Maladies génétiques: Syndrome d’Alport et Membrane Basale mince

Ce patient est-il atteint du syndrome d’Alport?

Cette question se pose lorsqu’un garçon d’une famille atteint du syndrome d’Alport présente une hématurie, soit microscopique – détectée lors d’une analyse d’urine de routine –, soit un épisode d’hématurie macroscopique. Le syndrome d’Alport est une maladie héréditaire qui, dans sa forme la plus typique, se caractérise par plusieurs hommes d’une famille présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) avant l’âge de 30 ans accompagnée d’une aggravation de la perte auditive et d’anomalies oculaires. Ce scénario décrit la forme la plus courante du syndrome d’Alport qui se transmet de manière liée à l’X. Traditionnellement, l’hérédité liée à l’X a été rapportée pour 80 à 85% des familles atteintes du syndrome d’Alport et l’hérédité autosomique récessive pour 10 à 15%; la transmission autosomique dominante était considérée comme rare, survenant chez seulement 1 à 5%. Plus récemment, avec l’avènement de tests génétiques plus répandus utilisant des techniques plus avancées, la forme autosomique dominante a été reconnue plus souvent et peut affecter jusqu’à 20% des familles du syndrome d’Alport. Parce que la forme autosomique dominante a un phénotype plus doux et variable même au sein des familles, elle n’est souvent pas diagnostiquée ou elle peut être mal diagnostiquée dans la pratique courante.

Les antécédents familiaux peuvent suggérer un syndrome d’Alport mais sont souvent négatifs, en particulier dans le cas index de la maladie autosomique récessive, car les deux parents sont généralement porteurs asymptomatiques (bien qu’ils puissent présenter une hématurie microscopique lors d’une investigation plus approfondie). Les antécédents familiaux sont également négatifs lorsque le syndrome d’Alport lié à l’X résulte d’une nouvelle mutation, qui est estimée se produire dans 10 à 15% des cas, et peut être vague dans la maladie autosomique dominante.

Dans le syndrome d’Alport lié à l’X, les hommes sont généralement plus gravement touchés que les femmes. Si un mâle est affecté, sa mère est hétérozygote sauf en cas de mutations de novo. Auparavant appelées « porteuses », les femmes présentent généralement des signes de la maladie, généralement une hématurie microscopique (95% des femmes), et une proportion importante développe une protéinurie et une maladie rénale progressive conduisant à une IRT. Par conséquent, le terme « porteur » est remis en question, et ces femmes doivent être considérées comme atteintes du syndrome d’Alport lié à l’X, cependant, avec une évolution variable et généralement plus douce en raison de l’inactivation aléatoire du chromosome X. Les femmes atteintes d’une maladie liée à l’X expriment le chromosome X normal dans environ 50% des cellules et la maladie portant le chromosome X dans les 50% restants des cellules. Cependant, ces proportions peuvent être considérablement asymétriques et les femelles peuvent être gravement affectées si 90% de leurs cellules rénales expriment le chromosome X mutant. On estime que 15 à 30% des femmes finissent par développer une IRT, généralement après l’âge de 40 ans.

Dans la maladie autosomique récessive, les hommes et les femmes sont également affectés. En règle générale, les hommes et les femmes touchés développent une DRT avant l’âge de 30 ans. La perte auditive et les découvertes oculaires sont courantes. Le diagnostic du syndrome autosomique récessif d’Alport dans le cas index d’une famille nécessite un indice de suspicion élevé, et il s’agit souvent d’un diagnostic inattendu révélé par une biopsie rénale ou des tests génétiques (voir ci-dessous).

Le syndrome autosomique dominant d’Alport est probablement plus fréquent qu’on ne le pensait auparavant. Elle affecte les membres de la famille au cours des générations successives, répartis également entre les hommes et les femmes. L’évolution est très variable d’une famille à l’autre et au sein de la famille, l’IRT survenant dès l’âge de 19 ans, mais plus souvent après l’âge de 40 à 60 ans. Les difficultés auditives et les manifestations oculaires sont moins fréquentes dans la maladie dominante, avec un âge plus avancé au début et une variabilité interindividuelle élevée.

Le syndrome d’Alport est un trouble de la membrane basale glomérulaire entraînant une hématurie glomérulaire. L’hématurie microscopique est généralement présente dès la naissance et des épisodes d’hématurie macroscopique peuvent se développer chez les enfants après des infections respiratoires.

Divers degrés de protéinurie se développent chez les enfants et les adolescents de sexe masculin atteints d’une maladie liée à l’X et chez les patients atteints d’une maladie autosomique récessive, débutant souvent dans l’enfance. La protéinurie peut évoluer vers un syndrome néphrotique, ce qui implique un pronostic plus mauvais. Le syndrome néphrotique survenant chez les frères et sœurs peut être la première présentation du syndrome d’Alport autosomique récessif dans une famille et peut être mal diagnostiqué comme une FSGS familiale (glomérulosclérose segmentaire focale). Les femelles atteintes du syndrome d’Alport lié à l’X et les individus atteints de la forme autosomique dominante peuvent également développer une protéinurie, mais généralement à un âge plus avancé, et la progression est beaucoup plus lente.

