エピビル

臨床薬理学

作用機序

ラミブジンは抗レトロウイルス剤である。

薬物動態

成人における薬物動態

ラミブジンの薬物動態特性は、0.25から8mg/kgの範囲のシングル静脈内（IV）用量、ならびに0.25から10mg/kgの範囲の複数の（一日二回レジメン）経口用量を投与した後、無症候性のHIV-1感染成人被験者において研究されている。

ラミブジンの薬物動態学的特性は、HBV感染した被験者に投与される5mgから600mgまでの単回および複数回の経口用量としても研究されている。

EPIVIR300-mg錠剤の定常状態の薬物動態特性は、EPIVIR150-mg錠剤と比較して7日間毎日一度、7日間60のhealthysubjectsにおけるクロスオーバー試験で評価した。 EPIVIR300mgは血しょうAUC24、ssに関してEPIVIR150mgに一日二回類似していたlamivudineの露出で一日一度起因しました; しかし、Cmax、ssは66％高く、トラフ値は53％低かった150mgの一日二回のレジメンと比較して。 細胞内ラミブジン三リン酸エクスポージャー inperipheral血液単核細胞は、AUC24、ss andcmax24、ssに関しても類似していた;しかし、トラフ値は150mgtwice-毎日レジメンと比較して低かった。 被験者間の変動は、ラミブジン血漿troughconcentrations対細胞内ラミブジン三リン酸濃度のために大きかった。

ラミブジンの薬物動態は、ラミブジン150mgを毎日二回投与した12adult HIV-1感染被験者において評価された他の抗レトロウイルス剤との組み合わせ。 AUC（0～12）の幾何平均（95％CI）は5.53（4.58～6.67）mcgであった。h/mLおよびCmaxについては、mLあたり1.40(1.17,1.69)mcgであった。

吸収と生物学的利用能

12成人被験者における絶対的な生物学的利用能は、86％±16％（平均±SD）150mg錠剤と経口溶液のための87％±13％であった。2mg/kgの経口投与後、9HIV-1と成人に一日二回、ピーク血清ラミブジン濃度（Cmax）はmLあたり1.5±0.5mcg（平均±SD）であった。 血漿濃度対時間曲線（AUC）およびCmaxの下の面積は、0.25から10mg/kgの範囲にわたる経口用量に比例して増加する。

正常な腎機能を有するHIV-1陽性の症候性成人におけるラミブジンの蓄積比は、1.50日後の15日に2mg/kgを毎日二回投与した。

経口吸収に対する食物の影響

エピビル錠剤および経口溶液は、食物なしでまたは投与することができる。 ラミブジンの治験25mg剤形は、12無症候性のHIV-1感染者に2回、絶食状態に一度、食品（1,099kcal;75グラムの脂肪、34グラムのタンパク質、72グラムの炭水化物）で経口投与された。 ラミブジンの吸収は、fasted状態（Tmax：3.2±1.3時間）と比較してfasted状態（tmax：0.9±0.3時間）で遅かった;fed状態のCmaxは、fasted状態よりも40％±23％（平均±SD）低かった。 全身性曝露（ＡＵＣ β）には，摂食状態と絶食状態で有意差はなかった。

分布

ラミブジンを20人の被験者にIVadministration後の分布の見かけの体積は、ラミブジンが血管外空間に分布することを示唆し、kg当たり1.3±0.4Lであった。 分布量用量とは無関係であり、体重と相関しなかった。

ラミブジンのヒト血漿タンパク質への結合は36％である。 In vitro研究では、濃度範囲が0以上であることが示された。MLあたり1to100mcg、赤血球に関連するラミブジンの量は53％から57％の範囲であり、濃度とは無関係であった。

ラミブジンの代謝は、以下のマイナーな経路である。elimination.In 人間は、lamivudineの唯一の知られていた代謝物質trans sulfoxidemetaboliteです（12時間後の口頭線量のおよそ5%）。 血清この代謝産物の濃度は決定されていない。 ラミブジンはシトクロムP450酵素によって有意に代謝される。

