Les annales de la Société Thoracique américaine

Les anastomoses artérioveineuses intrapulmonaires existent dans les poumons humains depuis plus de 60 ans (1-3). Ils sont fonctionnels dans le poumon fœtal (4). Cependant, le rôle joué par les canaux artério-veineux intrapulmonaires après la naissance en physiologie et physiopathologie reste controversé (5, 6). Dans ce numéro des AnnalsATS, Galambos et collègues (pp. 474-481) présentent des preuves histologiques d’anastomoses artérioveineuses intrapulmonaires abondantes dans les poumons des nourrissons décédés d’une insuffisance respiratoire hypoxémique réfractaire après la naissance à 26 à 32 semaines de gestation (7). Cette observation importante suggère que les canaux artério-veineux pulmonaires persistent après la naissance prématurée, contribuant de manière importante à l’hypoxémie artérielle associée à une dysplasie bronchopulmonaire (DPB). Ces mêmes canaux vasculaires persistent-ils tout au long de la vie adulte, devenant également fonctionnellement importants dans d’autres circonstances?

Le flux sanguin par anastomoses artérioveineuses intrapulmonaires a été mis en évidence chez environ 30% des humains adultes en bonne santé au repos, tel que détecté par échocardiographie de contraste saline transthoracique (TTSCE) (8, 9). Des études utilisant le TTSCE ont détecté un flux sanguin par anastomoses artério-veineuses intrapulmonaires pendant l’exercice chez presque tous les humains en bonne santé testés à ce jour (figure 1A). Cette observation est corroborée par d’autres travaux utilisant l’injection intraveineuse de macroagrégats d’albumine marqués au technétium 99m (99mTc) chez des humains en exercice (10) et l’injection intraveineuse de microsphères marquées à l’isotope stable chez des chiens en exercice (11). Le TTSCE détecte systématiquement une augmentation du flux sanguin par anastomoses artério-veineuses intrapulmonaires lorsque des humains en bonne santé au repos respirent des mélanges gazeux contenant de faibles concentrations d’oxygène (12-14) (Figure 1B). Cette conclusion est corroborée par des études utilisant l’injection intraveineuse de microsphères fluorescentes et de verre chez des rats éveillés (15) et des chiens ventilés anesthésiés (16), respectivement. Des travaux plus récents utilisant des catécholamines administrées par voie intraveineuse ont suggéré que les augmentations induites pharmacologiquement du débit cardiaque et / ou de la pression artérielle pulmonaire induisent également le flux sanguin par anastomoses artério-veineuses intrapulmonaires, telles que détectées par TTSCE (17, 18) (Figure 1C). Ces observations sont corroborées par des travaux utilisant des microsphères labellisées 99mTc chez des chiens (19). Ainsi, il existe des preuves considérables soutenant l’existence d’un flux sanguin par anastomoses artério-veineuses intrapulmonaires chez l’homme en bonne santé, suggérant que ces vaisseaux participent à des réponses physiologiques normales à l’exercice et à l’inhalation de mélanges d’oxygène gazeux réduits.

Figure 1. Vues apicales à quatre chambres du cœur avec contraste salin du cœur gauche présent (A) pendant l’exercice à 300 Watts chez un sujet (#221) respirant de l’air ambiant, (B) chez un sujet (#007) au repos tout en respirant FiO2 = 0.10 pendant 30 minutes, (C) chez un sujet (#007) au repos pendant l’inhalation d’air ambiant d’épinéphrine intraveineuse (320 ng / kg / min) et avec un contraste cardiaque gauche absent, (D) pendant l’exercice à 250 Watts chez un sujet (#221) respirant à 100% O2, et (E) chez un sujet (#007) au repos pendant l’inhalation d’épinéphrine intraveineuse (320 ng / kg / min) respirant à 100% O2.

Le degré auquel le flux sanguin à travers ces canaux vasculaires contribue à la dérivation fonctionnelle de droite à gauche de l’oxygène chez l’homme est moins bien défini (20). Les travaux fondateurs de Stickland et de ses collègues (21) ont démontré une corrélation entre le flux sanguin par anastomoses artério-veineuses intrapulmonaires pendant l’exercice et l’élargissement bien connu de la différence d’oxygène alvéolaire-artériel qui se produit normalement avec l’exercice (22). Ce groupe a ensuite démontré une augmentation de la fraction de shunt (Q.S / Q.T) pendant la perfusion de catécholamine au repos (18), suggérant en outre que le flux sanguin par ces voies a en fait un impact négatif sur l’efficacité des échanges gazeux pulmonaires. Cependant, il convient de noter dans ces conditions d’augmentation pharmacologiquement du débit cardiaque qu’une augmentation de l’hétérogénéité ventilation-perfusion peut également s’être produite et avoir contribué à l’hypoxémie artérielle.

