Les origines développementales de l’anxiété

L’anxiété s’accompagne d’un ensemble caractéristique de réponses comportementales et physiologiques, y compris l’évitement, la vigilance et l’excitation, qui ont évolué pour protéger l’individu du danger. Ces réponses liées à l’anxiété ont été décrites chez des animaux supérieurs et semblent faire partie d’un mécanisme universel par lequel les organismes s’adaptent à des conditions défavorables.

Un nombre croissant de données indique que la susceptibilité humaine aux troubles de l’humeur tels que la dépression et l’anxiété peut être déterminée tôt dans la vie. Ces données soutiennent l’idée que les mécanismes de développement précoces peuvent définir la tendance à vie d’un organisme à exprimer de l’anxiété en réponse à des stimuli menaçants. Ces mécanismes de développement sont sous contrôle génétique et environnemental. Des études sur le comportement lié à l’anxiété chez les singes et les rongeurs confirment le rôle important des interactions gène-environnement dans l’étiologie de l’anxiété.

Sous sa forme non pathologique, l’anxiété peut être divisée en deux catégories: l’anxiété d’état, une mesure du niveau d’anxiété immédiat ou aigu; et l’anxiété de trait, qui reflète la tendance à long terme d’un individu à montrer une réponse d’anxiété accrue. Sous sa forme pathologique, l’anxiété peut gravement interférer avec la vie normale et a été classée en six troubles décrits dans le Manuel diagnostique et statistique de l’American Psychiatric Association1: trouble anxieux généralisé, phobie sociale, phobie simple, trouble panique, trouble de stress post-traumatique (SSPT) et TROUBLE OBSESSIONNEL–COMPULSIF (TOC). Ensemble, ces troubles affectent plus de 20% de la population à un moment donné de leur vie, avec un coût annuel estimé à 44 milliards de dollars rien qu’aux États-unis2. Malgré le large éventail d’angoisses englobées par ces six troubles, tous partagent probablement des caractéristiques comportementales et physiologiques communes. Cette hypothèse découle principalement du fait que la plupart des troubles anxieux répondent à un spectre similaire de traitements pharmacologiques (tableau 1).

Dans cette revue, nous discutons des preuves soutenant l’idée qu’une susceptibilité accrue à l’expression d’un comportement lié à l’anxiété chez les humains, les primates et les rongeurs est le résultat d’un développement anormal. Notre revue se concentre sur des études récentes qui mettent en évidence l’interaction importante entre les facteurs génétiques et environnementaux précoces dans la modulation du comportement lié à l’anxiété.

Physiologie de l’anxiété

L’anxiété excessive a été traitée principalement avec des médicaments aux propriétés calmantes, notamment l’alcool, les barbituriques, les opiacés, les bêta-bloquants et les benzodiazépines3. Parmi celles-ci, les benzodiazépines sont les plus spécifiques et les plus efficaces, et sont donc largement utilisées pour traiter l’anxiété normale et pathologique. Les benzodiazépines augmentent la puissance du principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau, le GABA (acide γ-aminobutyrique), en modulant la fonction des récepteurs GABAA4. Sur la base de l’efficacité des médicaments améliorant le GABA, il a été proposé que la neurotransmission excitatrice excessive est une caractéristique physiologique importante de l’anxiété5. Cependant, la localisation anatomique précise et la nature de cette hyperexcitabilité cérébrale ne sont pas connues. Des études d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) sur des humains atteints de troubles anxieux ont révélé une activité de base accrue dans le cortex cingulaire et le gyrus parahippocampal6, et une activité cérébrale accrue en réponse à des stimuli anxiogènes dans l’AMYGDALE, le gyrus parahippocampal et le cortex frontal (examiné dans Ref. 7). Conformément aux données d’imagerie, l’ablation chirurgicale de parties du cortex cingulaire est un traitement efficace contre l’OCD8 réfractaire. Ensemble, ces études indiquent que le cerveau antérieur pourrait être un site de neurotransmission excitatrice accrue dans les troubles anxieux. Des études sur des souris avec des récepteurs GABAA génétiquement modifiés qui ne possèdent pas spécifiquement le site de liaison aux benzodiazépines ont montré que les récepteurs GABAA contenant la sous-unité α2 et situés dans l’hippocampe, le cortex et l’amygdale sont principalement responsables des effets anxiolytiques de ces médicaments9 (voir Réf. 10 pour un examen des modèles animaux d’anxiété).

