American Journal Of Respiratory And Critical Care Medicine

de menneskelige luftveiene er foret med et pseudostratifisert epitel bestående av en rekke forskjellige populasjoner av celler med spesialiserte effektorfunksjoner (1, 2). Disse inkluderer cilierte celler, sekretoriske celler (beger og klubb), basale celler og nevroendokrine celler, selv om overflod og utbredelse av hver distinkte populasjon varierer betydelig gjennom den proksimale–distale aksen i luftveiene og også viser betydelige interspecies forskjeller. Patologisk ombygging av luftveiene er et fremtredende trekk ved mange kroniske lungesykdommer, inkludert kronisk obstruktiv lungesykdom, astma og cystisk fibrose, og omfatter betydelige patologiske endringer i luftveisepitelet. Imidlertid er etiologien til disse patologiske endringene dårlig forstått, delvis på grunn av mangel på grunnleggende kunnskap om mekanismene som regulerer differensiering og reparasjon av disse epitelpopulasjonene. Følgelig er det av fundamental betydning å belyse de spesifikke rollene til stamceller eller stamfedre som er ansvarlige for differensial postnatal vekst, opprettholdelse av homeostase og regenerering av luftveisepitelet (3). Det er klart at lungene er i stand til egen reparasjon, og gitt de rette omstendighetene åpner dette muligheten for å designe og implementere regenerative medisinstrategier for å reparere lungeskader over et bredt spekter av sykdommer. Utgjør

Klubbceller representerer de viktigste sekretoriske cellene i det lille luftveisepitelet hos mennesker, som utgjør omtrent 20% av slike celler, og er tydelig skilt morfologisk av deres glatte, kuppelformede apikale overflate som strekker seg inn i lumen, og deres uttrykk FOR SCG1A1-protein (også kjent som klubbcelle 10) (4). Mye av vår kunnskap om ontogeni og funksjon av disse spesialiserte epitelceller stammer fra studier utført på mus; det er imidlertid betydelige anatomiske forskjeller mellom menneskelige og murine luftveier som kompliserer oversettbarhet (5). Det er viktig at basalceller, en anerkjent stamcellepopulasjon i både mus og menneskelige lunger, bare er tilstede i luftrøret av muslungene, mens hos mennesker strekker det pseudostratifiserte epitelet som inneholder basale celler mye lenger ned i luftveiene, så langt som respiratoriske bronkioler; dermed ligner musetrøret mer på de mindre luftveiene som ses hos mennesker. Videre linje club celler alle ledende luftveiene av murine lunge, men er begrenset til bare de små luftveiene hos mennesker. I det pseudostratifiserte epitelet av musetrøret fungerer basale celler som primære stamceller, som er i stand til selvfornyelse og differensiering i klubb-og cilierte celler (6-8). Klubbcellene i musetrachea eksisterer som en forbigående forsterkende befolkning, men deres evne til selvfornyelse og multilineage differensiering forbedres etter skade (6). Omvendt opprettholder en selvfornyende populasjon av klubbceller det basalcellemangel epitelet i de distale bronkiale og bronkiolære luftveiene hos mus, som fungerer som progenitorer til cilierte celler og mucin-sekreterende bobelceller (6, 9). Videre har studier på mus fremhevet at klubbceller spiller viktige beskyttende roller ved å delta i immunmodulasjon, oksidativ stressreduksjon og xenobiotisk metabolisme (10-13). Men gitt de markante forskjellene i sammensetningen av celler som forer musen og menneskelige luftveier, er det viktig at vi klargjør opprinnelsen og rollene til menneskelige luftveisklubbceller i homeostase og reparasjon før vi beveger oss videre langs den translasjonelle banen.

