Annals Of The American Thoracic Society

Intrapulmonale arteriovenøse anastomoser har vært kjent for å eksistere i menneskelige lunger i mer enn 60 år (1-3). De er funksjonelle i føtale lungen (4). Imidlertid forblir rollen som intrapulmonale arteriovenøse kanaler etter fødselen i fysiologi og patofysiologi kontroversiell (5, 6). I denne utgaven Av AnnalsATS, Galambos Og kollegaer (pp. 474-481) presenterer histologiske tegn på store intrapulmonale arteriovenøse anastomoser i lungene hos spedbarn som døde av refraktær hypoksemisk respirasjonssvikt etter fødselen ved 26 til 32 svangerskapsuke (7). Denne viktige observasjonen antyder at pulmonale arteriovenøse kanaler vedvarer etter tidlig fødsel, noe som bidrar viktigere til arteriell hypoksemi forbundet med bronkopulmonal dysplasi (BPD). Gjør de samme vaskulære kanalene vedvarer gjennom voksenlivet, blir funksjonelt viktig under andre omstendigheter også?

blodstrøm gjennom intrapulmonale arteriovenøse anastomoser er påvist hos omtrent 30% av friske voksne mennesker i ro, påvist ved transtorakal saltkontrastekkokardiografi (TTSCE) (8, 9). Studier med TTSCE har påvist blodstrøm gjennom intrapulmonale arteriovenøse anastomoser under trening hos nesten alle friske mennesker som hittil er testet (Figur 1a). Denne observasjonen støttes av annet arbeid med intravenøs injeksjon av technetium 99m (99mTc)-merkede makroaggregater av albumin ved trening av mennesker (10) og bruk av intravenøs injeksjon av stabile isotopmerkede mikrosfærer ved trening av hunder (11). TTSCE oppdager konsekvent en økning i blodstrømmen gjennom intrapulmonale arteriovenøse anastomoser når friske mennesker i ro puster gassblandinger som inneholder lave oksygenkonsentrasjoner (12-14) (Figur 1b). Dette funnet støttes av studier med intravenøs injeksjon av fluorescerende og glassmikrosfærer i henholdsvis våken rotter (15) og bedøvet ventilerte hunder (16). Nyere arbeid med intravenøst administrerte katekolaminer har antydet at farmakologisk indusert økning i hjerteutgang og / eller pulmonalt arterielt trykk også induserer blodstrøm gjennom intrapulmonale arteriovenøse anastomoser som påvist AV TTSCE (17, 18) (Figur 1c). Disse observasjonene støttes av arbeid med 99mtc-labled mikrosfærer hos hunder (19). Dermed er det betydelig bevis som støtter eksistensen av blodstrøm gjennom intrapulmonale arteriovenøse anastomoser hos friske mennesker, noe som tyder på at disse karene deltar i normale fysiologiske responser på trening og innånding av reduserte oksygengassblandinger.

Figur 1. Fire-kammer apikale utsikt over hjertet med venstre hjerte saltvann kontrast tilstede (a) under trening ved 300 Watt i et emne (#221) pusterom luft, (B) i et emne (#007) i ro Mens du puster FiO2 = 0.10 i 30 minutter, (C) i et individ (#007) i ro under intravenøs adrenalin (320 ng/kg/min) pusterom luft og med venstre hjerte kontrast fraværende, (D) under trening på 250 Watt i et individ (#221) puste 100% O2, og (E) i et individ (#007) i ro under intravenøs adrenalin (320 ng/kg/min) puste 100% O2.