La controverse dans ce domaine provient du fait que les conclusions tirées des travaux mis en évidence ci-dessus sont en contradiction avec les conclusions de longue date basées sur les travaux de Wagner et de ses collègues utilisant la technique d’élimination des gaz inertes multiples (MIGET). Ces auteurs rapportent systématiquement que la contribution du shunt artério-veineux intrapulmonaire à l’efficacité des échanges gazeux et à l’élargissement du gradient d’oxygène alvéolaire-artériel (A-aDo2) pendant l’exercice chez des sujets humains en bonne santé est minime (23), ce qu’ils corroborent par l’utilisation de la technique 100% O2 pour la détection du shunt (24). Cependant, d’autres observations expérimentales doivent être prises en compte lors de l’interprétation des conclusions tirées de ces techniques dépendantes des échanges gazeux. Nous avons démontré que le flux sanguin par anastomoses artério-veineuses intrapulmonaires pendant l’exercice chez des humains en bonne santé est empêché ou considérablement réduit lorsque l’air inhalé est remplacé par 100% d’O2 (12, 25) (Figures 1D et 1E). Ce constat n’est pas le résultat d’une modification de l’environnement de pression partielle externe des bulles (12) et nos observations sont étayées par des travaux utilisant l’injection intraveineuse de microsphères chez des chiens anesthésiés ventilés à 100% d’O2 (16).

Ensemble, ces données suggèrent que le flux sanguin par anastomoses artério-veineuses intrapulmonaires peut ne pas être détecté lorsque les sujets respirent à 100% d’O2, car une respiration à 100% d’O2 peut en fait empêcher le flux sanguin par ces voies chez les adultes, similaire à la fermeture du canal artériel induite par l’hyperoxie chez le nouveau-né. De plus, étant donné une prévalence d’environ 40% du foramen ovale breveté (PFO) dans la population générale (8, 9, 26) et nos récentes découvertes selon lesquelles les sujets humains en bonne santé avec un PFO ont un A-aDo2 plus large que les sujets sans PFO (27), il est intrigant que les études utilisant le MIGET ne rapportent pas la présence d’un shunt intracardiaque petit mais significatif chez au moins quelques-uns de leurs sujets.

L’une des raisons de la controverse peut être que l’interprétation des études utilisant des méthodes dépendantes des échanges gazeux telles que les techniques MIGET et 100% O2 peut être compliquée par des échanges gazeux non capillaires ou précapillaires (28, 29), et peut donc ne pas détecter de shunts anatomiques petits mais significatifs comme cela peut se produire à travers un foramen ovale breveté. De même, bien que l’utilisation de techniques basées sur le flux sanguin telles que l’injection intraveineuse de microsphères, l’albumine macroaggrégée ou les bulles de contraste salines permette la détection du flux sanguin de droite à gauche à travers des anastomoses artério–veineuses intrapulmonaires de grand diamètre et des voies intracardiaques, ces techniques ne fournissent pas d’informations sur les échanges gazeux pulmonaires. Cela complique encore plus le fait que l’inhalation de 100% d’oxygène ne peut pas être utilisée pour séparer la contribution du flux sanguin par les anastomoses artério-veineuses intrapulmonaires de la contribution de la limitation de diffusion et de la désadaptation de la ventilation à la perfusion à l’hypoxémie artérielle, car la respiration à 100% d’O2 empêche le flux de traceurs expérimentaux par les anastomoses artério-veineuses intrapulmonaires. Ainsi, des expériences soigneusement conçues qui peuvent éliminer les effets sur l’échange gazeux pulmonaire de la limitation de la diffusion et de l’inadéquation de la ventilation à la perfusion sans modifier simultanément le flux sanguin par anastomoses artério-veineuses intrapulmonaires sont nécessaires pour aider à résoudre cette controverse.

L’origine et la localisation des canaux artério-veineux intrapulmonaires détectés par des techniques de traceurs à diffusion sanguine dans les poumons humains postnataux restent inconnues. En utilisant des techniques de reconstruction anatomique tridimensionnelle augmentées par l’immunohistochimie, Galambos et ses collègues ont directement visualisé des vaisseaux dilatés et remplis de sang faisant le pont entre les artères pulmonaires et les canaux veineux dans les poumons des nourrissons décédés d’un trouble borderline après une naissance prématurée. Ces canaux vasculaires anormaux étaient nombreux et étaient largement répartis dans les faisceaux bronchovasculaires. Galambos et ses collègues ont émis l’hypothèse que la dérivation droite-gauche du sang par anastomoses artério-veineuses intrapulmonaires contribue de manière importante à l’hypoxémie sévère et réfractaire ressentie par ces nouveau-nés. Des travaux menés par Lovering et des collègues ont rapporté que le flux sanguin par anastomoses artério-veineuses intrapulmonaires se produit pendant l’exercice chez les survivants adultes du trouble borderline (30, 31) à un degré similaire à celui observé chez les adultes nés à terme, suggérant que la maturation de ces vaisseaux peut être mal régulée chez les nourrissons qui succombent au trouble borderline, car il est connu qu’un développement vasculaire pulmonaire anormal est associé au trouble borderline.