Au cours des deux dernières décennies, une autre classe de médicaments, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), ont remplacé les benzodiazépines comme traitement de première intention de l’anxiété, principalement parce qu’elles n’ont pas les propriétés addictives des benzodiazépines11. Les ISRS, tels que le chlorhydrate de fluoxétine (Prozac; Eli Lilly), la sertraline (Zoloft; Pfizer), le citalopram (Celexa; Forest Pharmaceuticals) et le chlorhydrate de paroxétine (Paxil; GlaxoSmithKline), sont maintenant utilisés efficacement pour traiter la plupart des troubles anxieux. Ils agissent probablement en bloquant sélectivement la recapture de la sérotonine (5-HT) après sa libération par les neurones, augmentant ainsi la puissance de la neurotransmission 5-HT dans le cerveau12. Bien que les conséquences physiologiques de cette augmentation de la puissance ne soient pas encore bien comprises, les études d’imagerie fonctionnelle montrent que le traitement par ISRS peut atténuer l’excitation cérébrale 13.

Une différence importante entre les modes d’action des benzodiazépines et des ISRS est leur cinétique dans le cerveau. Les benzodiazépines agissent rapidement, en quelques minutes après l’administration, tandis que les ISRS agissent beaucoup plus lentement. Les effets thérapeutiques des ISRS ne deviennent apparents qu’entre deux et quatre semaines après le début du traitement. Cette lente apparition thérapeutique implique que l’effet anxiolytique des ISRS dépend de l’induction de modifications graduelles de la structure ou de la fonction du cerveau14. Dans les neurones sérotoninergiques, la désensibilisation lente des auto-récepteurs contribue à une augmentation progressive de la neurotransmission 5-HT après un traitement ISRS 15. Dans le cerveau antérieur, le profil d’expression de plusieurs marqueurs moléculaires change progressivement pendant le traitement par ISRS. Récemment, il a été démontré que la prolifération de nouveaux neurones dans l’hippocampe du rongeur contribuait aux effets comportementaux des ISRS 16,17. De tels changements plastiques pourraient être le mécanisme par lequel ces médicaments neutralisent l’excitabilité excessive associée aux troubles anxieux.

Interactions et anxiété entre les gènes et l’environnement

Les individus semblent avoir un niveau d’anxiété caractéristique assez constant au cours de leur vie18,19,20, ce qui indique que le degré de comportement anxieux persiste sur de longues périodes et reflète des différences fondamentales dans la composition ou le câblage du cerveau. De telles différences dans le cerveau d’individus très anxieux par rapport à des individus moins anxieux sont susceptibles de s’être développées à la suite de différences à la fois dans la constitution génétique des individus et dans l’environnement qu’ils ont vécu au cours de leur vie. Des études jumelles confirment cette hypothèse. Une analyse de l’incidence des troubles anxieux chez les jumeaux MONOZYGOTES et DIZYGOTES a révélé qu’environ 30 à 40 % de la variance d’occurrence entre les individus peut être attribuée à la variation21. Ainsi, l’ampleur de la contribution génétique aux troubles anxieux est relativement modérée et inférieure à celle des troubles psychiatriques plus héréditaires tels que la schizophrénie, ou des troubles neurologiques tels que la maladie de huntington22,23 (Fig. 1).