Mindre veldefinert er i hvilken grad blodstrømmen gjennom disse vaskulære kanalene bidrar til funksjonelt følgeskader fra høyre til venstre shunting av oksygen hos mennesker (20). Seminal arbeid Av Stickland og kolleger (21) viste en sammenheng mellom blodstrøm gjennom intrapulmonale arteriovenøse anastomoser under trening og den velkjente utvidelsen av alveolar-til-arteriell oksygenforskjell som oppstår normalt med trening (22). Denne gruppen viste senere en økning i shuntfraksjon (Q. S/Q. T) under katekolamininfusjon i ro (18), noe som tyder på at blodstrømmen gjennom disse veiene faktisk har en negativ innvirkning på lungegassutvekslingseffektiviteten. Under disse forholdene bør det imidlertid bemerkes at farmakologisk økt minuttvolum kan øke ventilasjons-til-perfusjon heterogenitet også ha forekommet og bidratt til arteriell hypoksemi.Kontroversen på dette området stammer fra det faktum at konklusjonene fra arbeidet som er fremhevet ovenfor, er i strid med langvarige konklusjoner basert På Arbeid Av Wagner og kolleger ved hjelp AV multiplum inert gas elimination technique (MIGET). Disse forfatterne rapporterer konsekvent at bidraget av intrapulmonal arteriovenøs shunt til gassutvekslingseffektivitet og utvidelsen av alveolar-til-arteriell oksygengradient (a-aDo2) under trening hos friske mennesker er minimal (23), et punkt de underbygger ved bruk av 100% O2-teknikken for påvisning av shunt (24). Andre eksperimentelle observasjoner bør imidlertid vurderes ved tolkning av konklusjoner fra disse gassutvekslingsavhengige teknikkene. Vi har vist at blodstrømmen gjennom intrapulmonale arteriovenøse anastomoser under trening hos friske mennesker er forhindret eller signifikant redusert når innåndet luft erstattes med 100% O2 (12, 25) (Figur 1D og 1E). Dette funnet er ikke et resultat av å endre det ytre partialtrykkmiljøet til boblene (12), og våre observasjoner støttes av arbeid med intravenøs injeksjon av mikrosfærer hos bedøvede hunder ventilert med 100% O2 (16).

Sammen antyder disse dataene at blodstrømmen gjennom intrapulmonale arteriovenøse anastomoser kanskje ikke oppdages når forsøkspersoner puster 100% O2 fordi pusting 100% O2 faktisk kan forhindre blodstrøm gjennom disse veiene hos voksne, på samme måte som hyperoksi-indusert lukking av ductus arteriosus hos nyfødte. Videre, gitt en omtrent 40% prevalens av patent foramen ovale (PFO) i den generelle befolkningen (8, 9, 26), og våre nylige funn at friske mennesker med PFO har en bredere a-aDo2 enn personer uten PFO (27), er det spennende at studier med MIGET ikke rapporterer tilstedeværelse av liten, men signifikant intrakardial shunt hos minst noen av deres fag.en årsak til kontroversen kan være at tolkning av studier ved hjelp av gassutvekslingsavhengige metoder som MIGET og 100% O2-teknikkene kan være komplisert ved ikke-kapillær eller prekapillær gassutveksling (28, 29), og kan derfor ikke oppdage små, men signifikante anatomiske shunter som kan forekomme over en patent foramen ovale. På samme måte, selv om bruk av blodstrømsbaserte teknikker som intravenøs injeksjon av mikrosfærer, makroaggregert albumin eller saltkontrastbobler muliggjør deteksjon av høyre til venstre blodstrøm gjennom intrapulmonale arteriovenøse anastomoser med stor diameter og intrakardiale veier, gir disse teknikkene ikke informasjon om lungegassutveksling. Videre kompliserende dette er det faktum at innånding av 100% oksygen ikke kan brukes til å skille bidraget av blodstrøm gjennom intrapulmonale arteriovenøse anastomoser fra bidraget av diffusjonsbegrensning og ventilasjon til perfusjonsmangel til arteriell hypoksemi fordi puste 100% O2 forhindrer strømmen av eksperimentelle sporstoffer gjennom intrapulmonale arteriovenøse anastomoser. Dermed er nøye utformede eksperimenter som kan eliminere effektene på lungegassutveksling av diffusjonsbegrensning og ventilasjons-til-perfusjonsmangel uten samtidig å endre blodstrømmen gjennom intrapulmonale arteriovenøse anastomoser nødvendig for å løse denne kontroversen.

