JOP. Journal du Pancréas

Mots clés

cetuximab; Pharmacothérapie; Facteur de Croissance épidermique; erlotinib; Néoplasmes Pancréatiques; panitumumab; Inhibiteurs de la Protéine Kinase; Récepteur, Facteur de Croissance épidermique

Abréviations

ADL: activités de la vie quotidienne; BSA: surface corporelle; CTC: critères de toxicité communs; CTCAE: critères terminologiques communs pour les événements indésirables; CTG: Groupe des essais cliniques; HR: rapport de risque; NCI: Institut national du cancer, États-Unis Institut national de la santé; INCC: Institut national du cancer du Canada; FPS: facteur de protection contre les coups de soleil

Conflit d’intérêts

Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts potentiel

INTRODUCTION

Avec environ 37 680 nouveaux cas et 34 290 décès estimés en 2008, l’adénocarcinome pancréatique représente la quatrième cause de décès liés au cancer aux États-Unis. Au moment du diagnostic, 80% des patients présentent une maladie localement avancée, non résécable ou métastatique, représentant un dilemme thérapeutique important. La chirurgie est le seul traitement curatif du cancer du pancréas, mais même dans ce cas, la survie à long terme est inférieure à 20%, ce qui suggère la nécessité d’un traitement adjuvant (chimiothérapie ou / et radiothérapie). La gemcitabine, un analogue nucléosidique, a montré un bénéfice modeste pour la survie globale et le contrôle des symptômes, tandis que l’ajout d’un deuxième agent cytotoxique (5-FU, cisplatine, oxaliplatine) a démontré un avantage significatif en termes de taux de réponse et de survie sans progression, mais n’a pas donné d’avantage significatif pour la survie globale.

Récemment, l’étude de phase III du Groupe d’essais cliniques de l’Institut national du cancer du Canada (INCC-CTG) a montré un avantage statistiquement significatif pour la survie de l’association de la gemcitabine et de l’inhibiteur du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), l’erlotinib, par rapport à la gemcitabine seule. Le bras de traitement combiné a montré une réduction de 18% du risque de décès ou une amélioration globale de 22% de la survie par rapport au bras de gemcitabine seul, et il était statistiquement supérieur en survie à 1 an (23,8% vs 19,4%; P = 0,028) et en survie médiane (6,4 vs 6,0 mois). Sur la base de ces données, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a autorisé l’administration d’erlotinib en association avec la gemcitabine pour le traitement du cancer du pancréas avancé.

L’erlotinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (HER1/EGFR) hautement spécifique. Il inhibe la liaison de l’ATP à la tyrosine kinase HER1/EGFR dans les cellules normales et tumorales. Plusieurs tumeurs malignes humaines sont associées à une expression aberrante du récepteur du facteur de croissance épidermique. Ce dernier a été lié à une chimiorésistance et à un mauvais pronostic. La tyrosine kinase HER1 / EGFR est une cible potentielle pour une intervention thérapeutique dans les cancers de l’ovaire, de la tête, du cou, du poumon, du sein, de la vessie et d’autres cancers épidermoïdes.

L’effet indésirable le plus fréquent chez les patients recevant de l’erlotinib est une éruption cutanée, comme indiqué ci-dessous, et une diarrhée. Parmi les autres effets secondaires rapportés, on peut citer une maladie pulmonaire interstitielle, en particulier après un traitement par la gemcitabine et l’erlotinib, peut-être due à une interaction médicamenteuse.

L’éruption cutanée est l’effet secondaire le plus courant de l’administration d’erlotinib chez les patients atteints d’un cancer du pancréas métastatique, entraînant parfois l’arrêt de ce traitement potentiellement bénéfique. De plus, le traitement de ce groupe particulier de patients est principalement palliatif et la préservation de la qualité de vie devrait être la principale priorité du médecin traitant. Les éruptions cutanées nuisent souvent considérablement à la qualité de vie et nécessitent donc une prise en charge insistante. Dans ce manuscrit, nous passons en revue les données existantes concernant la pathogenèse de l’éruption cutanée induite par l’erlotinib et nous fournissons des lignes directrices pour sa prise en charge

