l’ensemble, ces données suggèrent un rôle central pour l’irisine, À cet égard, étant donné que l’hippocampe est l’une des principales régions touchées par la maladie d’Alzheimer et que l’exercice provoque une neurogenèse chez l’homme réduisant le risque de maladie d’Alzheimer, de Parkinson et de certaines autres maladies neurodégénératives, l’irisine pourrait être le lien entre l’exercice et un cerveau sain. Une autre question intéressante à aborder est de savoir si l’irisine peut être exprimée et jouer un rôle dans d’autres zones cérébrales impliquées dans la régulation du bilan énergétique, telles que l’hypothalamus et le tronc cérébral.

4. Irisin, Études chez l’homme

4.1. Gène de l’exercice humain

Comme indiqué ci-dessus, l’irisine a une fonction hautement conservée et, comme chez les rongeurs, chez l’homme, cette hormone est également exprimée principalement dans le muscle. Bien que les données disponibles indiquent qu’il s’agit de la principale source de production, il a également été constaté que le tissu adipeux sous-cutané et viscéral exprimait et sécrétait la FNDC5 / irisine. D’autre part, l’irisine circulante a été détectée dans le sérum ou le plasma de tous les sujets étudiés, alors que la FNDC5 circulante n’a été détectée que chez une minorité des sujets, ce qui pourrait s’expliquer par un traitement différent chez un groupe minoritaire d’humains.

Au cours des deux dernières années, plusieurs études chez l’homme ont tenté de clarifier le rôle de la FNDC5 / irisine dans les conditions physiologiques et dans les états pathologiques. Le groupe de Spielgman a montré que l’entraînement d’endurance pendant 10 semaines chez des humains adultes en bonne santé augmentait les taux plasmatiques d’irisine par rapport à l’état de base ; cependant, il y a quelques divergences à ce sujet. Alors que Huh et al. a également observé que les niveaux circulants d’irisine étaient significativement à la hausse 30 min après un exercice aigu, une autre étude a remis en question ces résultats. Ainsi, une autre étude n’a pas été en mesure de reproduire l’activation du gène FNDC5 par exercice aérobique chez des sujets plus jeunes ou dans une étude d’entraînement en résistance chez les 20-80 ans. Ces auteurs se demandent donc si l’irisine est un gène de l’exercice humain. Ces écarts pourraient s’expliquer par le fait qu’une augmentation des taux d’irisine se produit dans les États où plus d’énergie est nécessaire, comme les personnes non formées, alors que chez les personnes formées, ce n’est pas nécessaire. Dans le même sens, une étude récente confirme que ni un exercice à plus long terme ni un seul exercice n’augmente nettement l’expression du muscle squelettique FNDC5 ou l’irisine sérique.

Il semble donc que l’exercice puisse avoir un effet sur les taux d’irisine en fonction de l’état physiologique. En ce sens, une nouvelle étude décrit que les patients soumis à une hémodialyse semblent avoir une irisine plasmatique inférieure à celle des sujets sains et présentent également une résistance à l’entraînement physique; ainsi, malgré l’augmentation de la masse musculaire, ils n’ont pas de taux d’irisine plus élevés.

4.2. Maladies métaboliques

Lors de l’analyse de la corrélation entre l’indice max corporel (IMC) et les niveaux d’irisine, des différences ont également été trouvées. Certaines études ont observé une corrélation positive avec l’IMC, tandis que d’autres ont rapporté une corrélation nulle ou même négative. Une étude plus approfondie dans ce domaine serait nécessaire et une éventuelle résistance à cette protéine devrait être caractérisée, comme le suggèrent les études animales. De plus, il a été rapporté que la perte de poids induite par la chirurgie bariatrique diminuait les taux d’irisine, indépendamment de l’IMC. Cependant, la signification fonctionnelle de cette découverte doit être explorée plus avant.

De même, certains groupes ont établi une relation entre le diabète sucré de type 2 (DMT2) et les taux d’irisine, bien qu’il soit également rapporté que l’expression de l’irisine n’est pas liée au statut du diabète chez l’homme. La plupart des études montrent des taux d’irisine plus faibles chez les patients atteints de DMT2. Le groupe de Fernandez-Real suggère qu’une production moindre d’irisine dans le tissu musculaire / adipeux chez les patients obèses et atteints de DMT2 pourrait être responsable des adipocytes inférieurs bruns ou beiges associés à l’obésité dans le tissu adipeux humain. Ainsi, ils considèrent l’augmentation des taux d’irisine et le brunissement du tissu adipeux comme une cible potentielle pour le traitement des maladies métaboliques.