Comme il est très difficile de contrôler les différences dans l’environnement d’un individu, l’estimation de l’impact des facteurs environnementaux sur l’incidence d’un trait phénotypique est problématique. Cependant, en supposant que les jumeaux élevés ensemble sont exposés à des facteurs environnementaux familiaux sensiblement similaires, des estimations de l’influence des environnements partagés sur la prévalence des troubles anxieux ont été calculées21. Étonnamment, ces estimations sont faibles, ne représentant qu’environ 5% de la variation de l’incidence des troubles anxieux. La contribution apparemment mineure de l’environnement partagé pourrait être due au fait que les jumeaux vivent des environnements partagés différemment. En outre, les expériences partagées et spécifiques à chaque individu sont susceptibles d’être modifiées par des facteurs génétiques (interaction gène–environnement) ou d’en dépendre, ou d’être le produit de facteurs génétiques (corrélation gène–environnement). Les interactions et les corrélations entre les gènes et l’environnement sont probablement particulièrement importantes dans les maladies à composantes génétiques modestes, telles que les troubles anxieux.

Seul un petit nombre de variations génétiques ont été liées à une anxiété accrue chez l’homme. Dans plusieurs études, une augmentation faible mais significative de l’anxiété était évidente chez les nourrissons et les adultes porteurs d’une variante du gène du transporteur 5-HT (5-HTT) 24,25, 26 (revue à la Réf. 27). Le promoteur du gène 5—HTT contient une séquence de répétition simple – environ 32% de la population caucasienne porte deux allèles courts (s) (14 répétitions), 49% portent un allèle court et un allèle long (l) (16 répétitions) et 19% portent deux allèles longs24. Les individus s / s homozygotes ont une activité cellulaire 5-HTT diminuée et obtiennent un score plus élevé pour le NÉVROTISME et inférieur pour l’AGRÉMENT sur un questionnaire d’inventaire de la personnalité que les individus s / l ou l / l24,25. Des augmentations similaires des mesures liées à l’anxiété ont également été documentées chez les nourrissons porteurs de la combinaison s/s26. Ces données indiquent que ce POLYMORPHISME a un impact important sur les événements de développement précoces. Malgré son faible effet global (on estime que le polymorphisme représente moins de 4% de la variance de ce trait24), des études récentes sur l’IRMf ont montré que la combinaison d’allèles s/s est associée à une activité accrue de l’amygdale lors de l’observation de visages craintifs28. Cette découverte indique que le 5-HTT influence le comportement lié à l’anxiété en modulant l’excitabilité de circuits de peur spécifiques dans le cerveau.

Ces résultats semblent en contradiction avec l’efficacité thérapeutique des ISRS, qui bloquent l’activité 5-HTT. Cependant, l’association entre une altération génétique de la fonction 5-HTT et une anxiété accrue est corroborée par des études sur des souris 5-HTT-knockout, qui présentent une augmentation du comportement lié à l’anxiété29. Curieusement, ce phénotype peut être imité, au moins partiellement, par un blocage pharmacologique de la fonction 5-HTT au cours des deux premières semaines de vie. Cela indique que la modulation de la fonction 5-HTT pendant le développement peut avoir l’effet inverse sur les comportements liés à l’anxiété par rapport à la modulation pendant l’adulte30.

Le SSPT est un exemple de trouble anxieux dans lequel les facteurs de risque environnementaux semblent être modulés par des facteurs génétiques. Le SSPT se développe chez environ 15% des personnes qui subissent ou sont témoins de traumatismes graves tels qu’un viol, un meurtre ou un combat militaire. Il se caractérise par des souvenirs récurrents et intrusifs de l’événement traumatique qui suscitent une peur intense et perturbent gravement la vie normale. L’un des résultats les plus cohérents de l’étude du SSPT est une tendance à la diminution du volume de l’hippocampe — une structure du lobe temporal médial du cerveau nécessaire à la mémoire associative -31. L’hippocampe est facilement endommagé par les hormones de stress32,33, et plusieurs chercheurs ont proposé que la diminution de la taille de cette région cérébrale chez les patients atteints de SSPT soit une conséquence directe de l’état de stress chronique induit par le trauma34,35.