En effet, il a été reconnu que les vaisseaux sanguins dans les poumons en développement ne sont pas seulement des passants qui se forment passivement aux côtés des voies respiratoires en développement. Au contraire, le développement vasculaire pulmonaire contribue activement à la régulation de la croissance alvéolaire normale. Ceci est illustré par la manipulation pharmacologique et génétique de gènes codant pour divers facteurs de croissance angiogéniques tels que le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) ou l’oxyde nitrique (NO). Par exemple, l’inhibition du VEGF au stade alvéolaire du développement des poumons des rongeurs conduit à des alvéoles larges et simplifiées ainsi qu’à une diminution du nombre de capillaires pulmonaires rappelant les changements histologiques observés chez les nourrissons mourant d’un trouble borderline (voir Référence 32). Inversement, l’activation du VEGF peut restaurer la croissance vasculaire alvéolaire et pulmonaire normale chez les rats néonatals exposés de manière chronique à une hyperoxie (33, 34). Ainsi, le développement vasculaire pulmonaire est profondément altéré chez les nourrissons nés extrêmement prématurés. Ces nourrissons naissent au stade canaliculaire tardif juste au moment où les voies respiratoires et les vaisseaux sanguins se juxtaposent. Les structures alvéolaires ne se sont pas encore formées. Les modifications prénatales (inflammation, restriction de croissance) et postnatales (ventilation, oxygénation, infections et nutrition sous-optimale) interfèrent davantage avec le développement pulmonaire normal. En conséquence, le « nouveau » BPD (par opposition à la maladie pulmonaire chronique décrite à l’origine par Northway et ses collègues) se caractérise par une croissance alvéolaire altérée et une raréfaction ou une distribution anormale des capillaires pulmonaires (36). Il est ainsi concevable que la régression des anastomoses artério-veineuses intrapulmonaires, appelées « vaisseaux anastomotiques artério-veineux intrapulmonaires » ou « IAAV » par Galambos et ses collègues, ne se produise pas chez les nourrissons nés extrêmement prématurés. Les vaisseaux anastomotiques artério-veineux intrapulmonaires peuvent être encore conservés en raison d’une détresse respiratoire persistante et d’une résistance vasculaire pulmonaire élevée, servant de valves de déclenchement pour réduire l’hypertension pulmonaire, comme il a été suggéré de le faire pour les mêmes raisons chez les humains en bonne santé pendant l’exercice (20, 21).

Galambos et ses collègues suggèrent que les anastomoses sont d’origine veineuse. La réactivité des veines pulmonaires dans le poumon en développement a été bien décrite (37, 38). Ainsi, la persistance de ces shunts peut expliquer la présence d’épisodes hypoxémiques chez les prématurés extrêmes. Les épisodes d’hypoxémie attribués à l’apnée de la prématurité, même chez les patients sans trouble borderline, peuvent en fait être le résultat d’une AVAI persistante.

Il est intéressant de noter que des rats hyperoxiques et des moutons ventilés chroniquement — deux modèles expérimentaux utilisés pour imiter le BPD – présentent une vasoconstriction pulmonaire hypoxique émoussée. Cela était dû à une réduction de l’expression / activité des canaux K(v) de potassium sensibles à l’oxygène, qui sont connus pour réguler le tonus vasculaire pulmonaire (39). Il est concevable que la persistance de l’IAAV puisse également contribuer à une régulation anormale du tonus vasculaire pulmonaire. Plusieurs modèles d’animaux de petite et de grande taille de BPD offrent l’opportunité d’explorer davantage l’anatomie et la physiopathologie in vivo de ces IAAV au cours de la période néonatale afin d’identifier des cibles thérapeutiques.

Les preuves tirées d’études cliniques et expérimentales chez le mouton soutiennent le concept selon lequel la circulation pulmonaire est capable de se remodeler vers un état plus régressif ressemblant aux stades fœtaux, où la majeure partie du flux pulmonaire est détournée des capillaires en développement pendant la croissance pulmonaire prénatale. McMullan et ses collègues (4) ont démontré par échocardiographie que le shunt artérioveineux était présent chez les agneaux fœtaux et néonataux, mais pas chez les agneaux et les moutons plus âgés (4+ sem), concluant que le shunt était probablement une condition normale de développement pulmonaire précoce qui régresse avec la maturation.