selv om basalceller er stamfedre til cilierte og slimproduserende celler i humane luftveier (8, 14), er ontogenien og funksjonen til humane små luftveisklubbceller ukjent, og dette er gjenstand For den elegante studien rapportert Av Zuo og kolleger (s.1375-1388) i Dette nummeret av Tidsskriftet (15). Forfatterne brukte hovedkomponentgradientanalyse for å demonstrere en ontologisk sammenheng mellom små luftveisbasalceller og klubbceller hos friske ikke-røykere, og viste senere at isolerte basalceller differensiert i klubbceller i LUFT-væske grensesnitt (ALI) kulturer. I tråd med funn fra musetrakea ble basalceller overbevisende vist å være en stamfar til klubbceller under steady-state forhold i humane små luftveier. Selv om denne konklusjonen er overbevisende, bør det erkjennes at in vitro kultur og differensiering av basalceller i en pseudo-stratifisert epitel PÅ ALI kan aldri virkelig reflektere komplekse mikromiljø signaler og interaksjoner som regulerer luftveiene epitel homeostase i in vivo sammenheng med den menneskelige lunge, som illustrert av overrepresentasjon av basalceller sett I ALI kulturer. Det utelukker heller ikke potensialet for selvfornyelse av klubbceller, sett hos mus og støttet av tidligere observasjoner av klubbcelleproliferasjon i humane små luftveier (4). Videre, gitt studier på mus, ville det være forsiktig å stille spørsmål om den relative betydningen av basalceller som klubbcelleforfedre under postnatal lungevekst er forskjellig fra det som ble observert etter lungeskade. Er klubbceller som oppstår fra basale celler funksjonelt det samme som de som oppstår fra eksisterende klubbceller, og er differensiering avvikende eller gravd i kronisk lungesykdom? Som diskutert ovenfor viste studier på mus at klubbceller ikke bare selvfornyelse, men også har kapasitet til å skille seg inn i flere modne epitelcelletyper, inkludert cilierte og slimproducerende celler (6, 9). Følgelig er det interessant at transcriptome og ALI kultur analyserer definerte undergrupper AV SCGB1A1 + celler som uttrykker den cilierte cellemarkøren β-tubulin IV og bobelcellemarkøren MUC5AC. Kan disse representere mellomliggende overgangsstadier i utviklingen av rene cilierte eller bobelcellepopulasjoner, som støtter ideen om at menneskelige små luftveisklubceller også er multipotente? Alternativt er disse forskjellige, nye populasjoner av celler i humane små luftveier? Fremtidige studier bør søke å definere ontogeni, skjebnepotensial og funksjonell betydning av disse cellene, og undersøke om disse populasjonene er overrepresentert etter skade / stress eller i syk tilstand, sammen med tenkelige patologiske implikasjoner.Zuo og kolleger brukte også enkeltcelleanalyse for å identifisere potensielt nye funksjonelle roller for humane små luftveisklubbceller i ulike biologiske aktiviteter. I tråd med tidligere studier på mus (10-13) avslører forfatterne en utvidet rolle for menneskelige små luftveis klubbceller i vertsforsvar og xenobiotisk metabolisme, men de fremhever også en spennende potensiell medvirkning i antiproteaseforsvar, arvelige lungesykdommer og patogengjenkjenning. Implikasjonene av disse studiene er potensielt betydelige og utvilsomt utvider vår forståelse av rollen som små luftveisklubbceller i å definere balansen mellom helse og sykdom. Imidlertid må den relative funksjonelle betydningen av disse funnene klart bli forhørt og mer fullstendig definert, som gjør den relative betydningen av klubbceller versus andre epitellinjer i å regulere disse biologiske banene gjennom den proksimale–distale aksen av menneskelige luftveier. Videre ville det være spennende å utføre transkriptomiske og relevante funksjonelle analyser av klubbceller fra pasienter med kroniske lungesykdommer for å verifisere om disse veiene er avvikende. Ikke desto mindre vil disse funnene tjene som et utmerket lager og ressurs for å veilede fremtidig forhør, Og arbeidet Fra Zuo og kolleger kan ses som en seminal studie for å definere ontogeni og biologi av menneskelige klubbceller.

Clara celle sekretorisk protein modulerer lunge inflammatorisk og immunrespons på respiratorisk syncytialt virus infeksjon. J Immunol 2003;171:1051-1060. Gomi K, Arbelaez V, Crystal RG, Walters Ms. Aktivering AV NOTCH1-eller NOTCH3-signalisering forskyver basalcelledifferensiering i menneskelige luftveier mot en sekretorisk vei. PLoS En 2015;10:e0116507.