Cependant, des études d’imagerie récentes de jumeaux discordants pour le SSPT indiquent que cette hypothèse est incorrecte36. Ces chercheurs proposent que la réduction du volume de l’hippocampe est une condition préexistante qui détermine la susceptibilité au SSPT. Ils ont étudié 40 paires de jumeaux monozygotes — un jumeau avait combattu au Vietnam, tandis que l’autre était resté à la maison. Parmi ceux qui ont une expérience de combat, 42% ont développé un SSPT. Les IRM du cerveau des jumeaux ont montré que le volume de l’hippocampe ne différait pas de manière significative entre ceux qui développaient un TSPT et leurs frères et sœurs au foyer, soutenant l’affirmation selon laquelle la réduction du volume de l’hippocampe associée au TSPT n’est pas une conséquence de l’événement traumatique ou du trouble qui en résultait. Le plus intéressant, cependant, était la corrélation inverse significative entre le volume de l’hippocampe et la probabilité de développer un SSPT après une exposition au combat. Cette corrélation pourrait expliquer pourquoi seules certaines personnes qui subissent un traumatisme développent un SSPT, et indique qu’un petit hippocampe augmente la susceptibilité d’un individu au stress environnemental (Fig. 2).

Une question importante laissée sans réponse par ces études sur les jumeaux est de savoir si la différence entre les jumeaux dans le volume de l’hippocampe a une origine génétique ou environnementale. La forte corrélation entre les volumes hippocampiques des jumeaux monozygotes dans cette étude indique que les facteurs génétiques sont importants. Mais des études plus vastes qui comparent les jumeaux monozygotes et dizygotes sont nécessaires pour déterminer les contributions génétiques et environnementales relatives. À l’heure actuelle, des données provenant d’humains et de rongeurs indiquent que le volume de l’hippocampe est déterminé à la fois par des facteurs génétiques et environnementaux 37,38,39. Chez les primates, les circuits hippocampiques sont établis à mi-gestation et n’atteignent leur pleine maturité qu’à l’adolescence. La structure et la fonction de l’hippocampe pourraient être les plus sensibles aux influences défavorables au cours de ces stades de développement40.

Événements développementaux et anxiété chez l’adulte

Un grand nombre de données indiquent que la susceptibilité humaine à la psychopathologie peut être déterminée tôt dans la vie. Les psychologues ont longtemps supposé que les traumatismes précoces augmentaient le risque de développer des troubles psychiatriques par la suite. Cette hypothèse est étayée par des études dans lesquelles le nombre de traumatismes précoces graves subis par les patients était corrélé à un risque accru de pathologie pathologique chez l’adulte, y compris les troubles de l’humeur41,42. Par exemple, les adultes qui avaient subi quatre événements traumatiques précoces graves sur une liste de sept présentaient un risque 4,6 fois plus élevé de développer des symptômes dépressifs et étaient 12,2 fois plus susceptibles de tenter le suicide42. Cependant, aucune corrélation directe entre un traumatisme spécifique de l’enfance et un trouble anxieux spécifique de l’adulte n’était évidente, ce qui indique que d’autres facteurs, éventuellement génétiques, déterminent la pathologie précise qui est précipitée par un traumatisme de l’enfance. Dans un tel modèle, les facteurs de risque génétiques de troubles psychiatriques spécifiques dépendraient des influences environnementales agissant tôt au cours de la vie de l’individu.

Deux exemples particulièrement frappants de telles interactions chez l’homme ont été récemment découverts dans des études longitudinales d’enfants exposés à un environnement familial violent43,44. Dans la première étude, la maltraitance précoce sévère était associée à un risque significativement accru de comportement antisocial chez les adolescents et les adultes, y compris un trouble des conduites, une condamnation pour une infraction avec violence et une tendance à être violent. De plus, Caspi et coll.43 a constaté que l’impact de la maltraitance précoce était fortement modifié par un polymorphisme dans le promoteur du gène MAOA, qui code pour une enzyme qui métabolise la 5-HT, la dopamine et la noradrénaline. Chez les garçons porteurs de l’allèle à faible activité du gène MAOA, la maltraitance est un facteur de risque important de comportement antisocial chez les adolescents et les adultes, alors que la maltraitance ne confère aucun risque accru de comportement antisocial aux garçons ayant l’allèle à forte activité. Cette découverte implique que les conséquences biochimiques d’une activité élevée du MAOA sont suffisantes pour protéger le cerveau contre les conséquences à long terme de la maltraitance infantile.