L’hypertension est généralement associée à un déclin progressif de la fonction rénale, qui chez les patients gravement atteints commence à l’adolescence et se traduit par une IRT avant l’âge de 30 ans. L’IRT se développe chez tous les hommes atteints d’une maladie liée à l’X, mais peut être retardée jusqu’à l’âge de 50 ans dans certaines familles présentant des mutations légères (généralement erronées). L’IRT survient également chez tous les patients atteints d’une maladie autosomique récessive, souvent avant l’âge de 30 ans, chez 15 à 30% des femmes porteuses d’une maladie liée à l’X, généralement après l’âge de 40 ans, et chez jusqu’à 80% des sujets atteints d’une maladie autosomique dominante de plus de 60 ans.

La perte auditive neurosensorielle devient souvent détectable à l’adolescence; elle n’est jamais présente dès la naissance. Elle peut évoluer vers la surdité parallèlement à l’évolution de la maladie rénale, ou parfois plusieurs années plus tard. La perte auditive n’est pas universelle et l’absence d’anomalies auditives n’exclut pas le diagnostic de syndrome d’Alport chez un patient ou une famille.

Dans plusieurs études, seulement 50 à 80% des hommes atteints d’une maladie liée à l’X et 20 à 30% des femmes hétérozygotes ont signalé une perte auditive. Dans le syndrome autosomique dominant d’Alport, la perte auditive est très variable, survenant chez 20 à 68% des patients dans différents rapports, souvent après l’âge de 40 ans. mais parfois chez les enfants. La perte auditive n’est pas spécifique au syndrome d’Alport.

Un large éventail d’anomalies oculaires ont été rapportées, mais les plus fréquentes et les plus distinctives sont le lenticonus antérieur et la rétinopathie à « points et taches ». Les anomalies oculaires ne sont généralement pas présentes chez les enfants mais se développent chez les adolescents et les jeunes adultes. La rétinopathie se compose de taches jaunes ou blanches autour de la macula, ainsi que de modifications pigmentaires plus périphériques, blanches ou sombres. Ils n’affectent pas l’acuité visuelle.

La rétinopathie se retrouve chez 50 à 90% des hommes et environ 15% des femmes atteintes du syndrome d’Alport lié à l’X, chez jusqu’à 90% des patients atteints d’une maladie autosomique récessive, et rarement sous la forme autosomique dominante. La rétinopathie « à points et à taches » et le lenticonus antérieur, lorsqu’ils sont présents, sont considérés comme pathognomoniques pour le syndrome d’Alport.

Le lenticonus antérieur est une saillie conique de la face antérieure de la lentille due à l’affaiblissement de la capsule de la lentille et peut entraîner une déficience visuelle grave nécessitant un remplacement de la lentille. Le lenticonus antérieur se développe chez 20 à 40% des hommes atteints d’une maladie liée à l’X et chez jusqu’à 80% des sujets atteints d’une maladie autosomique récessive, mais il est rare chez les femmes hétérozygotes atteintes de la forme liée à l’X; il n’a été rapporté que récemment (en 2015) chez un patient atteint du syndrome d’Alport autosomique dominant.

La maladie aortique peut être une caractéristique du syndrome d’Alport sévère. En 2010, Kashtan et al. a signalé une série de cinq hommes atteints d’une maladie liée à l’X et d’une IRT à l’âge de 20 ans qui avaient des complications aortiques à un âge précoce: Deux ont subi une dissection de l’aorte thoracique à l’âge de 25 et 32 ans, un a rompu un anévrisme de l’aorte ascendant à l’âge de 32 ans, un a nécessité le remplacement de la racine et de la valve aortiques en raison d’une insuffisance aortique sévère à l’âge de 23 ans et un a eu une dilatation asymptomatique de l’aorte ascendante et descendante à l’âge de 21 ans. Il existe également des cas de rupture d’anévrisme de l’aorte abdominale à l’âge de 36 ans et de rupture d’anévrisme intracrânien à l’âge de 14 ans chez deux hommes atteints du syndrome d’Alport lié à l’X.

Plusieurs familles ont été rapportées présentant un syndrome d’Alport lié à l’X associé à une hypertrophie musculaire et à des léiomyomes de l’œsophage. Les femelles de ces familles peuvent également présenter une hypertrophie du clitoris et de la vulve. La perte auditive et les cataractes précoces sont courantes dans ce trouble, appelé syndrome d’Alport-léiomyomatose. Elle est causée par une délétion contiguë des extrémités 5′ adjacentes des gènes alpha-5 et alpha-6 du collagène de type 4 (voir ci-dessous).

