Le modèle mathématique d’Alverhag y Martin est un système dynamique non linéaire composé de quatre sous-systèmes groupés9. Les sous-systèmes sont des représentations compartimentales du corps humain, où chaque compartiment représente un organe ou un tissu où un processus important d’échange de masse est effectué. Les compartiments sont interconnectés par le flux sanguin. Ensuite, au moyen d’un bilan massique dans les compartiments, chacun des sous-systèmes quantifie la concentration d’un soluté (c’est-à-dire glucose, insuline, glucagon ou incrétines). Une explication détaillée du système et de sa nomenclature se trouve dans les informations supplémentaires.
Le système est un ensemble de 28 ODEs composées de fonctions continues non linéaires. Par conséquent, il s’ensuit que la solution du système (x(t)) existe dans un domaine \(\mathbb{D}\) tant que les conditions initiales sont dans \(\mathbb{D}\). Comme approche méthodologique dans ce travail, la solution du système est représentée à partir d’une théorie de l’espace d’état comme le vecteur:
où \(x(t) =(x_1(t), x_2(t), \ldots , x_{28}(t))\in\mathbb{D}\subset\mathbb{R}^{28}\) est semi-défini positif, ce qui signifie qu’il appartient à l’ensemble \(\mathbb{R}^{28}_{+}\). Utilisation de la définition d’état dans Eq. (1), le système est défini comme :
où le champ vectoriel \(F(x(t); \pi, \eta): \rightarrow\mathbb{R}^{28}\) détermine l’évolution temporelle de x(t) à partir de la condition initiale (\(x_{0}\)) dans la condition initiale time(\(t_{0})\), et \(\pi\in\Pi\subset\mathbb{R}^{46}\) contient les paramètres des fonctions représentant les processus hémodynamiques, tandis que \(\eta\in\) H\(\subset\mathbb{R}^{67}\) contient les paramètres des fonctions représentant les taux métaboliques du système. Les valeurs des paramètres du système en Eq. (2) figure dans les informations complémentaires.
Simulation et initialisation du modèle
Le modèle mathématique dans Eq. (2) simule avec succès la dynamique de la glycémie d’un corps humain en bonne santé après perfusion intraveineuse de glucose et prise orale de glucose 9. Pour ce qui précède, une entrée au système est considérée comme contenant: (i) un taux de perfusion intraveineuse continue de glucose (\(r_{IVG} \)), qui est introduit dans le système sous la forme d’un taux d’insuline en mg \ (\cdot \) (DL \ (\cdot \) min)\(^{-1}\), et (ii) un apport oral de glucose (\(OGC_{0} \)), qui est introduit dans le système en mg et qui est connecté au processus de vidange gastrique (voir les informations supplémentaires). La sortie du système (y) est considérée comme \(x_6 = G_{PV}\) et \(x_{14} = I_{PV}\), dont la signification concerne respectivement la concentration vasculaire en glucose et en insuline dans les tissus périphériques. L’évolution temporelle de y est utilisée pour comparer la simulation du modèle avec les données cliniques où les concentrations de glucose et d’insuline sont prélevées sur un échantillon sanguin de l’avant-bras du patient lors d’un test. Pour toutes les simulations, le modèle en Eq. (2) a été résolu numériquement en utilisant un pas variable dans la fonction ode45 (Dormand-Prince) de MATLAB18. Le temps de simulation a été défini comme la durée de l’essai clinique.
Pour l’initialisation du modèle, les conditions basales \(x^B\) et \(x_0\) ont été calculées à partir des concentrations de soluté dans l’état à jeun des patients. La condition \(x^B\) est déterminée comme la concentration moyenne de glucose et d’insuline à jeun à partir des échantillons sanguins prélevés sur plusieurs jours, c’est-à-dire \(x_6^B\) et \(x_{14} ^B\), respectivement. La condition \(x_0\) est déterminée comme les concentrations de glucose et d’insuline à jeun d’un échantillon sanguin au temps zéro du test clinique; il s’agit respectivement de \(x_6(0)\) et \(x_{14}(0)\). Mathématiquement, l’état de jeûne a une correspondance physiologique avec l’état d’équilibre du système (\(x^*\)) en Eq. (2), c’est :
ensuite, comme les concentrations interstitielles, artérielles et veineuses sont les mêmes à l’état d’équilibre, les données vasculaires périphériques pour \(x^B\) et \(x_0\) sont calculées à partir des données artérielles ou veineuses. Les 26 composants restants de \(x^B\) et \(x_0\) sont obtenus à partir de la solution de l’égaliseur. (3).