排除

ラミブジンの大部分は、活性有機カチオン分泌によって変化しないinurineを排除する。 ラミブジンのasingle300mg経口用量を与えられた9健常者では、腎クリアランスは199.7±56.9mLペルミン（平均±SD）であった。 単一のIV用量を与えられた20HIV-1感染した被験者では、renalclearanceは280.4±75.2mL/分（平均±SD）、ラミブジンの総クリアランスの71％±16％（平均±SD）を表していた。

HIV-1感染者、HBV感染者、または投与後24時間血清サンプリングを有する健常者におけるほとんどの単回投与試験では、観察された平均除去半減期（t β）は5-7時間の範囲であった。 HIV-1感染した被験者では、総クリアランスは398.5±69.1mL/分（平均±SD）であった。 口頭整理および除去の半減期はkgごとの0.25から10mgの口頭投薬の範囲上のdoseandの体重の独立者でした。

特定の集団

腎障害を有する患者

ラミブジンの薬物動態学的特性は、腎機能障害を有するHIV-1感染成人の小グループで決定されている（表7）。

表7: Pharmacokinetic Parameters (Mean ± SD) aftera Single 300-mg Oral Dose of Lamivudine in 3 Groups of Adults with VaryingDegrees of Renal Function

Parameter	Creatinine Clearance Criterion (Number of Subjects)
	>60 mL/min (n = 6)	10-30 mL/min (n = 4)	<10 mL/min (n = 6)
Creatinine clearance (mL/min)	111 ± 14	28 ± 8	6 ± 2
Cmax (mcg/mL)	2.6 ± 0.5	3.6 ± 0.8	5.8 ± 1.2
AUC∞ (mcg•h/mL)	11.0 ± 1.7	48.0 ± 19	157 ± 74
Cl/F (mL/min)	464 ± 76	114 ± 34	36 ± 11

Tmax was not significantly affected by renal function.Based on these observations, it is recommended that the dosage of lamivudine bemodified in patients with renal impairment .

そうでなければ健常者での試験に基づいて腎機能が損なわれ、血液透析は64から88mL/分のameanからラミブジンクリアランスを増加させたが、血液透析時間（4時間）は、asingle用量投与後の平均ラミブジン曝露を有意に変化させるには不十分であった。 連続的な歩行の腹膜の透析および自動腹膜の透析はlamivudineの整理に対する僅かな効果をもたらします。したがって、クレアチニンクレアランスの用量を修正した後、定期的な血液透析または腹膜透析後に追加の用量変更を行わないことが推奨される。

小児患者のlamivudinepharmacokineticsに対する腎障害の影響は知られていない。

肝機能障害を有する患者

ラミブジンの薬物動態学的特性は、肝機能障害を有する成人において決定される。 薬物動態パラメータ肝機能の低下によって変化しなかった。 ラミブジンの安全性および有効性は、代償不全の肝疾患の存在下で確立されていない。

妊娠中の女性

ラミブジンの薬物動態は、南アフリカで実施された36人の妊娠中の女性2回の臨床試験で研究されました。 妊婦のLamivudinepharmacokineticsは非pregnantadultsおよび産後の女性で見られるそれらに類似していました。 ラミブジン濃度は、一般的に母体、新生児、および臍帯血清サンプルで類似していた。

小児患者

ラミブジンの薬物動態は、210人の小児被験者におけるエピビルの単回または反復用量のいずれか後に研究されている。ラミブジン経口溶液（一日あたり約8mg/kgで投与）を受けた小児被験者は、HIV-1感染成人と比較して約25％低い血漿濃度のラミブジンを達成した。 ラミブジン経口錠剤を受けた小児被験者は、成人で観察されたものよりもわずかに高い血漿濃度を達成した。 絶対的な生物学的利用能エピビル錠剤および経口溶液の両方は、小児では成人よりも低い。 エピビル経口液剤の生物学的利用能は、小児の被験者ではラミブジンを含む錠剤の約40％低いが、差はない。 EPIVIRのoral解決を受け取っている小児科の患者のより低いlamivudineの露出はソルビトールを含んでいるlamivudineとcomponitantsolutions間の相互作用が多分原因です（ZIAGENのような）。 Pharmacokineticdataの模倣は十分な集中のoflamivudineを達成するために必要です1日に1回口頭で取られるkgtakenごとの5mgにEPIVIRの口頭解決の適量を一日二回または10mg/kgに（300mg/日のamaximumまで） この線量でソルビトールcontainingmedicinesとcoadministered臨床datain HIV-1によって感染させた小児科の患者がありません。