Dans une deuxième étude utilisant la même cohorte longitudinale, on a constaté que les taux de dépression majeure à l’âge de 26 ans étaient fortement influencés à la fois par la maltraitance infantile et par le nombre d’événements de vie stressants chez les individus porteurs des combinaisons d’allèles s / s et l / s du polymorphisme du promoteur 5-HTT, mais pas chez ceux porteurs de la combinaison l/l44. Notamment, la prédisposition à la dépression n’a pas été modifiée davantage par le polymorphisme du MAOA, indiquant qu’il existe différents mécanismes moléculaires pour les susceptibilités médiées par le MAOA et le 5-HTT. Compte tenu de la forte comorbidité de la dépression et de l’anxiété45, et des preuves de leur modulation par des facteurs génétiques communs46, il est probable que la prédisposition aux troubles anxieux soit également déterminée par des influences développementales dont l’impact sur le cerveau est sous contrôle génétique.

L’observation selon laquelle les individus sont particulièrement sensibles aux influences environnementales défavorables au début du développement a été confirmée par des études animales qui ont montré les puissants effets de la qualité des soins maternels sur le comportement émotionnel et le fonctionnement du cerveau tout au long de la vie. Le remplacement de la mère d’un singe rhésus infantile par un substitut inanimé au cours des premiers mois de la vie induit des carences à long terme dans l’interaction entre pairs et l’adaptation sociale. Elle est également associée à un risque accru de développer des comportements liés à l’anxiété tels que le balancement et le toilettage 47,48. En augmentant l’imprévisibilité associée à la recherche de nourriture, les mères macaques de bonnet élèvent des progénitures qui ont des réactions anormales aux hormones de stress et à la peur chez l’adulte49. Ces études indiquent que les traumatismes environnementaux précoces peuvent induire directement des changements à long terme dans le cerveau qui modifient les réponses liées à la peur et à l’anxiété à l’âge adulte. Chez les singes rhésus, comme chez l’homme, il existe des versions courtes et longues du promoteur 5-HTT repeat50. Comme chez l’homme, l’allèle court chez le singe est associé à une augmentation des taux du métabolite 5-HT 5-HIAA et à une augmentation du comportement lié à l’anxiété51. Curieusement, l’effet du polymorphisme 5-HTT chez les singes est fortement modulé par l’environnement d’élevage précoce. Les singes élevés par leurs mères ont des niveaux normaux de 5-HIAA quel que soit le génotype 5-HTT. Mais les singes élevés dans des groupes de pairs âgés de 30 jours à 7 mois ont des niveaux significativement accrus de 5-HIAA à maturité s’ils sont du génotype l/ s, mais pas s’ils portent la combinaison d’allèles l/l52. Ces données indiquent que l’impact physiologique du polymorphisme 5-HTT dépend des interactions maternelles et sociales précoces.

De même, un certain nombre d’études ont montré que, chez les rongeurs, le comportement maternel a des conséquences durables sur le comportement anxieux de la progéniture. À l’âge adulte, les rats qui ont été séparés de leur mère plusieurs heures par jour au début de la période postnatale sont plus susceptibles de présenter des comportements liés à l’anxiété ainsi qu’une réactivité hormonale accrue au stress53. Les chiots élevés par des mères ayant des capacités de léchage et de toilettage altérées ont des niveaux plus élevés de comportement lié à l’anxiété que les chiots élevés par des mères à léchage et à toilettage élevés54. Des études de croisement montrent que ces influences sont principalement environnementales. Le croisement entre la progéniture de mères à faible taux de léchage et de toilettage et de mères à haut taux de léchage et de toilettage peut réduire le risque de développer un comportement lié à l’anxiété dans la progéniture 55. Cependant, l’inverse n’est pas vrai. Les descendants de mères à léchage et à toilettage élevés par des mères à léchage et à toilettage faibles n’ont pas une tendance accrue à développer un comportement lié à l’anxiété. Cette découverte indique que des facteurs environnementaux génétiques ou intra-utérins transmis par des mères à léchage et à toilettage élevés confèrent une protection contre les effets néfastes d’un maternage ultérieur (Fig. 3). En transplantant des embryons d’une souche à léchage élevé dans des mères porteuses à léchage faible peu de temps après la conception, Francis et al.56 a montré que la combinaison d’environnements maternels prénataux et postnataux cohérents est suffisante pour conférer un comportement à faible léchage à la progéniture de souris à léchage élevé. Ainsi, les signaux maternels intra et extra-utérins peuvent induire de manière synergique des changements structurels et fonctionnels à long terme dans les circuits anxieux.