Taux métaboliques du modèle
Les sous-systèmes décrits dans les informations complémentaires sont couplés par les fonctions représentant les taux métaboliques du glucose, de l’insuline, du glucagon et des incrétines. Ces taux métaboliques sont modélisés mathématiquement comme des fonctions constantes ou linéaires de l’accumulation de masse dans les compartiments; ou des fonctions multiplicatives du taux de base métabolique. Plus précisément, les taux métaboliques dans les sous-systèmes de glucose et de glucagon sont des fonctions multiplicatives de la forme générale suivante:
où \(r^B\) représente la valeur de base du taux métabolique r, et chaque M est l’effet isolé de la concentration normalisée de glucose (\(M^G\)), d’insuline (\(M^I\)) et de glucagon (\( M^{\Gamma}\)) du taux métabolique normalisé (\(r^N = r/r^B\)). Ce qui précède implique que \(M ^ G = M^ I = M^ \ Gamma = 1 \) lorsque le glucose, l’insuline et le glucagon sont basaux, donc \(r = r ^ B\). Représenter les non-linéarités sigmoïdales caractéristiques des corrélations de données biologiques, à l’exception des effets isolés qui sont des états du système en Eq. (2)(c’est-à-dire, \(M_{HGP}^I \) et \(M_{HGU}^I \)), tous les effets isolés sont des fonctions tangentes hyperboliques d’une composante normalisée de l’état, c’est:
où \(x^N_i = x_i/x_i^B \) pour \(i\in {\{1, 2, \ldots 28\}}\), et \(\eta_{j_1}, \eta_{j_2}, \ldots, \eta_{j_4}\in H\) avec \(j_1, j_2\ldots j_4\in\mathbb{N}\le 67\) sont des paramètres sans dimension. Une liste contenant les valeurs nominales des paramètres \(\eta\) se trouve dans les informations supplémentaires. En utilisant ces valeurs, le système en Eq. (2) simule la dynamique de la glycémie après une perfusion intraveineuse de glucose ou une prise orale de glucose dans un corps humain sain9. Pour la modélisation mathématique de la dynamique glycémique de la T2DM, la physiopathologie de la T2DM doit être émulée en modifiant la valeur des paramètres des fonctions représentatives des taux métaboliques responsables de l’hyperglycémie caractéristique. Ce qui précède sera décrit dans « Ajustement de courbe ».
Ajustement de la courbe
Depuis des décennies, différentes études ont identifié les problèmes métaboliques associés à la progression du T2DM chez des humains en santé19,20. Il a été constaté que ces problèmes sont liés au métabolisme des graisses et des glucides19,20. Le métabolisme de ce dernier est l’objet d’étude dans ce travail.
Principalement, la physiopathologie du T2DM est caractérisée par19: (i) la résistance à l’insuline, définie comme une altération de l’effet de l’insuline sur l’absorption du glucose par les tissus périphériques, (ii) une production excessive de glucose hépatique, due à une gluconéogenèse accélérée, et (iii) un dysfonctionnement des cellules \(\beta \), représenté par une altération de la libération d’insuline pancréatique. Ensuite, les fonctions mathématiques du système en Eq. (2) modélisation des taux métaboliques susmentionnés: l’effet de l’insuline sur l’absorption périphérique du glucose (c.-à-d. \(M_{PGU}^I \)), l’effet du glucose, de l’insuline et du glucagon sur la production hépatique de glucose (c.-à-d., \(M_{HGP}^{G}\), \(M_{HGP}^{I_{\infty}}\) et \(M_{HGP}^{\Gamma_0}\), respectivement), et la libération d’insuline pancréatique (c’est-à-dire, \(r_{PIR}\)). Étant donné qu’une faible variation des paramètres des taux métaboliques mentionnés ci-après entraîne une variation des concentrations de soluté dans le modèle, dans les sections suivantes, la terminologie de l’analyse de sensibilité de Khalil sera adoptée21. Par conséquent, les taux métaboliques ci-dessus seront appelés taux métaboliques sensibles.
Dans ce qui suit, les taux métaboliques sensibles ont été sélectionnés pour correspondre aux données cliniques des patients T2DM. Explicitement, l’ajustement de \(r_{PIR}\) est étayé par plusieurs tests cliniques où une diminution de la première phase de libération d’insuline pancréatique chez les patients atteints de T2DM est démontrée22,23, 24. Ce qui précède est cohérent avec la proposition précoce d’induire une altération partielle de la libération d’insuline par le compartiment labil, afin de diminuer la première phase de libération d’insuline chez les patients T2DM 25. En raison de ce qui précède, les fonctions représentant la première phase de libération d’insuline (X et \(P_\infty\)), et la variation temporelle de la quantité d’insuline labile prête à être libérée, ont été étudiées par une analyse de sensibilité comme dans Khalil21 pour sélectionner les paramètres qui montrent une contribution majeure à la sensibilité sur la solution \(x(t; \eta, \pi _0)\). Les paramètres sélectionnés ont été identifiés à partir des données cliniques des patients T2DM. Le reste des paramètres est resté inchangé.