3ヶ月から12歳の小児被験者に毎日一度投与されたラミブジンの薬物動態は、3つの試験（PENTA-15、PENTA13、およびARROW PK）で評価された。 すべての3試験は、アバカビルとラミブジンの一日一回投与の2期間、クロスオーバー、オープンラベルの薬物動態試験であった。 これらの3つの試験は、同じ製剤（すなわち、経口溶液またはテタブレット製剤のいずれか）内のdosingregimensを比較するときに、一日一回の投与は、同じ総毎日用量でラミブジンの二回dailydosingに同様のAUC0-24を提供することを実証した。 平均Cmaxは、1日2回の投与と比較して、1日1回の投与で約80％〜90％高かった。

表8: 3つの小児試験におけるラミブジンの繰り返し投与後の薬物動態パラメータ（幾何平均）

年齢範囲	試験（被験者数）
	矢印td>		ペンタ-13 (n=19)		ペンタ-15 (n=17)a
	3-12年		2-12年		2-12年		3-36ヶ月
製剤	タブレット		ソリューションbおよびtabletc		Solutionb
Parameter	Once Daily	Twice Daily	Once Daily	Twice Daily	Once Daily	Twice Daily
C max (mcg/mL)	3.17 (2.76, 3.64)	1.80 (1.59, 2.04)	2.09 (1.80, 2.42)	1.11 (0.96, 1.29)	1.87 (1.65, 2.13)	1.05 (0.88, 1.26)
AUC (0-24) (mcg•h/mL)	13.0(11.4,14.9)	12.0(10.7,13.4)	9.80(8.64,11.1)	8.88(7.67,10.3)	8.66(7.46,10.1)	9.48(7.89,11.4)
ペンタ-15cmaxのためのn=16。 ｂ溶液を８ｍｇ／ｋｇ／日で投与した。 Cペンタ-13の五人の被験者は、ラミブジン錠を受けました。

脳脊髄液（CSF）へのラミブジンの分布は、ラミブジンを複数経口投与した後、38小児被験者において評価した。 ＣＳＦ試料を、投与後２時間および４時間の間に収集した。 一日あたりkgあたり8mgの用量では、8被験者におけるCSFラミブジン濃度は5.6％から30.9％（14.2％±7.9％の平均±SD）の範囲であり、CSFラミブジン濃度は0.04から0.3mcg/mLの範囲であった。

ラミブジン（およびジドブジン）の36歳の乳児への投与から、南アフリカで2回の試験で1週間まで制限された、制御されていない薬物動態学的およ これらの試験では、ラミブジンクリアランスは、以前に研究された小児被験者（3ヶ月以上の年齢）と比較して、1週間齢の新生児で大幅に減少した。 即時新生児期と3ヶ月以上の年齢範囲との間のクリアランスの変化の時間経過を確立するには不十分な情報がある。

老人患者

エピビルを65歳以上の被験者に投与した後のラミブジンの薬物動態は研究されていない。

男性および女性の患者

ラミブジンの薬物動態に有意または臨床的に関連する性別の違いはない。

人種グループ

ラミブジンの薬物動態に有意または臨床的に関連する人種差はない。

薬物相互作用研究

ラミブジンの他の薬剤の薬物動態への影響

in vitro研究結果に基づいて、ラミブジンattherapeutic薬物曝露は、次のトランスポーターの基質である薬物の薬物動態に影響を与えることは期待されていない：有機アニオントランスポーターポリペプチド1B1/3（OATP1B1/3）、乳がん抵抗性タンパク質（BCRP）、p-糖タンパク質（P-gp）、多剤および毒素放出タンパク質１（Ｍａｔｅ）１、ｍａｔｅ２−ｋ、有機カチオン輸送体１（Ｏｃｔ）１、Ｏｃｔ２、またはＯｃｔ３。

ラミブジンの薬物動態に対する他の薬剤の効果

ラミブジンは、MATE1、MATE2-K、およびOCT2invitroの基質である。 トリメトプリム（これらの薬物輸送体の阻害剤）は、ラミブジン血漿濃度を増加させることが示されている。 この相互作用はlamivudineの線量の調節が必要ではないのでconsideredclinically重要ではないです。