ÉRUPTION CUTANÉE INDUITE par l’ERLOTINIB

Incidence

L’éruption cutanée a été documentée comme l’un des effets indésirables les plus courants chez les patients recevant de l’erlotinib et d’autres inhibiteurs de l’EGFR survenant chez au moins 79% des patients traités par l’erlotinib. En fait, il existe une incidence élevée d’éruptions cutanées chez les patients traités par des inhibiteurs de l’EGFR, allant de 50 à 100%. Éruption cutanée de grade 3-4 (les auteurs ont utilisé les critères terminologiques communs v2.Classification 0 (CTC) du National Cancer Institute (NCI), Institut national de la santé des États-Unis: https://ctep.cancer.gov/forms/CTCv20_4-30-992.pdf) a été documentée chez 9% des patients traités par l’erlotinib nécessitant une réduction de la dose de 6% et un arrêt du traitement chez 1% des patients. Des résultats similaires (5%) se sont produits dans l’essai sur le cancer du pancréas, avec une réduction de la dose chez 2% des patients et un arrêt du traitement chez 1%.

La pathogenèse de l’éruption cutanée induite par l’Erlotinib

La pathogenèse sous-jacente à l’éruption cutanée associée à l’erlotinib reste incomplètement comprise, mais l’interférence avec la voie de signalisation de la croissance épidermique folliculaire et interfolliculaire est considérée comme jouant un rôle majeur. L’éruption se développe dès trois jours après le début du traitement par erlotinib, avec un début médian les huit jours. Il ressemble à l’acné et a été décrit macroscopiquement comme une papulopustuleuse érythémateuse bien délimitée avec des lésions allant de la tête d’épingle à la taille des lentilles. Des croûtes et un prurit ont également été notés, parfois similaires à la dermatite séborrhéique ou à la folliculite à Pityrosporum. Bien que l’éruption cutanée soit communément appelée « acnéiforme », ce n’est pas de l’acné et ne doit pas être traitée comme de l’acné. Les zones fréquemment touchées comprennent le visage, le cou et le thorax supérieur. Au niveau microscopique, une péricolliculite lymphocytaire ou une folliculite superficielle suppurée secondaire à une rupture folliculaire a été visualisée par Busam et al. .

l’interférence avec la voie de signalisation de la croissance épidermique folliculaire et interfolliculaire est considérée comme jouant un rôle majeur. L’éruption se développe dès trois jours après le début du traitement par erlotinib, avec un début médian les huit jours. Il ressemble à l’acné et a été décrit macroscopiquement comme une papulopustuleuse érythémateuse bien délimitée avec des lésions allant de la tête d’épingle à la taille des lentilles. Des croûtes et un prurit ont également été notés, parfois similaires à la dermatite séborrhéique ou à la folliculite à Pityrosporum. Bien que l’éruption cutanée soit communément appelée « acnéiforme », ce n’est pas de l’acné et ne doit pas être traitée comme de l’acné. Les zones fréquemment touchées comprennent le visage, le cou et le thorax supérieur. Au niveau microscopique, une péricolliculite lymphocytaire ou une folliculite superficielle suppurée secondaire à une rupture folliculaire a été visualisée par Busam et al. .

En plus de stimuler la croissance épidermique, d’inhiber la différenciation, l’EGFR joue également un rôle essentiel dans la protection contre les dommages induits par les UV, l’inhibition de l’inflammation et l’accélération de la cicatrisation des plaies. L’EGFR est connu pour être exprimé dans les kératinocytes épidermiques, les glandes sébacées et eccrines et l’épithélium du follicule pileux, et la plus grande expression se produit dans les kératinocytes proliférants et indifférenciés, qui sont situés dans les couches basales et suprabasales de l’épiderme et de la gaine radiculaire externe du follicule pileux. On pense que l’inhibition médicamenteuse de l’EGFR modifie la prolifération, la différenciation, la migration et l’attachement des kératinocytes, ce qui peut aider à expliquer la réaction papulopustulaire et la xérose.