Les principaux diagnostics différentiels chez un enfant atteint d’hématurie glomérulaire (globules rouges dysmorphiques dans l’urine) sont la néphropathie à membrane basale mince (anciennement appelée hématurie familiale bénigne), la glomérulonéphrite postinfectieuse et la néphropathie à IgA. La glomérulonéphrite postinfectieuse se présente généralement comme une maladie aiguë, survenant 1 à 3 semaines après une infection streptococcique (également après une infection staphylococcique ou virale), et se caractérise par une hématurie, une protéinurie, une hypertension marquée et un développement rapide de divers degrés d’insuffisance rénale. Ce cours est clairement différent du cours prolongé du syndrome d’Alport.

La néphropathie IgA peut se présenter chez les enfants ou les adolescents présentant des épisodes récurrents de macrohématurie 1 à 3 jours après une infection des voies respiratoires supérieures ou sous forme d’hématurie microscopique asymptomatique avec ou sans protéinurie, qui peuvent également être des manifestations du syndrome d’Alport. Les antécédents familiaux sont généralement négatifs avec la néphropathie à IgA (quelques cas familiaux ont été rapportés) mais souvent positifs avec le syndrome d’Alport. Comme indiqué ci-dessus, environ 10 à 30% des patients atteints du syndrome d’Alport n’ont aucun membre de la famille affecté, soit parce qu’il s’agit du cas d’indice de maladie autosomique récessive, soit parce qu’ils ont une nouvelle mutation. Une biopsie rénale avec immunofluorescence et microscopie électronique peut être nécessaire pour différencier la néphropathie à IgA et le syndrome d’Alport (voir ci-dessous).

Le trouble le plus courant dans le diagnostic différentiel est la néphropathie à membrane basale mince (TBMN), qui se caractérise cliniquement par une hématurie microscopique persistante, une protéinurie minimale ou nulle, une fonction rénale stable et l’absence de signes ou de symptômes extrarénaux. On estime que le TBMN affecte 1% de la population générale et se transmet comme un trait autosomique dominant. Une hématurie microscopique asymptomatique est observée chez environ 50% des membres de la famille au cours des générations successives, mais il n’y a généralement pas d’antécédents familiaux d’ESRD. Cependant, plusieurs familles ont été signalées qui ont développé une protéinurie, une hypertension et une IRT plus tard dans la vie; ces familles sont maintenant considérées comme présentant un syndrome d’Alport autosomique dominant.

Quels tests effectuer ?

La première étape de l’évaluation d’un enfant atteint d’hématurie positive à la jauge est l’examen des sédiments urinaires par le médecin. Le recours aux résultats de la jauge d’urine est inadéquat car l’hème de la jauge peut être faussement positif ou faussement négatif. S’il y a cinq globules rouges ou plus lors d’un examen répété, un bilan ultérieur dépend de l’existence d’antécédents familiaux de syndrome d’Alport confirmé et du fait que le proband s’inscrit dans un schéma de transmission lié à l’X ou autosomique récessif. Par exemple, si le proband est un garçon avec une hématurie glomérulaire persistante et des parents masculins avec un syndrome d’Alport confirmé du côté de sa mère, des tests supplémentaires pour établir le diagnostic ne sont généralement pas nécessaires.

Si les antécédents familiaux sont vagues ou négatifs et que le proband est un enfant présentant une hématurie asymptomatique, les causes non glomérulaires de l’hématurie doivent être exclues par imagerie échographique et collecte d’urine sur 24 heures (ou rapport urine calcium / créatinine) pour rechercher une hypercalciurie. Un rapport calcium / créatinine de > 0,2 (mg / mg) dans un échantillon d’urine ponctuel indique une hypercalciurie, qui peut provoquer une hématurie en l’absence de calculs. Les autres causes d’hématurie non glomérulaire sont la maladie polykystique des reins (autosomique dominante ou récessive) et la drépanocytose ou trait.

Si le proband est un adolescent ou un jeune adulte de sexe masculin présentant une hématurie, une protéinurie et une diminution de la fonction rénale mais aucun antécédent familial ou vague d’IRT, un examen ophtalmologique peut révéler une rétinopathie et / ou un lenticonus antérieur, considérés comme spécifiques du syndrome d’Alport. Cependant, un examen de la vue normal n’exclut pas le diagnostic. La perte auditive est suggestive, mais peut survenir avec d’autres maladies rénales héréditaires et n’est donc pas diagnostique. L’absence de perte auditive dans la famille n’exclut pas le diagnostic.

De nouvelles lignes directrices recommandent des tests génétiques pour détecter les mutations du collagène de type 4 chez tous les patients chez lesquels le diagnostic du syndrome d’Alport est possible, afin de faciliter l’identification précoce des enfants et adolescents affectés et des membres de leur famille, dans le but d’un traitement précoce pour retarder la progression vers l’insuffisance rénale. Cela nécessite un indice de suspicion élevé, car la présentation de la maladie peut être atypique, avec des antécédents familiaux négatifs (voir ci-dessus), l’absence de manifestations extrarénales et une manifestation initiale avec syndrome néphrotique plutôt qu’une hématurie isolée.