Dans ce même contexte, une autre controverse a été rapportée. L’étude des polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) dans le locus Fndc5 humain, codant pour le précurseur de l’irisine, a montré qu’une variation génétique commune de ce locus détermine la sensibilité à l’insuline. De plus, les données des myotubes humains ont révélé une association négative entre l’expression de FNDC5 et les mesures in vivo de la sensibilité à l’insuline. Ce résultat semble en conflit avec les données sur la souris de Boström et al. l’oms a signalé une résistance réduite à l’insuline chez des souris riches en graisses après une surexpression adénovirale du Fndc5. Compte tenu de l’association de la DMT2 et des maladies cardiovasculaires, un rôle pour l’irisine est également tentant d’être spéculé. En ce sens, l’expression de FNDC5 dans une biopsie du muscle squelettique chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque (HF), il a été observé que cette expression est liée à la capacité fonctionnelle chez un HF humain et qu’une diminution de l’expression de FNDC5 pourrait réduire les performances aérobiques chez les patients atteints d’HF.

L’irisine circulante s’est également avérée directement associée à la masse musculaire et aux taux d’estradiol et inversement associée à l’âge chez les femmes d’âge moyen. En outre, il est corrélé négativement avec l’âge, les niveaux d’insuline, de cholestérol et d’adiponectine, ainsi que les teneurs en triglycérides intrahépatiques chez les adultes obèses. Alors qu’un autre article suggère que dans une population de femmes ménopausées ayant un IMC compris entre 24 et 45, les niveaux d’irisine ne sont pas corrélés avec la dépense énergétique (EE) sur 24 h; cependant, pour une sous-population avec une EE supérieure à celle prévue, les niveaux d’irisine et d’EE sont fortement corrélatifs.

À l’instar de l’activité physique, les médicaments peuvent également augmenter les taux d’irisine et affecter ainsi le métabolisme lipidique et améliorer le risque chez les personnes dyslipidémiques et / ou obèses. Compte tenu des données récentes, tout semble indiquer qu’entre ces médicaments, les statines pourraient avoir un rôle important dans ce sens. Dans ce contexte, récemment, Gouni-Berthold et ses collaborateurs ont décrit que la simvastatine, un médicament hypolipidémique membre des statines, augmente les concentrations d’irisine aussi bien in vivo qu’in vitro. Bien qu’on puisse supposer que cette augmentation pourrait être bénéfique, par exemple, en influençant le métabolisme du tissu adipeux et la résistance à l’insuline, il sera nécessaire de déterminer si les taux d’irisine sont le résultat d’une atteinte des myocytes ou / et d’un mécanisme de protection contre le stress cellulaire induit par les statines.

Une autre maladie avec une dépense énergétique altérée et une prévalence élevée de déséquilibre métabolique et d’homéostasie énergétique anormale est également une maladie rénale chronique (IRC). Il a été observé que les patients atteints d’IRC avaient des taux d’irisine plus faibles au repos, indépendamment des taux de cholestérol lipoprotéique de haute densité. Le mécanisme sous-jacent à la diminution de l’irisine dans l’IRC est inconnu, même s’il semble que le sulfate d’indoxyle, qui est une toxine urémique liée aux protéines, diminue l’expression du FNDC5 dans les cellules musculaires squelettiques et le taux d’irisine dans le milieu de culture cellulaire. Les auteurs considèrent que ces résultats montrent de bonnes preuves sur la façon dont l’urémie peut affecter les taux d’irisine. Bien que cette étude présente certaines limites, il est suggéré que l’irisine pourrait être un nouvel agent thérapeutique pour traiter les maladies métaboliques chez les patients atteints d’IRC.

5. Perspectives d’avenir

Lorsque Böstrom et ses collègues ont décrit l’irisine, rapidement, on a vu son grand potentiel thérapeutique. L’irisine a été considérée comme un traitement possible du diabète et peut-être aussi un traitement de l’obésité. De plus, il a également été considéré comme une possibilité de traiter les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, de Parkinson et de certaines autres maladies neurodégénératives. Cependant, de nouvelles études ont commencé à remettre en question les attentes initiales. Ainsi, bien que des données claires aient été rapportées chez les rongeurs, l’effet thermogénique de l’irisine chez l’homme reste controversé, et il n’est pas clair si l’exercice a un impact sur les niveaux d’irisine. En fait, récemment, Raschke et ses collègues ont décrit que ni le gène FNDC5 n’est activé par contraction chez l’homme ni n’a d’effet sur la différenciation « brite » des préadipocytes humains; même ils proposent que la fonction de l’irisine pour les souris est perdue chez l’homme. Ainsi, il semble évident que d’autres études sont nécessaires pour élucider, en profondeur, ce domaine.

