Mutation de la lignée germinale BAP1 et tumeurs mélanocytaires inactivées BAP1

Qu’est-ce que la protéine-1 associée à BRCA1?

La protéine 1 associée à BRCA1 (BAP1) est une protéine nucléaire codée par le gène suppresseur de tumeur BAP1 situé sur le chromosome 3 (locus 3p21.1). La protéine BAP1 agit comme une enzyme deubiquitinante – éliminant l’ubiquitine, un régulateur de la dégradation des protéines — et est impliquée dans de nombreuses fonctions cellulaires clés, notamment:

• Réparation de l’ADN
• Deubiquitination des histones (protéines qui « emballent » l’ADN dans les chromosomes)
• Remodelage de la chromatine (processus qui ouvre les bobines d’ADN pour permettre l’expression des gènes)
• Transcription (processus qui copie l’ADN en ARN pour fabriquer des protéines)
• Régulation du cycle cellulaire.

Pour plus d’informations sur les gènes associés au mélanome, voir les pages DermNet sur les gènes et le mélanome, la génétique du mélanome et les tests génétiques de dépistage du mélanome.

Qui obtient la mutation de la lignée germinale BAP1 ?

La prévalence des mutations de la lignée germinale BAP1 dans la population générale n’est pas connue. Au moins 215 personnes touchées de 87 familles ont été signalées dans la littérature à ce jour (en septembre 2018).

Qu’est-ce qui cause la mutation de la lignée germinale BAP1 ?

Les mutations de la lignée germinale BAP1 sont héritées selon un schéma autosomique dominant, ce qui signifie qu’un seul parent doit porter le gène muté pour que son enfant hérite de la maladie. Chaque cellule somatique de la progéniture affectée porte un allèle BAP1 mutant et un allèle normal de type sauvage. Une mutation somatique supplémentaire doit être acquise dans l’allèle de type sauvage pour que la cellule perde sa fonction suppresseur de tumeur BAP1.

La corrélation génotype–phénotype exacte entre la localisation et le type de mutation et le risque de cancer n’est pas connue. Certains mécanismes de mutagenèse ont été rapportés, dont la majorité aboutissent à une protéine tronquée.

Toutes les mutations ne nuisent pas au fonctionnement des protéines. Les mutations BAP1 significatives sont celles qui affectent soit la séquence de localisation nucléaire, entraînant la rétention de la protéine dans le cytoplasme, soit le domaine catalytique de l’ubiquitine carboxy-terminale hydrolase, affectant l’activité deubiquitinante.

Quelles conditions sont associées à la mutation de la lignée germinale BAP1 ?

En 2011, un syndrome de prédisposition héréditaire au cancer a été proposé en association avec la mutation de la lignée germinale BAP1. Les porteurs de la mutation ont une fréquence élevée de quatre tumeurs malignes principales; celles-ci étant:

• Mésothéliome malin (pleural et péritonéal)
• Mélanome uvéal (oculaire)
• Mélanome cutané
• Carcinome à cellules rénales.

Un large éventail d’autres tumeurs ont été rapportées en association avec la mutation, y compris une incidence plus élevée de:

• Carcinome basocellulaire
• Cancer du sein
• Cholangiocarcinome
• Méningiome
• Tumeurs neuroendocrines
• Cancer de la thyroïde.

Bien qu’il possède un site de liaison à la protéine BRCA1, les mutations du gène BAP1 ne sont pas courantes dans le cancer du sein associé à BRCA1. D’autres études sont nécessaires pour la confirmation.

Le risque à vie de développer un cancer chez les personnes ayant une mutation germinale nocive n’est pas connu. Des études de population à grande échelle sont nécessaires pour estimer l’incidence réelle du cancer chez les personnes atteintes de la mutation. Dans les 215 cas signalés, 60 personnes (28%) ont développé un mélanome uvéal, 48 mésothéliomes (22%), 38 (18%) mélanome cutané et carcinome rénal à 20 (9%). Cependant, les mutations de la lignée germinale BAP1 ne représentent qu’une faible proportion de ces cancers dans l’ensemble; environ 1,6% à 4% des mélanomes uvéaux, 1 à 2% des mésothéliomes malins, 0.01% à 0,63% des mélanomes cutanés et 1,2% des carcinomes rénaux.