Le diagnostic moléculaire par analyse de l’ADN est proposé par les laboratoires cliniques et de recherche et détecte 80 à 90% des mutations, mais il est coûteux. L’absence d’identification d’une mutation n’exclut pas le diagnostic. Des panels génétiques sont en cours de développement pour analyser de nombreux gènes simultanément en utilisant la technique du « séquençage de nouvelle génération », ce qui réduira considérablement le temps et les coûts des tests génétiques. Une fois qu’une mutation a été identifiée dans une famille, le dépistage des membres asymptomatiques de la famille et le diagnostic prénatal sont relativement faciles. Les tests ADN peuvent également donner des informations sur le pronostic, car les mutations faux sens entraînent un phénotype moins sévère que les délétions importantes ou les mutations tronquées.

Si les tests génétiques ne sont pas disponibles et que le syndrome d’Alport lié à l’X est suspecté chez un garçon, une biopsie cutanée avec coloration par immunofluorescence de la chaîne alpha-5 du collagène de type 4 peut être réalisée. La chaîne alpha-5 est absente de la membrane basale épidermique chez environ 80% des mâles atteints du syndrome d’Alport lié à l’X. Environ 20% des patients Alport de sexe masculin, généralement ceux qui présentent des mutations ponctuelles ou des faux sens, sont positifs pour la chaîne alpha-5. Par conséquent, une coloration positive n’exclut pas le syndrome d’Alport, mais l’absence de coloration est diagnostique.

La biopsie cutanée avec immunofluorescence est souvent non diagnostiquée chez les patientes et n’a donc que peu d’intérêt chez les femmes. La biopsie cutanée est toujours normale dans le syndrome d’Alport autosomique récessif, car les chaînes de collagène qui portent des mutations dans le syndrome d’Alport récessif (c’est-à-dire les chaînes alpha-3 et alpha-4) ne sont pas exprimées dans l’épiderme.

Si les tests ci-dessus ne sont pas concluants, une biopsie rénale combinant microscopie optique avec immunofluorescence et microscopie électronique permettra un diagnostic définitif dans la plupart des cas. Les résultats de microscopie optique sont généralement normaux chez les enfants, mais la glomérulosclérose focale et l’atrophie tubulaire (résultats non spécifiques) se développent chez les adolescents et les jeunes adultes. Cependant, la microscopie électronique montre généralement une alternance de zones d’amincissement et d’épaississement de la membrane basale glomérulaire (GBM), avec une division longitudinale et une lamellation de la lamina densa et un contour externe irrégulier de la GBM.

La division longitudinale de la lamina densa est considérée comme un diagnostic du syndrome d’Alport, mais elle peut être absente chez les enfants atteints d’une maladie précoce. Les jeunes enfants peuvent ne présenter qu’un amincissement diffus du GBM, les résultats typiques se développant à mesure que le GBM se détériore avec l’âge.

Si l’amincissement diffus de la GBM est la seule découverte anormale dans un échantillon de biopsie rénale, le diagnostic différentiel se situe entre le syndrome d’Alport précoce et la néphropathie à membrane basale mince (TBMN), deux troubles aux pronostics très différents. Le TBMN est souvent une affection bénigne. La coloration par immunofluorescence avec des anticorps monoclonaux pour les chaînes alpha-3 et alpha-5 du collagène de type 4 permettra souvent le diagnostic correct: Les chaînes alpha-3 et alpha-5 sont normalement exprimées en TBMN mais sont absentes de la GBM chez la plupart des patients atteints du syndrome d’Alport lié à l’X et autosomique récessif.

Les résultats de la biopsie rénale ultrastructurale sont variables chez les femmes atteintes d’une maladie liée à l’X et vont de l’amincissement normal à diffus de la GBM, à l’alternance de segments minces et épais, ou au phénotype complet de la division longitudinale et de la lamellation. La division diffuse laisse présager un mauvais pronostic.

Les patients présentant un diagnostic établi de syndrome d’Alport et de microhématurie isolée doivent être surveillés au moins une fois par an pour le développement d’une protéinurie, car cela prédit la progression de la maladie rénale. Un rapport protéines urinaires sur créatinine > 0,3 indique une protéinurie manifeste. Une fois la protéinurie manifeste développée, une surveillance régulière de la pression artérielle et de la créatinine sérique devient nécessaire. Ces recommandations s’appliquent également aux femmes atteintes d’une maladie liée à l’X et aux personnes hétérozygotes pour une maladie autosomique récessive. Une évaluation auditive et ophtalmologique doit être effectuée dès les premiers signes de symptômes.