ラミブジンはP-gpおよびBCRPの基質であるが、その絶対的な生物学的利用能（87％）を考慮すると、これらの輸送体がラミブジンの吸収に重要な役割を果したがって、これらの流出輸送の阻害剤である薬物の同時投与は、ラミブジンの処分および排除に影響を及ぼす可能性は低い。

インターフェロンアルファ

19人の健康な男性被験者の試験では、ラミブジンとインターフェロンアルファの間に有意な薬物動態相互作用はなかった。

リバビリン

in vitroデータは、リバビリンがラミブジン、スタブジン、およびジドブジンのリン酸化を減少させることを示している。 しかし、薬物動態学的（例えば、血漿濃度または細胞内三リン酸活性代謝濃度）または薬力学的（例えば、血漿濃度または細胞内三リン酸活性代謝濃度）はない。 リバビリンとラミブジン（n=18）、スタブジン（n=10）、またはジドブジン（n=6）は、HIV-1/HCV共感染した被験者にお守り薬レジメンの一部として共投与されたときに、HIV-1/HCVウイルス学的供給の損失）相互作用が観察された。

ソルビトール（賦形剤）

ラミブジンとソルビトール溶液は、オープンラベル、ランダム化シーケンス、4期間、クロスオーバー試験で16健康な成人の被験者に共 各被験者は、単回300mgのラミブジン経口溶液を単独で投与するか、または溶液中で3.2グラム、10.2グラム、または13.4グラムのソルビトールの単回投与と共投与した。 ラミブジンとソルビトールの同時投与は、AUCで20％、39％、および44％の用量依存的な減少をもたらした(0-24),14%, 32%, ＡＵＣ（γ）では３ ６％、Ｃｍａｘでは２ ８％、５ ２％、および５ ５％；それぞれ、フラミブジン（ｏｆｆｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）である。

トリメトプリム/スルファメトキサゾール

ラミブジンとTMP/SMXは、単一センター、オープンラベル、ランダム化、クロスオーバー trialで14HIV-1陽性の被験者に共投与した。 各被験者は、ラミブジンの単回300mg用量およびTMP160mg/SMX800mgを一日一回5日間、ラミブジン300mgの同時投与とクロスオーバー設計における第五用量で治療を受けた。ラミブジンとTMP/SMXの同時投与は、ラミブジンAUC βの43％±23％（平均±SD）の増加、ラミブジン経口クリアランスの29％±13％の減少、およびラミブジン腎クリアランスの30％±36％の減少をもたらした。 ＴＭＰとＳＭＸの薬理動態特性はラミブジンとの同時投与によって変化しなかった。 TMP/SMXの高用量のlamivudinepharmacokineticsに対する効果に関する情報はありません。

ジドブジン

ラミブジンオルジドブジンの薬物動態における臨床的に有意な変化は、12無症候性HIV-1感染成人被験者において、ラミブジンの単回用量（200mg）とラミブジンの複数回用量（300mg12時間ごと）との組み合わせで観察されなかった。

微生物学

作用機序

ラミブジンは合成ヌクレオシド類似体である。細胞内では、ラミブジンはその活性な5′-三リン酸代謝産物であるラミブジン三リン酸（3TC-TP）にリン酸化される。 行為の主なモードof3tc-TPはヌクレオチドのアナログの結合の後でDNAのchainterminationによってHIV-1逆のトランスクリプターゼ(RT)の阻止です。