L’Erlotinib inhibe la prolifération cellulaire dépendante de la croissance épidermique à une concentration nanomolaire et bloque également la prolifération du cycle cellulaire. Ces changements s’accompagnent in vitro de la libération de chimioattractants cellulaires inflammatoires qui recrutent des leucocytes conduisant à l’apoptose des kératinocytes puis à la sensibilité, aux papulopustules et à l’inflammation périunguale. Ces changements peuvent également favoriser la prolifération bactérienne, exacerbant ainsi l’inflammation. Les modèles murins suggèrent que l’éruption cutanée est transitoire et disparaît avec un traitement prolongé, peut-être à la suite du blocage des récepteurs de l’EGFR. Mitra et Simcock ont démontré que l’éruption cutanée induite par l’erlotinib avait épargné la peau dans le champ irradié précédent. En fait Lacouture et coll. ont expliqué que la radiothérapie entraîne la destruction des follicules pileux sains et des glandes sébacées. Par conséquent, les inhibiteurs de l’EGFR n’affectent pas les zones précédemment irradiées. En revanche, les rayonnements aigus peuvent entraîner une inflammation de la zone cible en raison de la radiosensibilité des cellules cutanées dérivées de cellules souches proliférantes. Enfin, Harari et coll. ont suggéré que l’erlotinib pourrait agir comme un radiosensibilisant: une éruption papulopustuleuse s’est produite sur un site récemment irradié après le début du traitement par l’erlotinib. La quantité de rayonnement nécessaire pour induire une éruption cutanée n’est pas claire. En conclusion, il semble que le délai entre l’irradiation et l’administration d’erlotinib soit crucial dans le développement d’une éruption cutanée dans les zones irradiées.

Manifestation d’éruption cutanée

Dans les études pivots, la gravité de l’éruption cutanée a été évaluée selon les critères de la version 2.0 du NCI-CTC (https://ctep.cancer.gov/forms/CTCv20_4-30-992.pdf) avant 2006, puis selon les Critères de Terminologie Commune pour les Événements indésirables (CTCAE) de la version 3.0 du NCI (https://ctep.cancer.gov/forms/ CTCAEv3.pdf) (Figure 1, tableau 1). Cependant, ce critère est conçu principalement comme un outil de surveillance, et son utilisation pour sélectionner les interventions et prédire leur efficacité n’est pas claire. De plus, les éruptions cutanées associées à un inhibiteur de l’EGFR sont généralement

confiné à la face et au tronc supérieur, et peut être d’une gravité élevée sur de tels sites anatomiques. De plus, la décoloration, les piqûres et les crêtes associées aux changements des ongles de grade 1 ne se produisent pas en réponse au traitement par inhibiteur de l’EGFR. Pour surmonter ces limitations, un système de classement plus simple et plus axé sur les inhibiteurs de l’EGFR a été proposé (tableau 2).

Signification clinique

Il a été suggéré que l’éruption cutanée pourrait être utilisée comme réponse objective au traitement et éventuellement associée à une survie prolongée. Des études avec plusieurs agents EGFR différents montrent une corrélation entre l’éruption cutanée et l’efficacité clinique. L’éruption cutanée semble être un marqueur de substitution du bénéfice clinique.

Dans l’étude NCIC-CTG, la majorité des patients (81%) ont développé une éruption cutanée de grade 2. Les patients recevant de l’erlotinib et présentant une éruption cutanée ont montré une survie médiane de 7,1 mois (grade 1) ou de 11,1 mois (grade 2) contre 3.3 mois chez les patients qui n’ont pas développé d’éruption cutanée pendant la prise d’erlotinib. Le développement d’une éruption cutanée était lié à une survie globale et sans progression et ces corrélations augmentaient avec le grade (grade 1 vs absence d’éruption cutanée: hazard ratio (HR) 0,47, P < 0,001; grade 2 ou plus vs absence d’éruption cutanée: HR 0,29; P < 0,001). Cependant, une éruption cutanée était également présente chez 18% des patients recevant le placebo avec une survie médiane de 8,2 mois. Les patients qui n’ont pas développé d’éruption cutanée avaient une survie médiane de 4,7 mois. Dans le bras de traitement combiné (gemcitabine plus erlotinib), 81% des patients ont développé une éruption cutanée, contre 30% des patients du groupe témoin.

Les résultats sont difficiles à analyser, car la gemcitabine elle-même est connue pour induire des éruptions cutanées. L’éruption semblait être en corrélation avec une réponse complète, une réponse partielle et une maladie stable (éruption cutanée de grade 2 ou plus vs aucune éruption cutanée HR 0,47, P < 0,001). Les patients sous erlotinib et gemcitabine ont montré une survie médiale croissante de 10,8 mois (éruption cutanée de grade 2), 5,7 mois (grade 1) et 5,4 mois (aucune éruption cutanée). Perez-Soler et coll. ont rapporté que des éruptions cutanées ont été ressenties chez tous les patients ayant une réponse objective à l’erlotinib ainsi que chez 95% des 22 patients atteints d’une maladie stable, contre 54% des 28 patients atteints d’une maladie évolutive. Enfin, des éruptions cutanées ont également été décrites pendant le traitement par d’autres inhibiteurs de l’EGFR tels que le cetuximab et le panitumumab et ont été liées à une meilleure survie.