Les personnes ayant reçu un diagnostic de TBMN en l’absence de tests génétiques doivent également être surveillées pour le développement d’une protéinurie, d’une hypertension et d’une diminution de la fonction rénale, en particulier après l’âge de 40 ans, car la TBMN n’est pas toujours bénigne et peut représenter un syndrome autosomique dominant d’Alport mal diagnostiqué.

Comment les patients atteints d’AS doivent-ils être pris en charge?

Jusqu’à récemment, il n’existait pas de lignes directrices ou de recommandations spécifiques pour la prise en charge des patients atteints du syndrome d’Alport. Cela a changé avec la publication en 2012 d’un rapport du Registre européen d’Alport, qui a collecté des données sur 283 patients atteints du syndrome d’Alport confirmé (soit des hommes atteints d’une maladie liée à l’X, soit des sujets homozygotes atteints d’une maladie récessive) sur plus de deux décennies. En Europe, les néphrologues pédiatriques traitaient des patients atteints du syndrome d’Alport avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) dès que la protéinurie était détectée et parfois même au stade isolé de l’hématurie, bien que les enfants étaient généralement normotensifs. Les données ont été soumises au Registre Alport et leur analyse a révélé un effet assez dramatique: 109 patients n’ont pas été traités en raison d’un diagnostic retardé; leur âge médian au début de la dialyse était de 22 ans, ce qui est cohérent avec d’autres rapports dans la littérature. Si un traitement par IEC a été commencé pour une protéinurie manifeste alors que la fonction rénale était encore normale (n = 115), l’IRT a été retardée à un âge médian de 40 ans et l’espérance de vie a également été significativement améliorée. Aucun patient traité avec une hématurie isolée ou une microalbuminurie (n = 33) n’a développé d’EDR jusqu’à présent, après 1 à 14 ans de traitement. Il y a eu très peu d’effets secondaires, bien que la plupart des sujets n’aient pas d’hypertension au départ. Les résultats de cette étude observationnelle sont renforcés par le fait que l’année de naissance des patients non traités n’était pas significativement différente de celle des patients traités, et l’analyse de paires de frères et sœurs avec la même mutation a confirmé les résultats globaux.

Sur la base de cette vaste étude (310 centres) avec un suivi long (>20 ans), le Collectif de recherche sur le Syndrome d’Alport a émis la recommandation de traiter les enfants et adolescents atteints du syndrome d’Alport et d’une protéinurie manifeste (> 300 mg / jour) avec des IEC (ou des inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine en cas d’intolérance aux IEC) réduire autant que possible la protéinurie. Un traitement doit également être envisagé pour les enfants atteints de microalbuminurie s’ils présentent des mutations sévères ou des antécédents familiaux d’IRT précoce. Un essai randomisé contrôlé par placebo est en cours dans plusieurs centres en Allemagne pour évaluer les effets du traitement par IEC (ramipril), initié au stade isolé de l’hématurie ou de la microalbuminurie, sur la progression vers une protéinurie manifeste, ainsi que tout effet indésirable (ClinicalTrials.gov NCT 01485978). Cet essai devrait s’achever en août 2019.

Les femmes atteintes d’une maladie liée à l’X et les personnes hétérozygotes pour une maladie autosomique récessive doivent également être traitées par un IEC ou des inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine si elles présentent une protéinurie de 300 mg / jour ou plus, une hypertension ou une diminution de la fonction rénale, sur la base des observations du Registre européen d’Alport selon lesquelles ce traitement peut retarder la progression vers l’IRT.

Les rapports de cas montrant un bénéfice de la cyclosporine n’ont pas pu être confirmés par d’autres études. En raison du risque de néphrotoxicité, l’utilisation de la cyclosporine n’est pas recommandée pour le traitement du syndrome d’Alport.

Les aides auditives sont utiles pour les patients malentendants. Les médicaments ototoxiques doivent être évités chez tous les patients atteints du syndrome d’Alport.

Les lenticelles et les rétinopathies  » à points et à taches » sont souvent asymptomatiques, mais des lenticelles sévères entraînent une déficience visuelle et un remplacement du cristallin peut être nécessaire.

Pour les patients atteints de transplantation rénale est le traitement de choix. La survie du patient et du greffon est similaire ou meilleure que pour les patients atteints d’ESRD en raison d’autres causes. Le syndrome d’Alport ne se reproduit pas dans l’allogreffe, mais une faible proportion (3-5%) des receveurs d’allogreffe développeront une glomérulonéphrite anti-GBM due à des anticorps dirigés contre la chaîne alpha-3 ou alpha-5 du collagène de type 4. Cette glomérulonéphrite anti-GBM est souvent résistante au traitement, entraînant une perte de greffe dans 80 à 90% des cas. Le risque de récidive dans les transplantations ultérieures est très élevé (93% dans un rapport de synthèse). On ne sait pas pourquoi seuls quelques patients développent cette complication et il n’est pas possible de prédire qui sera affecté.

Qu’arrive-t-il aux patients atteints de SA?