Approche d’ajustement statique et dynamique
Pour résoudre le problème d’ajustement des paramètres, deux choses sont nécessaires:
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Un ensemble de données cliniques chez les patients T2DM.
-
Méthode mathématique permettant d’adapter ces données à la fonction représentant les taux métaboliques sensibles.
L’ensemble des données cliniques utilisées pour l’ajustement des effets isolés a été obtenu à partir de tests cliniques sélectionnés de patients atteints de T2DM. Les conditions de chacun des articles sélectionnés sont cohérentes avec celles initialement envisagées pour la modélisation mathématique dans Ref.10. Ces conditions sont compilées dans le tableau 1. Dans les articles sélectionnés, les données cliniques ont été tirées d’un ensemble \(n_p\) d’individus n’ayant pas d’autres antécédents médicaux significatifs que le T2DM. Néanmoins, pour l’ajustement des courbes, nous avons utilisé la valeur moyenne rapportée de la réponse tissu / organe aux changements locaux de la concentration en soluté des sujets \(n_p\). À l’origine, pour modéliser mathématiquement le taux métabolique \(r_{PIR}\), Grodsky a obtenu des données à partir d’une réaction graduée au glucose avec le pancréas perfusé isolé chez des rats25. Comme il est impossible d’obtenir ces données chez l’homme, les paramètres sélectionnés de ce taux métabolique ont été identifiés à l’aide de données cliniques issues d’une approche entrée–sortie du système, en Eq. (2). Les données ont été tirées d’un OGTT dans DeFronzo et al.26, où la réponse plasmatique au glucose et à l’insuline à la prise orale a été mesurée chez neuf sujets T2DM après la consommation de 1 g / kg de poids corporel de glucose par voie orale.
La méthode mathématique utilisée pour adapter les fonctions aux données cliniques est la méthode des moindres carrés (LSM). En général, le LSM réside dans le fait que la relation suivante est accomplie 27:
où z et \(\bar{y}\) sont des vecteurs contenant n observations, et \(\theta\in\mathbb{R}^{p\times1}\) est un vecteur de p paramètres inconnus du taux métabolique sensible. Pour estimer \(\thêta\), les n valeurs de g sont calculées pour tous les z. Alors, \(\hat{\thêta}\) est l’estimation du vecteur de paramètres correspondant à \(\thêta\) qui minimise la somme résiduelle des carrés d’une fonction objective \(Q(\thêta)\) sur une partie réalisable du vecteur de paramètres \(\thêta\ge 0\sous-ensemble \Thêta\). Les effets isolés des taux métaboliques sensibles ont été ajustés aux données cliniques par une approche statique du LSM. Après cela, une approche dynamique du LMS a été utilisée pour identifier les paramètres de la fonction \(r_{PIR}\). Dans ce qui suit, les deux approches seront décrites.
Dans l’approche statique, les paramètres inconnus de l’égaliseur. (5) sont regroupés comme \(\theta=^T\). Le vecteur \(\hat{\theta}\) est estimé par un processus itératif utilisant la fonction objective suivante:
où \(y_k\) est-ce que les données cliniques de la moyenne du taux métabolique normalisé chez les patients T2DM respectent sa valeur basale en Réf.9, et \(z_k\) est les données cliniques de la moyenne de la concentration de soluté normalisée prélevée sur l’avant-bras. La minimisation de la fonction objectif dans Eq. (7) a été résolu numériquement avec la fonction lsqcurvefit de la boîte à outils d’optimisation de MATLAB18. L’algorithme itératif utilisé pour trouver \(\hat{\theta}\) était « réfléchissant la région de confiance » proposé dans Li28. Après ajustement, (\(z_k\), \(y_k\)) sont comparées graphiquement avec les fonctions d’effets isolés ajustés. Ensuite, les valeurs des paramètres dans \(\theta\) ont été remplacées par les valeurs dans \(\hat{\theta}\).