opprinnelsen og plasseringen av de intrapulmonale arteriovenøse kanalene som oppdages ved hjelp av blodbårne sporingsteknikker i postnatale humane lunger forblir ukjent. Ved hjelp av tredimensjonale anatomiske rekonstruksjonsteknikker forsterket av immunhistokjemi, visualiserte Galambos og kollegaer direkte dilaterte, blodfylte kar som brøt mellom lungearterier og venøse kanaler i lungene til spedbarn som døde AV BPD etter tidlig fødsel. Disse unormale vaskulære kanalene var mange og ble utbredt i bronkovaskulære bunter. Galambos og kolleger legger fram hypotesen om at høyre til venstre shunting av blod gjennom intrapulmonale arteriovenøse anastomoser bidrar viktigere til den alvorlige, ildfaste hypoksemien som oppleves av disse nyfødte. Arbeid Av Lovering og kollegaer har rapportert at blodstrømmen gjennom intrapulmonale arteriovenøse anastomoser oppstår under trening hos voksne overlevende AV BPD (30, 31) i samme grad som observert hos voksne født på full sikt, noe som tyder på at modningen av disse karene kan være uhensiktsmessig regulert hos spedbarn som bukker seg FOR BPD, da det er kjent at unormal pulmonal vaskulær utvikling er forbundet med BPD.faktisk har det blitt anerkjent at blodkar i utviklingslungen ikke bare er tilskuere som danner passivt sammen med de utviklende luftveiene. Tvert imot bidrar pulmonal vaskulær utvikling aktivt til regulering av normal alveolær vekst. Dette illustreres ved farmakologisk og genetisk manipulering av gener som koder for ulike angiogene vekstfaktorer som vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) eller nitrogenoksid (NO). For eksempel fører hemming AV VEGF i alveolarstadiet av gnagerlungeutvikling til store og forenklede alveoler sammen med redusert antall lungekapillærer som minner om histologiske endringer sett hos spedbarn som dør AV BPD (omtalt I Referanse 32). OMVENDT kan VEGF-aktivering gjenopprette normal alveolær og lungevaskulær vekst hos nyfødte rotter eksponert kronisk for hyperoksi (33, 34). Dermed er lungevaskulær utvikling sterkt svekket hos spedbarn født ekstremt tidlig. Disse spedbarn er født på slutten canalicular scenen akkurat når luftveiene og blodårene blir sidestilt. Alveolære strukturer har ennå ikke dannet seg. Antenatal (betennelse, vekstrestriksjon) og postnatal (ventilasjon, oksygenering, infeksjoner og suboptimal ernæring) endringer forstyrrer videre normal lungeutvikling. Som en konsekvens er den «nye» BPD (i motsetning Til Den opprinnelig beskrevne kroniske lungesykdommen Av Northway og kollegaer ) preget av nedsatt alveolær vekst og sjeldnere eller unormal fordeling av lungekapillærene (36). Det er derfor tenkelig at regresjonen av intrapulmonale arteriovenøse anastomoser, kalt» intrapulmonale arteriovenøse anastomotiske kar «eller» Iaav » av Galambos og kolleger, ikke forekommer hos spedbarn født ekstremt for tidlig. Intrapulmonale arteriovenøse anastomotiske kar kan videre konserveres som følge av vedvarende respiratorisk nød og høy pulmonal vaskulær motstand, som tjener som avløpsventiler for å redusere pulmonal hypertensjon, som det er foreslått å forekomme av samme grunner hos friske mennesker under trening (20, 21).

Galambos og kollegaer antyder at anastomosene er venøse i opprinnelse. Reaktiviteten til lungevenene i den utviklende lungen er godt beskrevet (37, 38). Varigheten av disse shuntene kan derfor forklare forekomsten av hypoksemiske episoder hos ekstremt premature spedbarn. Episoder av hypoksemi tilskrives apnea av prematuritet, selv hos pasienter uten BPD, kan faktisk være et resultat av vedvarende IAAV.interessant, hyperoksiske rotter og kronisk ventilerte sauer—begge eksperimentelle modeller som brukes til å etterligne BPD-opplever sløv hypoksisk pulmonal vasokonstriksjon. Dette skyldtes en reduksjon i ekspresjon / aktivitet av oksygenfølsomme kalium k (v) kanaler, som er kjent for å regulere pulmonal vaskulær tone (39). Det er tenkelig at vedvarende iaav også kan bidra til unormal regulering av pulmonal vaskulær tone. Flere små og store dyremodeller av BPD tilbyr muligheten til å utforske anatomien og patofysiologien in vivo av slik IAAV i nyfødtperioden for å identifisere terapeutiske mål.Bevis fra kliniske og også eksperimentelle studier i sauer støtter konseptet om at lungesirkulasjonen er i stand til å remodellere til en mer regressiv tilstand som ligner fosterstadier, hvor hovedparten av lungestrømmen er shunted forbi utviklende kapillærer under prenatal lungevekst. McMullan og kolleger (4) demonstrerte ved ekkokardiografi at arteriovenøs shunting var tilstede i foster-og neonatale lam, men ikke hos eldre (4+ wk) lam og sauer, og konkluderte med at shunting sannsynligvis var en normal tilstand av tidlig lungeutvikling som regres med modning.