Le syndrome d’Alport est une maladie rare qui survient dans le monde entier. Les estimations de la prévalence vont de 1 sur 5 000 à 1 sur 50 000 naissances vivantes. Il s’agit d’une maladie de la membrane basale glomérulaire (GBM) causée par une mutation homozygote ou hétérozygote dans un ou, rarement, 2 des 3 gènes qui codent 3 chaînes alpha différentes du collagène de type 4. Ces 3 gènes sont COL4A3, COL4A4 et COL4A5.

La TBMN est un trouble courant dont la prévalence est estimée à 1% de la population générale. Il est hérité comme un trait autosomique dominant et dans de nombreuses familles, mais pas toutes, causé par une mutation hétérozygote dans COL4A3 ou COL4A4. Ce n’est pas toujours bénin et l’utilité de ce terme a récemment été remise en question. Il existe un continuum de gravité de la maladie allant de la TBMN à l’extrémité la plus douce, au syndrome d’Alport autosomique dominant et au syndrome d’Alport hétérozygote lié à l’X au milieu, aux formes les plus sévères du spectre, le syndrome d’Alport autosomique récessif et lié à l’X chez les hommes.

Physiopathologie

Le collagène de type 4 est un constituant majeur des membranes basales et est composé de 6 chaînes protéiques différentes, alpha-1 à 6. Les gènes respectifs sont COL4A1 à COL4A6. Les chaînes alpha s’auto-assemblent en 3 types de molécules triples hélicoïdales, appelées protomères de collagène : α1, α1, α2; α3, α4, α5; et α5, α5, α6. Plusieurs protomères deviennent réticulés pour former le réseau de collagène. Les protomères α1, α1, α2 se trouvent dans toutes les membranes basales, y compris le GBM pendant le développement fœtal. Les protomères α3, α4, α5 sont limités au GBM mature et à certaines membranes basales de l’oreille interne, du poumon, de la rétine et du cristallin de l’œil.

Les podocytes du glomérule produisent les chaînes alpha 3-5 pour l’incorporation dans le GBM. les protomères α5, α5, α6 se trouvent dans les membranes basales de l’épiderme, la capsule de Bowman, les tubules rénaux distaux et les cellules musculaires lisses de l’œsophage.

Chez les patients atteints du syndrome d’Alport, une mutation de l’un des 3 gènes COL4A3-5 empêche l’assemblage du réseau α3, α4, α5. Par conséquent, le réseau α1, α1, α2 fœtal persiste dans les membranes basales du glomérule, de l’oreille interne, du cristallin et de la rétine. Le réseau de collagène α3, α4, α5 mature est plus fortement réticulé que le réseau α1, α1, α2 et donc plus résistant à la dégradation par les protéases et / ou au stress mécanique et oxydatif. Cela peut expliquer pourquoi le GBM, la cochlée et le cristallin se détériorent avec l’âge dans le syndrome d’Alport. Certaines mutations entraînent l’accumulation de chaînes alpha défectueuses ou mal repliées dans les podocytes, entraînant directement un dysfonctionnement et des dommages des podocytes.

COL4A5 est situé sur le chromosome X et, lorsqu’il est muté, provoque le syndrome d’Alport lié à l’X. Il se trouve en tête-à-tête avec le gène COL4A6, et donc de grandes délétions impliquant à la fois les gènes COL4A5 et COL4A6 expliquent le syndrome d’Alport-léiomyomatose. COL4A3 et COL4A4 se trouvent tête à tête sur le chromosome 2. Le syndrome d’Alport récessif résulte de mutations impliquant les deux allèles de l’un ou l’autre gène; ces mutations peuvent être homozygotes ou hétérozygotes composées. Plusieurs patients ont été rapportés présentant des mutations ou des variantes dans plus d’un des 3 gènes du collagène-4.

Des mutations hétérozygotes simples de COL4A3 ou COL4A4 ont été trouvées dans de nombreuses familles présentant une néphropathie à membrane basale mince (TBMN) mais également dans des familles présentant un syndrome d’Alport autosomique dominant. Ce qui distingue ces mutations n’est pas tout à fait clair.

Les antécédents génétiques individuels et/ou les gènes modificateurs peuvent être responsables de différents phénotypes associés à des mutations hétérozygotes COL4A3 et COL4A4. Le TBMN est généralement une affection bénigne et confinée au rein; cependant, quelques familles ont été signalées qui ont développé une protéinurie, une hypertension et une IRT à un âge plus avancé (> 50 ans). Le syndrome autosomique dominant d’Alport se distingue de la TBMN par la lamellation de la GBM et le développement plus fréquent de troubles de l’ECT et de l’audition, bien que souvent à un âge plus avancé que dans les formes liées à l’X et récessives. Il est important de reconnaître que le TBMN dû aux mutations COL4A3 et COL4A4 représente l’état porteur du syndrome autosomique récessif d’Alport. Il n’est pas tout à fait clair si tous les cas de TBMN sont causés par ces mutations du gène du collagène.