抗ウイルス活性

HIV-1に対するラミブジンの抗ウイルス活性は、標準的な感受性アッセイを用いて単球および新鮮なヒト経血リンパ球（PBMCs）を含む EC50値は0.003〜15μ mの範囲であった（1μ m=0.23mcg/mL）。ラミブジンのＥＣ５ ０値の中央値は、ＨＩＶ−１に対する６ ０ｎＭ（範囲：２ ０〜７ ０ｎＭ）、３ ５ｎＭ（範囲：３ ０〜４ ０ｎＭ）、３ ０ｎＭ（範囲：２ ０〜９ ０ｎＭ）、２ ０ｎＭ（範囲：３〜４ ０ｎＭ）、３ ０ｎＭ（範囲：１〜６ ０ｎＭ）、３ ０ｎＭ（範囲：２ ０〜７ ０ｎＭ）、３ ０ｎＭ（範囲：３〜７ ０ｎＭ）、およクレードA-Gおよびグループoウイルス（それぞれクレードbのためのn=2を除くn=3）。 HIV-2アイソレート（n=4）に対するEC50値は、PBMCsで0.003から0.120マイクロムの範囲であった。 ラミブジンは全ての抗HIV薬には作用しなかった。 慢性HCV感染の治療に使用されるリバビリン（50マイクロム）は、抗HIV-1活性OFLAMIVUDINEを3.5倍MT-4細胞で減少させた。

抵抗性

HIV-1のラミブジン耐性変異体は、細胞培養で選択されています。 遺伝子型分析は、抵抗性がバリンまたはイソロイシン（M184V/I）のいずれかにメチオニンを変更するコドン184でHIV-1逆転写酵素におけるaspecificアミノ酸置換に

ラミブジンとジドブジンの両方に耐性のHIV-1株は、被験者から単離されている。 臨床分離株トラミブジンとジドブジンの感受性は、対照臨床試験でモニターされました。 Insubjectsラミブジン単独療法または併用療法withlamivudine plus zidovudineを受けて、ほとんどの被験者からのHIV-1分離株は、12週間以内にラミブジンに対して表現型および遺伝子型

ウイルス学的障害を有する被験者からの治療上のHIV-1単離株の遺伝子型および表現型分析

試験EPV20001

Epv20001に登録された554人（10％）の被験者の五十から三48週までにウイルス学的障害（血漿HIV-1RNAレベル以上400コピー/mLに等しい）として同定された。 二十から八の被験者は、lamivudine一日一回の治療群とlamivudinetwice-毎日の治療群に25に無作為化されました。 ラミブジン一日一回のグループとラミブジン二日二回のグループのサブジェクトの中央値ベースライン血漿HIV-1RNAレベル4。MLあたり9log10コピー、mLあたり4.6log10コピー。

ラミブジンのウイルス学的障害として同定された22subjectsからの治療分離株の遺伝子型分析8の22被験者からの分離は、治療emergentlamivudine抵抗関連置換（M184VまたはM184I）、0の22被験者からの分離は、ジドブジン耐性（M41L、D67N、K70R、L210W、m41L、D67N、K70R、L210W、m41L、D67N、K70R、L210W、m41L、D67N、K70R、L210W、m41L、D67N、K70R、L210W、m41L、D67N、K70R、L210W、m41L、D67N、K70R、L210W、m41L、D67N、K70R、T215Y/F、またはK219Q/e）、および10の22の被験者からのアイソレートは、エファビレンツ抵抗性（l100i、k101e、k103N、V108I、またはK219Q/e）に関連する治療創 Y181C）。

ラミブジン一日二回治療群における被験者（n=22）からの治療分離株の遺伝子型分析は、5の22の被験者からの分離は、治療創発ラミブジン抵抗substitutionsを含んでいたことを示した、1の22の被験者からの分離は、治療創発ジドブジン抵抗置換を含んでいた、と7の22の被験者からの分離は、治療創発エファビレンツ抵抗置換を含んでいた。

ラミブジンを毎日一度受けた被験者（n=13）からのベースラインマッチオン療法HIV-1イソラートの表現型分析は、7の13の被験者からのタチソレートは、ラミブジンに85-299倍の減少insusceptibilityを示したことを示した、12の13の被験者からの単離物は、ジドブジン感受性であり、8の13の被験者からの単離物は、エファビレンツに対する感受性の25-295-folddecreaseを示した。

ラミブジンを受けている被験者（n=13）からのベースラインマッチオン療法HIV-1イソラートの表現型分析は、4の13被験者からのタチソレートがラミブジンに29-159倍の減少insusceptibilityを示したことを示した、すべての13被験者からの単離物は、ジドブジンの影響を受けやすく、3の13被験者からの単離物は、エファビレンツに対する感受性の21-342-folddecreaseを示した。