Kirurgisk konstruksjon av en kavopulmonal anastomose er et standard middel for forsterkning av pulmonal blodstrøm (økning av lunge til systemisk blodstrømforhold ) som et mellomliggende trinn til kirurgisk palliasjon av barn med medfødte hjertesykdommer som tricuspid atresi. Som Opprinnelig introdusert Av Glenn og Patiñ, ble en ensidig superior vena cava til høyre lungearterie shunt konstruert (40). Imidlertid utviklet barn som fikk denne «klassiske» Glenn shunt intrapulmonal arteriovenøs shunting. Arteriovenøs shunting kan generelt elimineres ved bruk Av en toveis Glenn shunt (nå brukt utelukkende) der både superior og inferior vena cavas er anastomosed til lungearterien. Derfor, inkludert inferior vena cava (dvs. hepatisk) blodstrøm forhindrer dannelsen av arteriovenøse misdannelser, som støtter konseptet om at en gåtefull» hepatisk » faktor på en eller annen måte regulerer pulmonal arteriovenøs shunting.

Pulmonal arteriovenøs shunting kan eksperimentelt induseres hos sauer ved å forstyrre den direkte strømmen av blod fra leveren til lungene. Eksperimentelle bevis som støtter rollen som en antatt leverfaktor ble rapportert Av McMullan og kollegaer (41), som viste at den klassiske Glenn-anastomosen (dvs. EN SVC til RPA-tilkobling) induserte arteriovenøs shunting i lungen mens den kontralaterale lungen som mottok utelukkende IVC (og koronar venøs) blodstrøm var fri for shunting. De rapporterte også anatomiske bevis for arteriovenøse shunting fartøy i de berørte lungene.

Sammen er arbeidet til disse etterforskerne i samsvar med konseptet om at prekapillær pulmonal vaskulatur vil ombygge til en tilstand av arteriovenøs shunting under forhold der den normale direkte blodstrømmen fra leveren til lungen avbrytes. Klinisk bevis tyder på at leversykdom induserer intrapulmonal arteriovenøs shunting, en komponent av hepatopulmonært syndrom. Viktigere, ikke alle «ervervet» arteriovenøse shunting fartøy synes å ha en lever innflytelse: arvelig hemorragisk telangiektasi og cerebrale arteriovenøse misdannelser har ingen klart anerkjent leverforbindelse.gitt Resultatene Av Studien Av Galambos og kolleger i Dette nummeret Av AnnalsATS og de som diskuteres i denne artikkelen, er det fristende å spekulere på at induserte anatomiske pulmonale arteriovenøse shunter kan ha en samlende kobling til leverfunksjon som fortjener videre utforskning. Oksygen er i virkeligheten et ganske giftig kjemikalie som kroppen har utviklet forseggjorte forsvarssystemer (dvs.antioksidantmolekyler og reduktaser). Leveren er det viktigste stedet for produksjon og oppladning av antioksidanter (f.eks. redusert glutation). I BPD er eksponering for suprafysiologiske nivåer av oksygen forlenget, og shunting utvikler seg. I den klassiske Glenn anastomosen avbrytes direkte levering av redusert glutation til lungen, noe som induserer shunting, mens toveis Glenn som for tiden praktiseres, sannsynligvis gir et tilstrekkelig hvis ikke normalt NIVÅ AV GSH og antioksidanter til lungene, og kanskje følgelig er arteriovenøs shunting ikke rapportert å forekomme. Hva kan vi finne hvis vi sammenlignet det totale antioksidantpotensialet i blod fra pasienter med alvorlig BPD som døde i forhold til kontrollpersoner?oppsummert har vi argumentert her for at intrapulmonale arteriovenøse anastomoser eksisterer i den modne så vel som føtale lungen og kan bidra til ineffektivitet av gassutveksling under både fysiologiske og patofysiologiske forhold. Vi har fokusert bidrag av disse vaskulære kanalene til arteriell hypoksemi, men det bør også bemerkes at intrapulmonale arteriovenøse anastomoser med stor diameter forklarer noen kryptogene stokes (42). Likevel, regulering av, og presise roller for, disse fartøyene fortsatt å være godt etablert gir et område moden for etterforskning.