Pronostic

Non traitée, l’IRT est inévitable chez les hommes atteints du syndrome d’Alport lié à l’X et chez tous les patients atteints d’une maladie autosomique récessive. L’âge auquel l’ESRD se développe est variable, mais implique généralement de jeunes adultes. Environ 70% de ces patients atteignent l’IRST avant l’âge de 30 ans et 90 à 95% avant l’âge de 40 ans (données de diverses études d’histoire naturelle, en l’absence de traitement précoce par IEC). Parfois, l’IRT survient chez les enfants ou est retardée jusqu’à l’âge de 50 ans. L’ESRD d’apparition tardive se produit dans les familles avec des mutations faux sens non tronquées, qui entraînent une expression résiduelle des protéines (leurs biopsies rénales peuvent montrer une coloration positive, bien que réduite pour les chaînes α3, α4 et α5).

Une déficience auditive, lorsqu’elle est présente, apparaît pour la première fois à la fin de l’enfance et progresse souvent parallèlement à l’insuffisance rénale, mais parfois la surdité ne se développe que plusieurs années après le début de l’IRT.

Le pronostic est variable chez les femmes atteintes du syndrome d’Alport lié à l’X et chez les patients atteints d’une maladie autosomique dominante. La plupart des femmes ont une hématurie microscopique et, bien que beaucoup restent asymptomatiques tout au long de leur vie, jusqu’à 30% développent une protéinurie et une IRT, généralement après l’âge de 40 ans. Le pronostic des jeunes femmes n’est pas prévisible et n’est pas lié à la gravité de la maladie chez les parents masculins affectés. Par conséquent, ces patients ont besoin d’un suivi du développement d’une protéinurie, d’une hypertension et d’une diminution de la fonction rénale, mieux par un néphrologue, tout au long de leur vie. Cette recommandation s’applique également aux patients atteints du syndrome d’Alport autosomique dominant, aux porteurs hétérozygotes de la maladie autosomique récessive et aux personnes diagnostiquées avec le TBMN sans test génétique.

Comment utiliser les soins d’équipe?

La nécessité de consultations spécialisées est dictée par les manifestations de la maladie. Tous les patients ont besoin des soins d’un néphrologue, généralement à partir du moment du diagnostic. Les patients ayant des problèmes auditifs doivent être dirigés vers un spécialiste ORL (oreille, nez, gorge) et ceux présentant des symptômes visuels vers un ophtalmologiste.

Les patientes ayant des antécédents familiaux de syndrome d’Alport doivent être orientées vers un conseil génétique avant d’envisager une grossesse afin qu’elles soient pleinement informées des risques d’avoir des enfants atteints et de la possibilité d’un diagnostic préimplantatoire, en particulier si la mutation spécifique dans la famille est connue.

Dans la maladie liée à l’X, il n’y a pas de transmission de père en fils, mais chaque fille d’un mâle affecté sera affectée de manière variable. Chaque progéniture d’une femme affectée a 50% de chances d’hériter du chromosome X responsable de la maladie. Par conséquent, chaque fils d’une « porteuse » féminine a 50% de chances d’avoir une maladie liée à l’X, et chaque fille a 50% de chances d’être affectée de manière variable.

Dans le syndrome autosomique récessif d’Alport, la maladie est présente chez les frères et sœurs; les deux parents sont hétérozygotes pour la mutation et ont le TBMN. Chaque enfant de la famille a 25% de chance d’avoir un syndrome d’Alport sévère dû à une mutation homozygote, 50% de chance d’être hétérozygote avec TBMN et 25% de chance d’avoir 2 allèles normaux.

Tous les membres de la famille des patients ayant reçu un diagnostic de syndrome d’Alport doivent être encouragés à subir une évaluation afin d’identifier d’autres sujets affectés et des « porteurs », dans le but d’instaurer un traitement et un conseil précoces.

Un conseil diététique est indiqué chez les patients présentant une protéinurie lourde ou une fonction rénale décroissante, similaire aux patients atteints d’insuffisance rénale en général. Le conseil et la formation professionnels sont importants pour tous les adolescents et jeunes adultes atteints d’une maladie évolutive. L’aiguillage rapide vers un centre de transplantation rénale pour une transplantation rénale préventive et une sélection appropriée des donneurs est obligatoire pour obtenir des résultats optimaux.

Existe-t-il des lignes directrices de pratique clinique pour éclairer la prise de décision?

Les recommandations de pratique clinique ont été publiées en ligne en mars 2012 par le Alport Syndrome Research Collaborative (publié dans Pediatric Nephrology 28:5-11, 2013; DOI 10.1007/s00467-012-2138-4 ). Les auteurs recommandent de traiter tous les patients présentant une protéinurie manifeste (> 300 mg / jour) avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) quel que soit le niveau de pression artérielle, et d’envisager un traitement pour les personnes présentant des mutations sévères encore plus tôt, c’est-à-dire à partir du moment du diagnostic indépendamment de l’albuminurie. Ils encouragent également les praticiens à communiquer des données anonymisées sur les traitements et les résultats au Registre du syndrome d’Alport.