Le cancer chez les porteurs de la mutation BAP1 est signalé à un âge médian d’apparition plus jeune et a une signification pronostique variable par rapport à la population générale (tableau 1). La perte de BAP1 somatique et germinale est associée à un phénotype plus agressif dans le mélanome uvéal et le carcinome à cellules rénales, peut-être une survie sans maladie plus courte et une survie spécifique au mélanome dans le mélanome cutané, mais une meilleure survie globale dans le mésothéliome.

Tableau 1: Tumeurs associées à la mutation BAP1 de la lignée germinale

mésothéliome malin

Type de cancer	Âge médian d’apparition chez le mutant BAP1 de la lignée germinale (plage)	Âge médian d’apparition (population générale)	Fréquence (%) dans une cohorte de 215 patients porteurs de la mutation BAP1 de la lignée germinale	Pronostic des tumeurs associées à la lignée germinale BAP1
Mélanome uvéal	51 (16-72)	62	28	Pire
53 (34-85)	74	22	Meilleur
Mélanome cutané	45 (21 ou 25-72)	58	18	Peut-être pire
Carcinome à cellules rénales	47 (36-72)	64	9	Pire

Qu’est-ce qu’une tumeur mélanocytaire inactivée BAP1?

La tumeur mélanocytaire inactivée par BAP1 est un type rare de naevus mélanocytaire et est l’une des manifestations cliniques les plus anciennes et les plus courantes de la mutation de la lignée germinale BAP1. La tumeur est caractérisée par une perte d’expression de BAP1 lors de la coloration par immunoperoxydase; cela a été décrit pour la première fois par Thomas Wiesner en 2011. Les tumeurs mélanocytaires inactivées par BAP1 apparaissent chez environ 67 à 75 % des porteurs de la lignée germinale BAP1, généralement après la deuxième décennie de vie. Ces tumeurs ont d’abord été classées histologiquement comme des tumeurs de Spitz atypiques en raison du chevauchement des caractéristiques entre le naevi de Spitz et le mélanome spitzoïde, mais au niveau moléculaire, la perte de BAP1 et la mutation BRAF ne sont pas observées dans la majorité des tumeurs de Spitz atypiques.

Dans la classification des tumeurs cutanées inactivées par BAP1 de l’Organisation mondiale de la santé de 2018 (4e Édition, 2018), les tumeurs mélanocytaires inactivées par BAP1 sont classées comme naevus inactivés par BAP1 et mélanocytome inactivé par BAP1 (s’il existe des caractéristiques atypiques).

D’autres noms incluent BAP-oma, naevus de Wiesner, tumeur intradermique atypique mutante BAP1 mélanocytaire et prolifération mélanocytaire de type mélanome naévoïde.

Les tumeurs mélanocytaires inactivées par BAP1 peuvent être sporadiques chez les individus sans mutation BAP1 ni syndrome familial de la lignée germinale BAP1.

Quelles sont les caractéristiques cliniques de la tumeur mélanocytaire inactivée par BAP1?

Les tumeurs mélanocytaires inactivées par le BAP1 apparaissent de la deuxième à la troisième décade de la vie. Ce sont des papules circonscrites de couleur rose, orange, beige ou de couleur peau, d’une taille moyenne de 5 mm. Les autres caractéristiques comprennent:

• Une forme de dôme ou une morphologie pédonculée
• Une similitude clinique avec les naevi dermiques
• Cinq à 50 lésions par individu
• Un emplacement typique sur le cuir chevelu et le tronc.

Tumeur mélanocytaire inactivée par BAP1

Quelles sont les caractéristiques dermoscopiques de la tumeur mélanocytaire inactivée par BAP1?

La dermoscopie de la tumeur mélanocytaire inactivée par BAP1 n’est pas bien décrite (rapports de cas seulement).

• Il peut y avoir une zone centrale rose, sans structure, avec une distribution variable de globules pigmentés périphériques.
• Il peut y avoir des vaisseaux polymorphes au centre.
• Certaines lésions présentent un motif multicomposant asymétrique central avec un motif globulaire réticulaire périphérique, qui peut refléter le composant naevus commun adjacent à partir duquel la tumeur peut évoluer.
• Les autres lésions ont une zone centrale blanchâtre sans structure avec des points ou des taches irrégulières gris brunâtre et des vaisseaux périphériques irréguliers et linéaires.

Dermoscopie d’une tumeur mélanocytaire inactivée par BAP1

Quelles sont les caractéristiques histologiques d’une tumeur mélanocytaire inactivée par BAP1?