Il a été suggéré que l’éruption s’améliore cliniquement avec la poursuite du traitement. Néanmoins, le développement d’une éruption cutanée sévère peut être une cause déterminante de l’arrêt du traitement par les patients sous erlotinib en dehors des essais cliniques. Si le développement d’une éruption cutanée est en fait un marqueur de substitution du succès du traitement, les patients qui arrêtent le traitement risquent d’arrêter un traitement prolongeant leur vie. C’est pourquoi il est crucial d’exploiter tous les moyens disponibles dans le traitement de l’éruption cutanée induite par l’erlotinib, afin de décourager les patients de l’arrêter.

Augmentation de la dose

Une question importante est de savoir si l’augmentation de la dose d’erlotinib peut induire une éruption cutanée ou augmenter la gravité de l’éruption chez les patients qui ne développent pas d’éruption cutanée à la dose initiale prescrite. La dose d’erlotinib en tant qu’agent unique et dans des études combinées dans le cancer du poumon non à petites cellules est de 150 mg par jour. Dans l’étude pivot de l’INCC, 23 patients ont été traités à une dose initiale de 150 mg d’erlotinib, dont 11 ont nécessité des réductions de dose prescrites par le protocole pour des raisons de toxicité, ce qui suggère que cette dose initiale peut être trop élevée. La pharmacocinétique de l’erlotinib a montré une variabilité significative dans des études antérieures, les taux de clairance et l’aire sous la courbe variant jusqu’à sept fois. Il est possible qu’une augmentation de la dose d’erlotinib au-delà de 100 mg chez les patients ne présentant pas de toxicité puisse être utile.

Polymorphisme de l’EGFR

Une question se pose: pourquoi certains patients développent une éruption cutanée et d’autres ne suivent pas l’erlotinib. Les explications possibles peuvent inclure, mais sans s’y limiter, les différences individuelles d’exposition aux médicaments, l’intégrité du système immunitaire ou les polymorphismes de l’EGFR. Comme décrit précédemment, l’éruption cutanée se développe généralement dans les 2 semaines suivant le début du traitement, l’éruption cutanée peut être utilisée comme biomarqueur dans de futures études, car après la période d’introduction, les patients pourraient être stratifiés selon que l’éruption cutanée s’est produite et randomisés en différents traitements ou doses d’erlotinib.

Prise en charge

Étant donné que les données suggèrent que le développement d’une éruption cutanée chez les patients qui développent une éruption cutanée après l’erlotinib suggère une efficacité, il est important de développer des stratégies efficaces pour gérer l’éruption cutanée tout en continuant le traitement par erlotinib. La prise en charge optimale des éruptions cutanées chez les patients sous erlotinib reste quelque peu controversée, mais une approche proactive doit être adoptée pour permettre aux patients de continuer à recevoir le traitement sans interruption de dose ni arrêt du médicament. Il est également important de conseiller les patients sur les aspects positifs de l’apparition d’une éruption cutanée sur l’erlotinib dans le cadre de la prise en charge clinique de cet effet secondaire.

Directives générales

Soins de la peau. Tous les patients doivent être fortement encouragés à utiliser un émollient épais sans alcool pour prévenir et atténuer la sécheresse de la peau.

Protection contre la lumière du soleil. Les patients peuvent minimiser l’étendue ou l’intensité de l’éruption en évitant les bains de soleil ou les rayons directs du soleil, la chaleur élevée ou l’humidité pendant le traitement. Utilisez un écran solaire d’un facteur de protection contre les coups de soleil (FPS) de 15 ou plus.

Problèmes liés au maquillage. L’éruption peut être recouverte de maquillage. Une couverture approuvée par un dermatologue peut être utilisée bien que tout type de fondation puisse être utile. Le maquillage doit être enlevé avec un nettoyant liquide hypoallergénique (respectueux de la peau).

