I macrofagi e le cellule simili ai macrofagi sono presenti in tutti gli organi di mammifero con una sostanziale eterogeneità e specializzazione fenotipica che è regolata in modo tissutale-specifico. Nel polmone, ci sono due distinte popolazioni di macrofagi: macrofagi alveolari, che sono in stretto contatto con le cellule epiteliali di tipo I e II degli alveoli (1); e macrofagi interstiziali, che risiedono nel parenchima tra l’endotelio microvascolare e l’epitelio alveolare (2). I macrofagi alveolari derivano da procacciatori di sacche di giogo di monociti fetali, che popolano gli alveoli poco dopo la nascita e persistono per tutta la durata della vita attraverso popolazioni derivate da embrioni auto-rinnovanti indipendentemente dal contributo del midollo osseo (3-5). A seguito di insulti infiammatori, i monociti derivati dal midollo osseo vengono reclutati nel polmone e si differenziano in macrofagi alveolari (6-8). La differenziazione terminale e la maturazione dei macrofagi polmonari dipendono dal fattore stimolante le colonie di macrofagi dei granulociti e trasdotte dai fattori di trascrizione, Pu.1 (9). Il fenotipo funzionale dei macrofagi alveolari è modulato dal microambiente unico del polmone che include il contatto intimo con le cellule epiteliali, l’alta tensione dell’ossigeno e l’esposizione al fluido ricco di tensioattivi. I macrofagi alveolari sono fondamentali per l’omeostasi del tessuto, la difesa dell’ospite, la clearance del tensioattivo e dei detriti cellulari, il riconoscimento dei patogeni, l’inizio e la risoluzione dell’infiammazione polmonare e la riparazione del tessuto danneggiato (10). In condizioni fisiologiche, i macrofagi alveolari producono bassi livelli di citochine infiammatorie, mantengono un’elevata attività fagocitaria e generalmente sopprimono l’infiammazione e l’immunità adattativa (1).
I macrofagi alveolari sono la prima linea di difesa contro gli inquinanti e i microbi patogeni che iniziano una risposta immunitaria innata nel polmone. Sono stati identificati due fenotipi di macrofagi alveolari: macrofago attivato classicamente (macrofago M1) e macrofago attivato alternativamente (macrofago M2). I macrofagi M1 rispondono ai fattori microbici e alle citochine proinfiammatorie Th1 per esibire il metabolismo glicolitico associato al rilascio di citochine infiammatorie, all’uccisione batterica migliorata e al reclutamento di cellule immunitarie nel parenchima polmonare e negli alveoli. In confronto, i macrofagi M2 sono indotti dall’esposizione alle citochine Th2 a subire il metabolismo ossidativo associato al rilascio di citochine antinfiammatorie, alla fagocitosi delle cellule apoptotiche (efferocitosi) e alla deposizione di collagene che contribuiscono alla risoluzione dell’infiammazione e alla riparazione dei tessuti danneggiati (11, 12). Il ruolo proteico del macrofago alveolare nella patogenesi e risoluzione dell’infiammazione polmonare dipende dalla loro ontogenesi e dal microambiente associato a vari stimoli nocivi (13). A causa della loro notevole plasticità, i macrofagi alveolari sono altamente specializzati nella reazione ai segnali ambientali che portano a cambiamenti rapidi e reversibili nel loro fenotipo infiammatorio (14). In risposta a modelli molecolari associati al danno, modelli molecolari associati all’agente patogeno, citochine, fattori di crescita e altri mediatori rilasciati nel microambiente, i macrofagi alveolari sono modificati fenotipicamente e funzionalmente per adottare proprietà pro-infiammatorie, pro-fibrotiche, antinfiammatorie, anti-fibrotiche, pro-asmatiche, pro-risolutive o rigeneranti del tessuto (15, 16). Il trascrittoma e il paesaggio epigenetico dei macrofagi alveolari sono determinati dal microambiente polmonare (17). Durante l’infiammazione polmonare, i macrofagi comunicano costantemente con le cellule epiteliali, le cellule endoteliali microvascolari, i neutrofili, i macrofagi, i linfociti, i fibroblasti e le cellule progenitrici di staminali o tessuti per regolare l’omeostasi polmonare e l’immunità innata e adattativa contro gli agenti patogeni (18-22). Gli stati di polarizzazione dei macrofagi alveolari non si escludono a vicenda e le cellule possono esibire contemporaneamente elementi di macrofagi M1 e M2 a seconda dei segnali ambientali (23). L’elevata plasticità dei macrofagi rende difficile distinguere le sottopopolazioni specifiche. I marcatori di superficie cellulare e i profili trascrizionali ed epigenetici sono al centro della ricerca attuale al fine di identificare il ruolo unico delle distinte popolazioni di macrofagi e degli stati di attivazione nella lesione polmonare e nella riparazione (24, 25).