Une tumeur mélanocytaire inactivée par BAP1 est principalement basée dans le derme (figure a), mais elle peut être associée à une zone jonctionnelle adjacente plus petite qui a des cellules naévoïdes plus régulières (qui représentent un composant naevus commun).

• Les tumeurs mélanocytaires inactivées par le BAP1 sont composées principalement de mélanocytes épithélioïdes (ou spitzoïdes) de grande taille avec un cytoplasme éosinophile abondant et de gros noyaux vésiculaires (figure b, qui montre également des mélanocytes réguliers plus petits environnants, et figure c).
• Les caractéristiques spitzoïdes comprennent une atypie cytologique marquée avec pléomorphisme nucléaire, hyperchromatisme et nucléoles prédominants – cependant, ces tumeurs ne possèdent pas les corps de Kamino et les mélanocytes en forme de fuseau, qui sont généralement observés chez les Spitz naevi.
• Pour refléter le spectre des atypies démontrées par les tumeurs cutanées inactivées par BAP1, la terminologie de l’OMS classe celles dont les cellules naévoïdes d’apparence bénigne et l’atypie minimale sont des naévi inactivés par BAP1, et celles dont les grandes cellules épithélioïdes très atypiques et le pléomorphisme marqué sont des mélanocytomes BAP1.
• L’activité mitotique est faible et les lymphocytes infiltrant les tumeurs sont souvent présents.

Une tumeur mélanocytaire inactivée par BAP1 est BAP1 négative (perte biallélique) et contient des mélanocytes. Notez qu’il y a une perte d’expression de BAP1 sur l’immunohistochimie (IHC) des mélanocytes épithélioïdes plus gros, tandis que les mélanocytes réguliers conservent l’expression de BAP1 (figure d).

Figure 1. Histopathologie de la tumeur mélanocytaire inactivée par BAP1

Lésion déficiente par BAP1. Mâle de 14 ans, de retour avec une lésion pédonculée. Images fournies par le professeur Richard Scolyer.

Quel est le potentiel malin de la tumeur mélanocytaire inactivée par BAP1?

L’histoire naturelle de la tumeur mélanocytaire inactivée par le BAP1 ou les caractéristiques phénotypiques ou histologiques du mélanome cutané primaire dans cette cohorte sont très peu connues. Malgré un nombre élevé de lésions chez les patients atteints de tumeurs mélanocytaires inactivées par le BAP1, le taux de mélanome cutané est faible. La perte de BAP1 biallélique et la mutation BRAF ne sont pas suffisantes pour le développement du mélanome. On a signalé la transformation d’une tumeur mélanocytaire inactivée par BAP1 en mélanome. Selon le degré d’atypie, les lésions peuvent être classées comme ayant un potentiel malin incertain. Ils ont généralement un parcours indolent.

Comment une tumeur mélanocytaire inactivée par BAP1 est-elle prise en charge?

Il n’existe pas de lignes directrices prescriptives pour la prise en charge de la tumeur mélanocytaire inactivée par le BAP1. Toute tumeur mélanocytaire inactivée BAP1 identifiée doit être suivie de près par une imagerie dermoscopique numérique séquentielle et excisée en cas de changement. S’ils sont excisés, une excision complète avec des marges histologiquement claires est obligatoire. Il faudrait envisager de discuter des lésions au potentiel malin incertain lors d’une réunion multidisciplinaire sur le mélanome.

Qui devrait être considéré pour le dépistage génétique?

Les indications pour les tests génétiques comprennent de solides antécédents personnels ou familiaux des quatre principales tumeurs malignes, associés à de multiples naevi mélanocytaires ressemblant à des tumeurs mélanocytaires inactivées par BAP1 ou à des tumeurs épithélioïdes atypiques présentant des caractéristiques spitzoïdes en pathologie.

Les patients doivent être orientés vers un conseil génétique avant la décision de tester la mutation génétique. Lorsqu’il est référé pour un test, le clinicien doit garder à l’esprit qu’il n’existe actuellement aucun plan de surveillance du cancer formalisé pour les patients diagnostiqués positifs pour la mutation de la lignée germinale BAP1.

Comment la mutation de la lignée germinale BAP1 est-elle diagnostiquée ?