La construction chirurgicale d’une anastomose cavopulmonaire est un moyen standard d’augmentation du flux sanguin pulmonaire (augmentation du rapport entre le flux sanguin pulmonaire et le flux sanguin systémique) en tant qu’étape intermédiaire de la palliation chirurgicale des enfants atteints de maladies cardiaques congénitales telles que l’atrésie tricuspide. Comme introduit à l’origine par Glenn et Patiño, une veine cave supérieure unilatérale au shunt de l’artère pulmonaire droite a été construite (40). Cependant, les enfants recevant ce shunt de Glenn « classique » ont développé un shunt artério-veineux intrapulmonaire. Le shunt artério-veineux peut généralement être éliminé par l’utilisation d’un shunt de Glenn bidirectionnel (maintenant utilisé exclusivement) dans lequel les veine cave supérieure et inférieure sont anastomosées à l’artère pulmonaire. Par conséquent, l’inclusion du flux sanguin de la veine cave inférieure (c’est-à-dire hépatique) empêche la formation de malformations artério-veineuses, soutenant le concept selon lequel un facteur « hépatique » énigmatique régule en quelque sorte le shunt artério-veineux pulmonaire.

Le shunt artério-veineux pulmonaire peut être induit expérimentalement chez les moutons en interrompant le flux direct de sang du foie vers les poumons. Des preuves expérimentales soutenant le rôle d’un facteur hépatique putatif ont été rapportées par McMullan et ses collègues (41), qui ont démontré que l’anastomose de Glenn classique (c’est-à-dire une connexion SVC-RPA) induisait un shunt artérioveineux dans le poumon alors que le poumon controlatéral recevant exclusivement le flux sanguin IVC (et coronaire veineux) était exempt de shunt. Ils ont également rapporté des preuves anatomiques de vaisseaux de dérivation artérioveineux dans les poumons affectés.

Ensemble, le travail de ces chercheurs est cohérent avec le concept selon lequel le système vasculaire pulmonaire précapillaire se remodèlera en un état de shunt artério-veineux dans des conditions dans lesquelles le flux sanguin direct normal du foie au poumon est interrompu. Il est à noter que les preuves cliniques suggèrent que la maladie du foie induit un shunt artério-veineux intrapulmonaire, une composante du syndrome hépatopulmonaire. Fait important, tous les vaisseaux de dérivation artérioveineux « acquis » ne semblent pas avoir une influence hépatique: la télangiectasie hémorragique héréditaire et les malformations artérioveineuses cérébrales n’ont pas de lien hépatique clairement reconnu.

Compte tenu des résultats de l’étude de Galambos et de ses collègues dans ce numéro d’AnnalsATS et de ceux discutés dans le présent article, il est tentant de spéculer que les shunts artério-veineux anatomiques anatomiques pulmonaires induits pourraient avoir un lien unificateur avec la fonction hépatique qui mérite une exploration plus approfondie. L’oxygène est, en réalité, un produit chimique assez toxique contre lequel le corps a développé des systèmes de défense élaborés (molécules antioxydantes et réductases). Le foie est le principal site de production et de recharge d’antioxydants (par exemple, glutathion réduit). Dans le BPD, l’exposition aux niveaux supraphysiologiques d’oxygène est prolongée et un shunt se développe. Dans l’anastomose classique de Glenn, l’administration directe de glutathion réduit au poumon est interrompue, induisant un shunt, tandis que le Glenn bidirectionnel actuellement pratiqué fournit probablement un niveau adéquat sinon normal de GSH et d’antioxydants aux poumons et, peut-être par conséquent, un shunt artérioveineux n’est pas signalé. Que pourrions-nous trouver si nous comparions le potentiel antioxydant total du sang de patients atteints de trouble borderline sévère décédés à celui de sujets témoins?

En résumé, nous avons soutenu ici que des anastomoses artérioveineuses intrapulmonaires existent dans le poumon mature ainsi que dans le poumon fœtal et peuvent contribuer à l’inefficacité des échanges gazeux dans des conditions physiologiques et physiopathologiques. Nous avons ciblé la contribution de ces canaux vasculaires à l’hypoxémie artérielle, mais il convient également de noter que les anastomoses artério-veineuses intrapulmonaires de grand diamètre expliquent certains stokes cryptogènes (42). Néanmoins, la réglementation et les rôles précis de ces navires restent à établir fermement, ce qui constitue une zone propice à l’investigation.