Des directives plus complètes sur les tests diagnostiques, le conseil génétique, le suivi des patients et des membres de la famille, le traitement par IEC ou inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine (ARB), la transplantation rénale et le don de reins (de porteurs) ont été publiées par un groupe d’experts international dans le Journal of the American Society of Nephrology 24:364-375; 2013. Dans cet article spécial, les auteurs discutent de 18 recommandations spécifiques, y compris l’utilisation de tests génétiques autant que possible comme étalon-or pour le diagnostic de la maladie, l’évaluation et le suivi néphrologue de tous les patients et porteurs à partir du moment du diagnostic, le traitement des hommes atteints d’une maladie liée à l’X et de tous les patients atteints d’une maladie autosomique récessive avec IEC dès que la protéinurie manifeste est détectée et éventuellement au stade de la microalbuminurie, et le traitement des femmes hétérozygotes atteintes d’une maladie liée à l’X avec IEC si elles ont une protéinurie ou une hypertension. Les auteurs mettent également en garde contre le don de rein par des individus hétérozygotes en raison de leur propre risque de perte de la fonction rénale. Si, après une évaluation et un conseil approfondis, une personne hétérozygote décide de donner un rein, le donneur et le receveur doivent être traités avec un IEC ou un ARB à partir du moment de la chirurgie.

Études et essais cliniques

• L’Université du Minnesota maintient un Registre des traitements et des résultats du syndrome d’Alport (ASTOR), qui recrute jusqu’à 1000 participants de tout âge ayant des antécédents familiaux et individuels de syndrome d’Alport confirmé et de fonction rénale normale (ClinicalTrials.gov identifiant : NCT00481130, mis à jour en janvier 2017). L’objectif de ce registre est de mener des études d’histoire naturelle et des essais thérapeutiques chez des enfants et des adolescents atteints du syndrome d’Alport. Personne-ressource : Kristi Rosenthal, téléphone 612-626-6135, courriel : [email protected] . Le chercheur principal est le Dr Clifford Kashtan de l’Université du Minnesota, Département de pédiatrie. La sous-chercheuse est la Dre Michelle Rheault.

• Une autre étude observationnelle, commanditée par Regulus Therapeutics Inc. recrute actuellement dans plusieurs centres aux États-Unis, au Canada, en Australie, en France, en Allemagne et au Royaume-Uni (ClinicalTrials.gov NCT02136862, mis à jour en mai 2017). L’objectif est de caractériser le taux de déclin de la fonction rénale chez les patients atteints du syndrome d’Alport confirmé âgés de 12 ans ou plus avec un eGFR initial de 45 à 90 ml / min./ 1,73 m2. L’e-mail de contact est [email protected] .

• Le Registre européen de thérapie d’Alport est une étude observationnelle des médicaments actuellement utilisés (inhibiteur de l’ECA, inhibiteur de l’AT1, statine, spironolactone, paricalcitol) recrutant des individus de tout âge présentant un syndrome d’Alport avéré ainsi que des porteurs de mutations hétérozygotes liées à l’X ou autosomiques récessives (ClinicalTrials.gov NCT02378805, mis à jour en octobre 2016). Le chercheur principal est le Dr Oliver Gross de l’Université de Goettingen, en Allemagne. Courriel de contact : [email protected] ; téléphone +49-551-39 poste 6331.

• L’essai CARDINAL est un essai randomisé interventionnel de phase 2/3 examinant l’efficacité et l’innocuité de la Bardoxolone chez les patients atteints du syndrome d’Alport (ClinicalTrials.gov NCT03019185, mis à jour en mai 2017). Commandité par Reata Pharmaceuticals Inc., cet essai recrute sur plusieurs sites aux États-Unis ainsi qu’à l’échelle internationale jusqu’à 210 patients âgés de 12 à 60 ans atteints du syndrome d’Alport avéré, eGFR 30-90 ml / min / 1,73 m2 et rapport albumine urinaire / créatinine < 3500 mg / g. Le traitement randomisé durera 48 semaines et la sécurité sera évaluée pendant 100 semaines. Personne-ressource : Hanh Nguyen, téléphone 469-442-4754; courriel [email protected] .

• D’autres études cliniques peuvent être trouvées à ClinicalTrials.gov , une base de données accessible au public fournie par les Instituts nationaux de la santé des États-Unis.

Autres considérations

Le code de diagnostic de la CIM-10 pour le syndrome d’Alport est. Q87.81. Les codes pour les stades de la maladie rénale chronique 1 à 5 sont N18.1 à N18.5. Le code de l’insuffisance rénale terminale est N18.6.