トライアルEPV40001

五十被験者は、ラミブジン300mgを一日一回プラスジドブジン300mgを一日二回プラスアバカビル300mgを一日二回、50被験者はラミブジン150mgプラスジドブジン300mgプラスアバカビル300mgを一日二回受けた。 2群の被験者のベースライン血漿HIV-1RNAレベルの中央値は、それぞれmL当たり4.79log10コピーおよびmL当たり4.83log10コピーであった。 ラミブジン一日一回治療グループの50人の被験者とラミブジン二日二回グループの50人の被験者のフォーティーンは、ウイルス学的障害として同定された。

ラミブジン一日一回の治療群におけるHIV-1単離物（n=9）の遺伝子型分析は、6人の被験者からのアバカビルおよび/またはラミブジン耐性関連置換M184V単独を有していたことを示した。 治療上の分離物fromsubjects（n=6）は、一日二回ラミブジンを受信する2subjectsからの分離物は、単独でM184Vを持っていたことを示し、2被験者からの分離物は、ジドブジン抵抗性関連アミノ酸置換とM184V substitutioninの組み合わせを抱いていた。

一日一回ラミブジンを受けた被験者（n=6）からの治療上の分離株の表現型分析は、HIV-1 4サブジェクトからの分離株がラミブジンに対する感受性の32-53倍の減少を示したことを示した。これらの6つの被験者からのHIV-1分離株は、ジドブジンの影響を受けやすかった。

ラミブジンを一日二回受けた被験者（n=4）からの治療上の分離株の表現型分析は、HIV-1分離株1subjectからラミブジンに対する感受性の45倍の減少とジドブジンに対する感受性のa4.5倍の減少を示したことを示した。

小児科

ラミブジン経口液剤を投与した小児被験者は、他の抗レトロウイルス経口液剤（アバカビル、ネビラピン/エファビレンツ、またはジドブジン）と併用して、錠剤を投与した患者よりも頻繁にウイルス抵抗性を発症した。 エピビルとアバカビルの一日一回orwice-daily投与へのランダム化では、ababletsを開始した被験者の13％と溶液を開始した被験者の32％がresistancesubstitutionsを持っていました。 小児科で観察された抵抗プロファイルは、m184（V orI）で最も一般的に検出された置換で、検出された遺伝子型置換の点で成人で観察されたものと同様である。

交差抵抗性

交差抵抗性は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（NRTIs）の間で観察されている。 ラミブジン耐性HIV-1変異体は、ジダノシン（ddI）に対する細胞培養において交差耐性であった。 これらの選択M184Vsubstitutionsとしてabacavirおよびエムトリシタビンと交差抵抗のisalsoは期待されます。

臨床試験

エピビルの使用は、HIV-1感染者における臨床試験の結果に基づいており、他の抗レトロウイルス剤との併用レジメンである。 臨床エンドポイントまたはCD4+細胞数とHIV-1RNA測定の組み合わせとの試験からの情報は、組み合わせレジメンincontrolled試験へのラミブジンの貢献の文書として以下に含まれています。

成人被験者

臨床エンドポイント試験

NUCB3007（CAESAR）は、継続的な現在の治療（ジドブジン単独またはジドブジンとジダノシンまたはザルシタビン）とエピビルまたはエピビルを加えた調査アルノンヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（NNRTI）を無作為化した1:2:1と比較した多施設、二重盲検、プラセボ対照試験であった。 ベースラインで25〜250CD4+細胞/mm3（中央値=122細胞/mm3）と1,816HIV-1に感染した成人の合計が登録されました: 中央値年齢は36歳、87％が男性、84％がヌクレオシド経験者、16％が治療未経験であった。 裁判の期間は12ヶ月であった。 結果を表９に要約する。表9

表9

: Number of Subjects (%) with at Least OneHIV-1 Disease Progression Event or Death

Endpoint	Current Therapy (n = 460)	EPIVIR plus Current Therapy (n = 896)	EPIVIR plus an NNRTIa plus Current Therapy (n = 460)
HIV-1 progression or death	90 (19.6%)	86 (9.6%)	41 (8.9%)
Death	27 (5.9%)	23 (2.6%)	14 (3.0%)
a米国で承認されていない治験用非ヌクレオシドリバーセトランスクリプターゼ阻害剤。