De plus, Francis et al.57 a montré que le comportement de léchage et de toilettage élevé conféré expérimentalement peut être transmis d’une génération à l’autre. Les femelles élevées par des mères à léchage et à toilettage élevés deviennent elles-mêmes des mères à léchage et à toilettage élevés et produisent ensuite une progéniture peu anxieuse, que leur mère biologique soit d’une souche à léchage et à toilettage faible ou élevée. Cet héritage épigénétique du comportement lié à l’anxiété souligne l’influence que les facteurs environnementaux peuvent exercer pour remodeler de manière persistante les circuits du cerveau au début de la période de développement.

Quels mécanismes moléculaires sont impliqués ?

Nous savons peu de choses sur les mécanismes moléculaires par lesquels les influences environnementales précoces modifient les circuits anxieux du cerveau. Les rats élevés par des mères à léchage et à toilettage élevés ont des niveaux élevés de récepteur GLUCOCORTICOÏDE, de facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), de protéine de liaison à l’élément réactif à l’AMP cyclique (CREB), d’acétylcholine estérase et du marqueur synaptique synaptophysine, dans le cortex et l’hippocampe55,58. Le mécanisme par lequel les changements dans les concentrations de ces molécules persistent à l’âge adulte après l’arrêt des soins maternels n’est pas connu. Il a été suggéré que des modifications à long terme de la transcription du récepteur des glucocorticoïdes pourraient être médiées par des modifications de l’état de MÉTHYLATION du géné59.

Des études sur des souris génétiquement modifiées ont permis d’étudier les conséquences liées à l’anxiété de la manipulation de gènes spécifiques. Un certain nombre de souches de souris chez lesquelles des mutations de gènes spécifiques ont été induites (y compris des souris knock-in, knock-in et transgéniques) présentent un comportement altéré lié à l’anxiété (examiné dans Refs 60,61). Un défaut dans l’établissement des circuits cérébraux au cours du développement a été impliqué dans une anxiété accrue chez au moins une souche de souris knockout. La mutation du récepteur de la sérotonine 1A (5-HT1A) chez la souris entraîne une augmentation du comportement lié à l’anxiété62,63, 64. Ce défaut peut être sauvé par l’expression du récepteur dans le cerveau antérieur sous le contrôle de séquences régulatrices de la protéine kinase IIa dépendante du calcium/calmoduline (CaMKIIa) via le système de transactivation répressible par la doxycycline65. Cette stratégie d’élimination conditionnelle a été utilisée pour montrer que, alors que la répression de l’expression des récepteurs chez l’adulte est inefficace, la répression de l’expression des récepteurs jusqu’à l’âge de quatre semaines est suffisante pour produire des souris adultes présentant un comportement accru lié à l’anxiété. Cette découverte indique que la 5-HT est essentielle à l’établissement de circuits normaux de modulation de l’anxiété dans le cerveau pendant le développement postnatal (Fig. 4).