Dans l’approche dynamique, les paramètres sélectionnés de \(r_{PIR}\) ont été regroupés en \(\theta=^T\) avec \(l_1, l_2, \ldots l_6\in\mathbb{N}\le 67\). Le vecteur \(\hat{\theta}\) a été estimé avec un processus itératif utilisant la fonction objective suivante:
où \(y_{1k}\) et \(y_{2k}\) sont les données cliniques obtenues à partir de la moyenne des concentrations de glucose et d’insuline, respectivement, prises au moment \(z_k\), les poids \(w_1\) et \(w_2\) sont la moyenne des concentrations de glucose basal et d’insuline, respectivement; et \(f_1 = x_6(z_k, \thêta)\), \(f_2 = x_{14}(z_k, \thêta)\) ont été obtenus à partir de la simulation du modèle. Les données cliniques ci-dessus ont été tirées de DeFronzo et al.26. Le problème LSM dans Eq. (8) a été résolu numériquement en utilisant la fonction fmincon de la boîte à outils d’optimisation de MATLAB18 avec l’algorithme itératif ‘interior-point » Après l’identification des paramètres de \(r_{PIR}\), les valeurs de \(\theta\) (de l’approche statique et dynamique) ont été remplacées par \(\hat{\theta}\) afin d’émuler la physiopathologie de T2DM. Ci-après, le modèle résultant est appelé modèle T2DM.
Comparaison du modèle T2DM avec les données cliniques
Le modèle T2DM a été simulé numériquement pour comparaison avec un test clinique dans T2DM où la dynamique de la glycémie est observée après différents stimuli. Considérant que la voie d’entrée du glucose dans l’organisme joue un rôle essentiel dans l’homéostasie globale du glucose 26, le modèle T2DM a été simulé pour le test suivant: (i) un test de perfusion intraveineuse de glucose gradué programmé (PGIGI) pour tenir compte de la réponse rapide des perfusions intraveineuses, et (ii) un OGTT prenant en compte une dose de 50 g de glucose (50 g-OGTT) et une dose de 75 g de glucose (75 g-OGTT) pour tenir compte des modifications de la glycémie dues au processus de vidange gastrique et des effets de l’incrétine.
Les données cliniques utilisées pour comparer le modèle DMT2 avec un test PGIGI ont été obtenues de Carperntier et al.29. Dans ce test, le glucose a été administré par voie intraveineuse à un total de 7 sujets atteints de DMT2 (c’est-à-dire \(n_p = 7\)). Mathématiquement, c’est que le glucose a été fourni par \(r_{IVG}\) tandis que \(OGC_0 = 0\). La durée du test était de 270 min répartie comme suit: une période d’échantillonnage basal a été considérée comme étant \(r_{IVG} = 0 \) de 0 à 30 min, après cela, les étapes de perfusion intraveineuse de glucose ont été introduites comme \(r_{IVG}=1, 2, 3, 4, 6\), et 8 mg (DL min)\(^{-1}\) pendant une période de 40 min chacun. Les conditions de simulation du modèle étaient \(G_{PV}^B = G_{PV}(0) = 157,5\) mg dL\(^{-1}\) et \(I_{PV}^B = I_{PV}(0) = 13,02\) mU\(\hbox{L}^{-1}\).
Les données cliniques utilisées pour comparer le modèle DMT2 avec un OGTT ont été obtenues de Firth et al.30, et Mari et coll.31. Dans ces tests, 50 et 75 g de glucose par voie orale ont été consommés par un total de 13 et 46 sujets atteints de DMT2, respectivement (c’est-à-dire \(n_p = 13\) ou \(n_p = 46\)). Mathématiquement, c’est que le glucose a été fourni par \(OGC_0\) tandis que \(r_{IVG} = 0\). Pour l’OGTT, la durée de la simulation était de 180 min. Les conditions de simulation du modèle étaient \(OGC_0 = \) 50 000 mg, \(G_{PV}^B = G_{PV}(0) = 185\) mg dL\(^{-1}\) et \(I_{PV}^B = I_{PV}(0) = 14\) mU L\(^{-1}\), pour les 50 g-OGTT. De plus, les conditions de simulation du modèle étaient \(OGC_0 = \) 75 000 mg, \(G_{PV}^B = G_{PV}(0) = 176\) mg dL\(^{-1}\) et \(I_{PV}^B = I_{PV}(0) = 11,2\) mU L\(^{-1}\) pour le 75 g-OGTT.
La différence entre les données cliniques et la simulation du modèle a été quantifiée avec l’expression statistique suivante :
où \(S_e=\sum_{s=1}^n(x_6(t_s)) – G(t_s)) ^2\), et G est la concentration de glucose prélevée chez les patients T2DM au moment \(t_s\). Tous les tests cliniques étaient différents de ceux utilisés pour l’ajustement des paramètres.