サロゲートエンドポイント試験

デュアルヌクレオシドアナログ試験

ラミブジンの初期開発における主な臨床試験は、ラミブジン/ジドブジンの組み合わせをジドブジンエモノセラピーまたはジドブジンプラスザルシタビンと比較した。 これらの試験は2薬剤の組合せのlamivudineのtheantiviral効果を示しました。 HIV-1伝染の処置の最近の使用oflamivudineは高められたviralsuppressionのための少なくとも3つのantiretroviral薬剤を含んでいる多数drugregimensにそれを組み込みます。

治療における用量レジメン比較代理エンドポイント試験-NaiveAdults

EPV20001は、多施設、二重盲検、制御された試験であり、被験者は1:1でエピビル300mgを一日一回、エピビル150mgを一日二回、ジドブジン300mgを一日二回、エファビレンツ600mgを一日一回投与した。 合計554人の抗レトロウイルス治療-naiveHIV-1感染した成人が登録しました: 男性（79％）、白人（50％）、35歳の中央値、ベースラインCD4+細胞数69-1,089細胞/mm3（中央値=362細胞/mm3）、およびベースライン血漿HIV-1RNAの中央値4.66log10コピー permL。 48週までの治療の結果を図1および表10に要約する。

図1：第48週、Epv20001A、b（Intent-to-Treat）を介してウイルス学的応答

ロシュAmplicor Hiv-1モニター。
各訪問におけるbレスポンダーは、訪問を中止することなく、ML当たり400コピー未満のHIV-1RNAを達成し、維持した被験者である。

表10: Outcomes of Randomized Treatment through 48Weeks (Intent-to-Treat)

Outcome	EPIVIR 300 mg Once Daily plus RETROVIR plus Efavirenz (n = 278)	EPIVIR 150 mg Twice Daily plus RETROVIR plus Efavirenz (n = 276)
Respondera	67%	65%
Virologic failureb	8%	8%
Discontinued due to clinical progression	<1%	0%
有害事象により中止	6%	12%
他の理由により中止c	18%	14%
確認された血漿HIV-1RNA lessthan400コピー/mLを達成し、48週間 bは抑制を達成したが、第48週までに回復し、ウイルス学的障害、研究者によると不十分なウイルス応答のために中止されたか、第48週までに抑制されたことはなかった。 cには、同意撤回、フォローアップの喪失、プロトコル違反、裁判定義のスケジュール外のデータ、無作為化されたが開始されなかった治療が含まれている。

HIV-1RNAを有する被験者の割合は、mLあたり50copies未満（ロシュ超高感度アッセイを介して）48週まで61％エピビル300mgを一日一回、63％エピビル150mgを一日二回受けた被験者であった。 CD4+細胞数の中央値の増加は144cellsper mm3週48エピビル300mg一日一回と146CELLSPER mm3エピビル150mg一日二回を受信した被験者のためでした。

タイでは、ランダム化されたオープンラベルの小さなパイロット試験EPV40001が実施されました。 合計159の治療未経験の成人被験者（male32％、アジア人100％、中央値年齢30歳、ベースライン中央値CD4+細胞数380細胞sper mm3、中央値血漿HIV-1RNA4.8log10コピー/mL）が登録された。 この試験の2つの処置の腕はlamivudine300mg1日1回（n=54）とlamivudine150mg1日2回（n=52）、zidovudine300mg1日2回およびabacavir300mgとの各々のincombination間の比較を二度提供しましたdaily.In 48週間のデータのintent-to-treat分析では、mLあたり400コピー以下のhiv-1RNAを有する被験者の割合は、一日一回ラミブジンを無作為化した群で61％（33の54）、一日二回3薬を; MLWEREごとの50コピー以下のHIV-1RNAとの割合54%(29の54)一日一回ラミブジン群と67%(35の52)すべて二日一回グループで;CD4+細胞数の中央値の増加は、一日一回ラミブジン群でmm3あたり166細胞とすべて二日一回グループでmm3あたり216細胞であった。