Le dépistage de la mutation implique le séquençage direct (Sanger) de l’ADN sanguin ou salivaire et le séquençage direct du tissu tumoral. Le tissu tumoral mélanocytaire inactivé par BAP1 ou d’autres tissus tumoraux peut être examiné pour la perte de la coloration nucléaire BAP1 sur IHC, car il est très sensible et spécifique. Cependant, il existe un risque de faux négatifs. La perte de deux allèles BAP1 est nécessaire pour que le test montre une absence totale d’expression BAP1. Les naevi mélanocytaires chez les individus mutants de la lignée germinale BAP1 peuvent ne pas être déficients en BAP1 sur la coloration IHC car ils conservent un allèle de type sauvage. Les cellules à inactivation mono-allélique auront une coloration nucléaire mais peuvent également présenter une coloration cytoplasmique pour BAP1 si la séquence de localisation nucléaire est affectée. La sélection d’un naevus ressemblant à une tumeur mélanocytaire inactivée par BAP1 ou un contrôle interne positif peut réduire ce risque.

Notez que les naevi déficients en BAP1 peuvent être présents chez les individus sans mutation germinale (en raison d’une cause somatique avec deux coups confinés au tissu tumoral). Des tests génétiques formels sont toujours nécessaires pour diagnostiquer la mutation germinale.

Quelle est la prise en charge du patient positif à la lignée germinale BAP1?

Il n’existe pas de lignes directrices formelles ou fondées sur des preuves pour la surveillance du cancer chez les patients porteurs de la mutation de la lignée germinale BAP1. Les recommandations de surveillance actuellement proposées comprennent le dépistage du mélanome uvéal, du mélanome cutané, du carcinome à cellules rénales et du mésothéliome.

Mélanome uvéal

Un examen annuel avec un ophtalmologiste spécialisé dans le mélanome uvéal est recommandé à partir de 16 ans (un âge plus jeune peut être envisagé si un membre de la famille a été diagnostiqué avec un mélanome uvéal précoce). Certains suggèrent de commencer le dépistage à l’âge de 11 ans, soit cinq ans de moins que le mélanome uvéal associé au BAP1 le plus tôt signalé. Un dépistage ophtalmique semestriel est recommandé à partir de 30 ans. L’examen doit consister en une ophtalmoscopie indirecte avec une pupille bien dilatée, une photographie du fond d’œil à grand champ et une échographie oculaire.

Mélanome cutané

Un examen cutané complet doit être effectué deux fois par an par un dermatologue spécialisé dans le mélanome, impliquant un examen systématique de la photographie corporelle totale à partir de 18 ans. Un examen dermoscopique numérique séquentiel ou l’excision de tout naevus légèrement irrégulier ou lésion tumorale mélanocytaire inactivée par BAP1 sont recommandés. La protection solaire doit également être soulignée.

Carcinome à cellules rénales et mésothéliome

Le dépistage annuel doit commencer entre 30 et 55 ans par un examen clinique abdominal et respiratoire à la recherche de masses abdominales, de distension, d’ascite ou de signes d’épanchement pleural.

• Le patient peut avoir la possibilité d’examiner les symptômes ou d’effectuer une surveillance par imagerie asymptomatique tous les deux ans. L’imagerie implique une échographie de la poitrine et des voies rénales et la prise en compte de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) pour étudier la maladie pleurale ou péritonéale.
• Après 55 ans, envisagez d’ajouter une tomodensitométrie abdominale / thoracique avec contraste tous les deux ans comme alternative à l’IRM.
• Envisagez de suivre le protocole établi pour la maladie de von Hippel–Lindau, qui implique une échographie abdominale / rénale annuelle et une tomodensitométrie ou une IRM tous les deux ans.
• Le tabagisme et l’exposition à l’amiante doivent être évités.

Quelles sont les futures options de traitement pour les cancers avancés liés au BAP1?

Le bénéfice thérapeutique des médicaments ciblant différentes parties de la voie BAP1 est à l’étude pour les cancers mutants BAP1. Il existe actuellement des essais cliniques de phase II et III de l’inhibiteur de l’histone désacétylase (HDACi) vorinostat et de l’activateur des inhibiteurs de zeste homolog 2 (EZH2) (par exemple, tazemetosat) chez des patients atteints de mésothéliome pleural avancé et de mélanome uvéal métastatique. La perte de BAP1 entraîne une ubiquitination anormale de l’histone H2A et une surexpression d’EZH2, que HDAC et EZH2 peuvent contrecarrer, respectivement.

Remerciements

Nous tenons à remercier la généticienne clinicienne, la Dre Annabel Goodwin, le professeur A / R Max Conway et le Dr Rony Kapoor pour leur discussion sur l’incidence du cancer et les problèmes de surveillance dans cette cohorte, et la co-paternité de la récente proposition de surveillance BAP1.