Comme l’expression du récepteur dans le cerveau antérieur de souris « sauvées » n’était détectable qu’après la deuxième semaine postnatale, la période cruciale pour l’établissement du phénotype knockout est probablement les troisième et quatrième semaines postnatales, une période de synaptogenèse spectaculaire et de croissance dendritique dans le cerveau antérieur. Ces résultats sont étayés par des données comportementales qui montrent que le phénotype lié à l’anxiété des souris knockout apparaît pour la première fois à l’âge de trois semaines (C.G., données inédites). De plus, la ramification dendritique et l’excitabilité neuronale sont augmentées dans la région CA1 de l’hippocampe de souris dépourvues du récepteur 5-HT1A (J. Monckton et J.-P. Hornung, communication personnelle). Il a été démontré que cette région est importante pour réguler les comportements innés liés à l’anxiété qui sont anormaux dans le micro-récepteur 5-HT1A-knockout66,67. La maturation des branches dendritiques dans la région CA1 de l’hippocampe se produit au cours des deuxième, troisième et quatrième semaines après la naissance et chevauche la période sensible de la fonction du récepteur 5-HT1A68. Il est intéressant de spéculer que cette période de développement synaptique actif est un moment particulièrement crucial pour l’ajustement des circuits d’anxiété en réponse à des signaux dépendants de l’expérience. Des études récentes d’association chez l’homme ont mis en évidence des corrélations entre un polymorphisme fonctionnel d’un nucléotide unique dans le promoteur du récepteur 5-HT1A et à la fois l’anxiété liée au trait69 et la dépression70. Ainsi, le récepteur 5-HT1A module probablement également les circuits d’anxiété chez l’homme.

Les mécanismes moléculaires qui régissent la susceptibilité des synapses en développement aux influences environnementales ont été bien étudiés dans d’autres systèmes cérébraux. Dans le système visuel, par exemple, la privation monoculaire au début du développement postnatal induit un réarrangement synaptique appelé plasticité de dominance OCULAIRE (revue dans Ref. 71). L’excitabilité neuronale dans le cortex visuel — qui peut être sous contrôle génétique et pharmacologique — détermine la susceptibilité à la plasticité de dominance oculaire72. De même, dans le cortex somatosensoriel du rongeur en développement, divers facteurs, y compris l’autophosphorylation des CaMKIIa, modulent la plasticité synaptique en réponse à la compétition entre les entrées de moustaches adjacentes73 (examiné en Réf. 74; voir aussi Réf. 75). Nous proposons que des mécanismes moléculaires similaires puissent opérer dans le développement de régions du cerveau limbique pour intégrer les effets de facteurs génétiques — tels que des mutations dans les gènes codant pour le récepteur 5-HTT ou 5-HT1A — et de facteurs environnementaux, tels que des événements indésirables en début de vie.

En résumé, la susceptibilité à l’anxiété à vie peut être déterminée par l’influence combinée de facteurs génétiques et environnementaux au cours du développement précoce. Des études chez les humains, les singes et les rongeurs ont révélé l’importance des interactions entre les facteurs génétiques et environnementaux pour déterminer la susceptibilité aux comportements liés à l’anxiété. Dans plusieurs études récentes sur l’homme, il a été démontré que les facteurs de risque environnementaux précoces de la psychopathologie chez l’adulte dépendaient de la présence de variations génétiques spécifiques. Bien que les interactions précoces entre les gènes et l’environnement qui affectent le risque de développer des troubles anxieux n’aient pas encore été identifiées chez l’homme, le travail avec les primates et les rongeurs montre clairement l’importance de telles interactions dans l’étiologie des comportements liés à l’anxiété. Les circuits anxieux peuvent être particulièrement vulnérables à ces facteurs pendant les périodes de développement où les connexions synaptiques sont élaborées et raffinées, et lorsque les circuits cérébraux sont très plastiques. Néanmoins, l’efficacité de la psychothérapie et de la pharmacothérapie avec les ISRS plus tard dans la vie indique que les circuits anxieux conservent leur plasticité à l’âge adulte (Fig. 5). La compréhension des mécanismes moléculaires qui sous-tendent l’impact à long terme des facteurs génétiques et environnementaux sur l’anxiété aidera à identifier les facteurs de risque de ces troubles et à fournir un aperçu des variations naturelles du comportement lié à l’anxiété.