Questa raccolta di articoli pubblicati è composta da una serie di recensioni e articoli di ricerca originali che sottolineano il ruolo dei macrofagi alveolari nell’infiammazione polmonare. Attraverso una revisione sistematica e meta-analisi di 22 studi che utilizzano diverse specie animali tra cui ratti, topi, conigli, cani, maiali e pecore, Liu et al. ha concluso che la terapia fibrinolitica ha migliorato significativamente lo scambio di gas, ha ridotto la lesione infiammatoria polmonare e la sopravvivenza prolungata nei modelli animali preclinici. Feller et al. ha dimostrato che il fumo di sigaretta persistente ha attivato la segnalazione non canonica del membro della famiglia Wnt 5a che ha regolato l’espressione gamma del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma, portando alla polarizzazione dei macrofagi da M2 antinfiammatorio a fenotipo M1 pro-infiammatorio,infiammazione polmonare e ultima malattia polmonare ostruttiva cronica. L’ipossia tissutale è una caratteristica microambientale comune della sepsi e di altre malattie infiammatorie. Wu et al. ha dimostrato che l’espressione di geni infiammatori tra cui il fattore di necrosi tumorale α, l’interleuchina-1β e l’interleuchina-6, il recettore toll-like 4 nei macrofagi alveolari è stata migliorata dopo l’esposizione acuta all’ipossia durante l’endotossemia nei ratti. Lee et al. discusso le recenti scoperte sull’interazione tra macrofagi alveolari e cellule epiteliali polmonari attraverso vescicole extracellulari e microRNA contenenti vescicole extracellulari. Il cross-talk paracrino bidirezionale tra macrofagi ed epitelio attraverso la segnalazione extracellulare mediata dalla vescicola può innescare una cascata infiammatoria nel polmone. In un modello murino di fibrosi polmonare indotta da bleomicina, Elewa et al. ha riferito che le sottopopolazioni di macrofagi CD80+ M1 sono aumentate e c’è stata una correlazione significativamente positiva nel numero di macrofagi infiltrati tra i polmoni e i cluster linfoidi associati al grasso mediastinico. Questo studio suggerisce che i cluster linfoidi associati al grasso mediastinico possono svolgere un ruolo essenziale nella progressione delle malattie infiammatorie polmonari. Infine, Mccubbey et al. ha valutato l’efficienza e la specificità dei ceppi di topo comunemente usati che prendono di mira i macrofagi polmonari. La specificità per il targeting dei macrofagi polmonari con il lisozima M-Cre è superiore rispetto al recettore del fattore 1 stimolante le colonie-Cre. Si è verificata una deplezione genica altamente efficiente nei macrofagi alveolari e nei macrofagi interstiziali con il lisozima M-Cre o con il recettore del fattore 1 stimolante le colonie-Cre. La chemochina (C-X3-C motif) recettore 1-estrogeno recettore Cre e la proteina transattivatore tetraciclina controllata inversa sotto il controllo dei sistemi inducibili del promotore CD68 umano miravano principalmente ai macrofagi interstiziali e ai monociti del traffico, ma non erano in grado di eliminare i geni flossati nei macrofagi alveolari.
In sintesi, prevediamo che la raccolta di recensioni e articoli originali servirà da ispirazione per la ricerca futura per identificare come il microambiente specializzato degli spazi aerei in seguito a lesioni guidi la polarizzazione dei macrofagi alveolari che regola l’infiammazione polmonare e la risoluzione. I progressi nella comprensione della funzione e dei meccanismi regolatori del macrofago alveolare possono fornire intuizioni che potrebbero portare a nuove terapie per le malattie polmonari mirando specificamente alle sottopopolazioni dei macrofagi alveolari.