Thérapie locale. La plupart des traitements locaux impliquaient l’utilisation d’antibiotiques topiques (gel ou lotion de clindamycine) et de stéroïdes topiques. Des rapports anecdotiques sur le bénéfice des préparations anti-inflammatoires topiques (acné) ont été republiés. Les antibiotiques topiques sont généralement utilisés lorsque des pustules sont présentes ou sur le point de se développer. L’utilisation ou les avantages des stéroïdes topiques est controversée. Les fabricants de cetuximab (Bristol-Myers Squibb, Co., New York, États-Unis; Imclone Systems, Inc., New York, NY, États-Unis) déconseillent l’utilisation de stéroïdes topiques en raison du potentiel de provoquer des complications infectieuses. Mais d’autres institutions ont utilisé des agents à haute puissance comme le propionate de clobétasol dans les éruptions cutanées de grade 1 ou 2 afin de lutter contre l’inflammation et de prévenir l’infection. Une crème ou une pommade stéroïde topique à base de valérate d’hydrocortisone a également été utilisée dans les éruptions cutanées précoces avec de bons résultats. La pathologie des éruptions cutanées causées par les inhibiteurs de l’EGFR diffère de l’acné vulgaire, par conséquent, les médicaments contre l’acné vulgaire tels que le peroxyde de benzoyle ne doivent pas être utilisés. Dans un établissement, un lavage contre l’acné, tel que le peroxyde de benzoyle au coucher, a été utilisé et a aidé à contrôler les éruptions cutanées liées au cétuximab, mais a entraîné une peau sèche et une sensation de brûlure et n’était pas aussi efficace que les crèmes stéroïdes et les antibiotiques topiques. Aucune donnée de ce type n’existe pour l’erlotinib.

Thérapie systémique. Un traitement systémique tel que des stéroïdes (pour diminuer l’inconfort) et des antibiotiques oraux a été utilisé dans les éruptions cutanées de grade 3 ou 4 afin de revivre les symptômes ou de traiter la complication d’une éruption cutanée. Si l’infection est suspectée par l’éruption cutanée, des antibiotiques oraux tels que les tétracyclines (minocycline) peuvent être utilisés pour traiter l’infection. La tétracycline a de faibles effets anti-inflammatoires et une activité raisonnablement bonne contre Staphylococcus aureus.

Traitement de l’éruption cutanée par rapport au stade

Si les patients développent une éruption cutanée liée à l’erlotinib, les interventions suivantes sont suggérées, en fonction de la gravité de la réaction (Tableau 3, Figure 2).

Toxicités légères

La posologie de l’erlotinib ne doit pas être modifiée pour des toxicités légères. L’utilisation d’hydrocortisone topique (crème à 1% ou 2,5%) ou de clindamycine (gel à 1%) peut être envisagée.

Toxicités modérées

La posologie de l’erlotinib doit être modifiée en fonction du jugement clinique. Les options de traitement peuvent inclure:

•hydrocortisone (crème à 2,5%);

• clindamycine (gel à 1%);

• pimécrolimus (crème à 1%);

• doxycycline (100 mg, po deux fois par jour);

• minocycline (100 mg, po deux fois par jour).

Toxicités sévères

La dose d’erlotinib doit être réduite. L’intervention concomitante est la même que pour les toxicités modérées, cependant, l’ajout d’un pack de dose de méthylprednisolone peut être envisagé. Si l’éruption cutanée ne se résout pas dans les 2 à 4 semaines, malgré le traitement, l’interruption du traitement par l’erlotinib est recommandée.

Perspectives d’avenir

Les données actuelles suggèrent qu’au moins une éruption cutanée de grade 2 est nécessaire pour assurer la survie des patients atteints d’un cancer du pancréas. De nombreuses questions restent encore non résolues, telles que l’effet de la gemcitabine sur le développement des éruptions cutanées, la corrélation du statut de l’EGFR ou la présence de mutations de l’EGFR avec la présence de l’éruption cutanée. Il est particulièrement intéressant d’étudier si l’augmentation de la dose d’erlotinib jusqu’au développement d’une éruption cutanée entraînerait un bénéfice clinique accru. La spécificité de l’inhibition par rapport aux autres récepteurs de la tyrosine kinase n’a pas encore été entièrement caractérisée. On n’a pas encore bien compris pourquoi les patients recevant le placebo ont développé une éruption cutanée et ont montré une survie prolongée. D’autres études devraient évaluer le type de patients susceptibles de développer une éruption cutanée. Le génotype des patients développant une éruption cutanée et répondant au traitement pourrait jouer un rôle important dans la progression du traitement.

CONCLUSION

En conclusion, l’éruption cutanée induite par l’erlotinib doit être prise en charge aussi intensément que possible, afin de poursuivre un traitement potentiellement bénéfique. D’autres études sont nécessaires afin d’identifier quels patients ont une probabilité accrue de développer une éruption cutanée et si l’augmentation de la dose d’erlotinib et donc du potentiel de développement d’une éruption cutanée offrirait un avantage clinique.

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