D’autres études seraient nécessaires pour déterminer quel est le rôle précis des différentes formes de FNDC5 / irisine et s’il existe un mécanisme de protéolyse différent comme cela a déjà été suggéré. D’autre part, il est absolument nécessaire de caractériser le récepteur et la voie de signalisation, ce qui permettra une meilleure compréhension de la fonction de l’irisine. Tout comme avec d’autres hormones, il semble s’agir d’un mécanisme de tolérance ou de résistance à l’irisine. Ainsi, les facteurs qui contribuent à la tolérance et / ou à la résistance à l’irisine seraient également définis. De même, des études plus approfondies, avec différentes cohortes, évaluant les variations génétiques du gène de l’irisine et ses relations avec l’obésité et les comorbidités associées tout au long de la vie sont attendues avec impatience. Un autre aspect important que nous devons considérer est que la CHAUVE-souris humaine est étroitement liée à la graisse beige des rongeurs, plutôt qu’à la CHAUVE-SOURIS classique; donc, si nous voulons étudier l’effet de l’irisine chez la CHAUVE-souris humaine, un modèle de rongeur avec de la graisse beige serait nécessaire. Des efforts de recherche intensifs sont nécessaires pour utiliser les MTD comme organe cible pour le traitement des maladies métaboliques.

En conclusion, bien que les recherches actuelles et à venir sur l’irisine soient très prometteuses et que nous en sachions déjà beaucoup à ce sujet (Figure 2), il est encore nécessaire d’approfondir plusieurs aspects afin de clarifier son plein potentiel en tant que cible médicamenteuse significative dans les états pathologiques humains.

Figure 2

Le muscle squelettique libère dans la circulation plusieurs hormones appelées myokines agissant comme organe endocrinien. Ainsi, pendant l’exercice, PGC1a est activé induisant la libération de FNDC5 qui est clivée en irisine. L’irisine peut agir sur différents tissus, de sorte que le tissu adipeux brun active UCP1 dans les mitochondries, déclenchant une chaîne de protons de transport dans la membrane mitochondriale, entraînant une augmentation de l’ATP et une dissipation de l’énergie sous forme de chaleur. Ce processus augmente la dépense énergétique, réduit le poids corporel et améliore les paramètres métaboliques tels que la sensibilité à l’insuline. L’irisine sur le tissu adipeux blanc stimule les changements de phénotypes de type CHAUVE-souris, augmentant l’expression de PGC1a et donc la consommation d’UCP1 et d’oxygène tout en diminuant les gènes WAT, processus dans lequel le WAT cesse de se comporter comme réservoir d’énergie pour utiliser la graisse comme source d’énergie comme chez la CHAUVE-souris, processus appelé brunissement. Pour tout cela, l’irisine a été proposée comme un nouveau traitement possible dans le diabète et l’obésité. Une autre cible de l’irisine est le système nerveux où des études préliminaires suggèrent qu’elle pourrait agir sur le métabolisme des adipocytes par une nouvelle voie neuronale et, d’autre part, l’irisine induit une prolifération neuronale et une différenciation neuronale adéquate, de sorte qu’elle pourrait également être une cible thérapeutique pour les maladies neurodégénératives telles que Alzheimer ou Parkinson.

Remerciements

La recherche qui a abouti à ces résultats a reçu un financement du Septième Programme-cadre de la Communauté européenne (7e PC/2007-2013) dans le cadre de la Convention de subvention no. 281854 — le projet ObERStress du Conseil Européen de la Recherche (ML) et no. 245009 — le projet Neurofast (ML et CD), et Xunta de Galicia (ML: 10PXIB208164PR et 2012-CP070), Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) (ML: PI12/ 01814), MINECO ont été cofinancés par le Programme FEDER de l’UE (CD: BFU2011-29102 ). La CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición est une initiative de l’ISCIII. Les bailleurs de fonds n’ont joué aucun rôle dans la conception de l’étude, la collecte et l’analyse des données, la décision de publier ou la préparation de l’article.