小児被験者

臨床エンドポイント試験

ACTG300は、エピビルとレトロビル（ジドブジン）との比較のために提供される多施設、無作為化、二重盲検 合計471症候性、HIV-1感染療法ナイーブ（以下または抗レトロウイルス療法の56日に等しい）小児被験者は、これらの2つの治療アームに登録されました。 年齢の中央値は2.7歳（範囲：6週間から14歳）で、58％が女性であり、86％が非白人であった。平均ベースラインCD4+細胞数は868細胞/mm3（平均：1,060細胞permm3および範囲：0-4,650細胞/mm3未満の被験者のための5年;平均：419細胞/mm3および範囲：0-1,555細胞/mm3 5年以上の被験者のための5年）であり、平均ベースライン血漿HIV-1RNAは5.0log10copies/mLであった。 試験期間の中央値は、エピビルとレトロビルを受けた被験者では10.1ヶ月、ジダノシンエモノセラピーを受けた被験者では9.2ヶ月であった。 結果を表１ １に要約する。

表11: Number of Subjects (%) Reaching a PrimaryClinical Endpoint (Disease Progression or Death)

Endpoint	EPIVIR plus RETROVIR (n = 236)	Didanosine (n = 235)
HIV-1 disease progression or death (total)	15 (6.4%)	37 (15.7%)
Physical growth failure	7 (3.0%)	6 (2.6%)
Central nervous system deterioration	4 (1.7%)	12 (5.1%)
CDC臨床カテゴリC	2(0.8%)	8(3.4%)
死	2(0.8%)	11(4.7%)

一日一回投与

矢印（col105677）は、小児被験者におけるhiv-1感染の臨床管理の複数の側面を評価した5年無作為化、多施設であった。 HIV-1に感染した、治療ナイーブ被験者は、3ヶ月から17歳まで登録され、世界保健組織の勧告に従って毎日二回投与されたエピビルとアバカビルを含む第一ラインレジメンで治療された。 処置の最低36週の後で、主題はARROWtrialの無作為化3に加わる選択を与えられました、EPIVIRおよびabacavirの二度dailydosingとの一日一回投薬の安全そして効力を、第三抗レトロウイル 1,206人中、669人の方が、”このレビューが参考になった”と投票しています。 ウイルス学的抑制は参加のためのrequirementforではなかった:無作為化3のためのベースラインで(二度毎日の処置の36週の最低に続いて)、一度dailycohortの主題の71%と比較されて二度毎日のコホートの主題の75%はwearvirologically抑制された。

hiv-1RNAを有する被験者の80未満の割合は、mL当たり96週間を介して表12に示されている。 二つの治療アームにおける静脈学的応答の違いは、性別および年齢のベースライン特性にわたって同等であった。

表12: Virologic Outcome of Randomized Treatment atWeek 96a (ARROW Randomization 3)

Outcome	EPIVIR plus Abacavir Twice-Daily Dosing (n = 333)	EPIVIR plus Abacavir Once-Daily Dosing (n = 336)
HIV-1 RNA <80 copies/mLb	70%	67%
HIV-1 RNA ≥80 copies/mLc	28%	31%
No virologic data
有害事象または死亡により中止	1%	<1%
他の理由で中止された研究d	0%	<1%
他の理由で中止された研究d	0%	<1%
しかし、研究上の	1%
分析は、週96ウィンドウ内の最後に観測されたウイルス負荷データに基づいていました。 b予測された応答率の差（95％CI）は、96週目で-4.5％（-11％to2％）である。 cには、有害事象または死亡以外の理由で有効性の欠如または喪失のために中止し、mLあたり80コピー以上のウイルス負荷値を有していた被験者、またはプロトコールによって許可されていなかったスイッチinbackgroundレジメンを有していた被験者が含まれる。 dその他には、同意の撤回、フォローアップの喪失などの理由が含まれます。 そして、最後に利用可能なHIV-1RNAは、mLあたり80コピー未満（または欠落）。

製剤による分析は、HIV-1RNAを用いた被験者の割合がランダム化時にmL当たり80コピー未満であり、Week96は、溶液製剤（エピビル溶液を用いた）を受けた被験者よりもエピビルおよびアバカビル（75％および72％）の錠剤製剤を受けた被験者において高かった。体重バンドベースの投与量で与えられるいつでも（52％および54％）、それぞれ。 これらの違いは、評価された各異なる年齢層で観察された。