Bokhylle

James. W. LeDuc, James E. Childs, Greg E. Glass og A. J. Watson *

Hemorragisk feber med nyresyndrom (HFRS) er en sykdom som ikke har fått utbredt anerkjennelse blant klinikere i Usa, men som faktisk er av stor betydning i mange deler av verden. Dette syndromet er forårsaket av et nylig anerkjent genus av virus, slekten Hantavirus, Av Familien Bunyaviridae 1, og disse virusene er av spesiell interesse, da de tydelig forårsaker akutt nyresvikt, og det er økende bevis på at de kan predisponere en person til senere utvikling av kronisk nyresykdom.Menneskelig sykdom på grunn av hantavirale infeksjoner ble Først Oppdaget Av Vestlig medisin under den koreanske Konflikten, da en mystisk «ny» sykdom, koreansk hemorragisk feber, ble sett blant Fns styrker. På den tiden, over 2000 AMERIKANSKE tropper ble smittet, og mange dødsfall skjedde 2 . Til tross for intense undersøkelser av noen av de mest fremtredende medisinske forskere av æra, den utløsende agent ble ikke identifisert, og det var ikke før 1976, litt over et tiår siden, at den etiologiske agent ble endelig oppdaget 3 .Dr. Ho Wang Lee og samarbeidspartnere, som jobbet I Seoul, Korea, var de første som isolerte viruset som forårsaker koreansk hemorragisk feber. De kalte Det» Hantaan virus » i anerkjennelse Av Hantaan-Elven, som transsiserer Den endemiske regionen Korea nær Den demilitariserte sonen. Viruset ble isolert fra lungevev av den stripete feltmusen, Apodemusagrarius, Og denne arten er nå anerkjent som den store gnagerverten av viruset 3 .

Innen et år eller to av sin første isolasjon ble Hantaan-viruset tilpasset å vokse i cellekultur, noe som tillot utvikling av en serologisk test 4 . Tilgjengeligheten av både viruset og en serologisk test tillot eksperimentell infeksjon av naturlige gnagerverter å bli gjennomført, og gjennom disse studiene ble det oppdaget en av de viktigste egenskapene til hantavirusene. En kort viremi følger eksperimentell inokulering av Seronegativ Apodemusagrarius. Deretter er hantaviralt antigen detekterbart i uker til måneder i mange store organer, men viktigst er smittsomt virus skuret i spytt, avføring og spesielt urin, kanskje i løpet av gnagerens liv. Dette viruset shedding skjer til tross for tilstedeværelsen av både indirekte immunfluorescent antistoff (IFA) og nøytraliserende antistoff i serum 5 . Dermed blir den infiserte gnageren en vedvarende kilde til smittsomt virus, og vi mistenker at det er gjennom aerosolisert virus som utskilles i infisert gnagerurin og avføring at de fleste menneskelige infeksjoner oppstår. Denne vedvarende utgytelsen av smittsomme virus av kronisk infiserte gnagere ser ut til å være en generell egenskap for alle hantavirus og deres gnagerverter, og er et kritisk aspekt i epidemiologien til denne gruppen av virus 6 .Akutte hantavirale infeksjoner forårsaker et bredt spekter av sykdom, som typisk inkluderer brå utbrudd, feber, nyresvikt og ofte hemorragiske manifestasjoner 7 . Navnet hemorragisk feber med nyresyndrom har blitt foreslått Av Verdens Helseorganisasjon for å dekke all menneskelig sykdom på grunn av hantavirale infeksjoner 8 . I Asia og Deler Av Europa hvor det ikke finnes tilstrekkelige behandlingsfasiliteter, kan dødeligheten overstige 10%, og selv med moderne behandling er dødeligheten på 5% eller høyere ikke uvanlig for noen former for HFRS.Et veldig interessant sett med sera ble samlet av Hemorragisk Feberkommisjon under den koreanske Konflikten. Denne kommisjonen ble dannet Av Hæren for å undersøke den » nye » hemorragiske feberen som ble sett blant styrkene I Korea. Mens de til slutt ikke var i stand til å isolere kausjonsmiddelet, utviklet de en betydelig kunnskap om både den kliniske sykdommen og dens behandling. De samlet også systematisk akutt og konvalescerende sera fra pasienter som studerte. Denne samlingen forblir intakt, og vi har nylig testet disse sera for bevis på tidligere hantaviral infeksjon 9 .

seraen ble lagret i tre metallstammer gjennom årene. Samlingen var veldig forsiktig pakket, og overraskende ble nesten ingen av rørene brutt i løpet av mange år i lagring. Samlingen inneholder tre størrelser av konserverte sera, med hvert rør merket med pasientens navn og nummer, dato for innsamling, volum og et «DD» – nummer, som vi mener representerer sykdomsdagen. Informasjonen på etikettene er de eneste pasientdataene vi har funnet, så vi brukte dette til å beregne dager etter oppstart når vi presenterte resultatene våre.

Hver serumprøve ble testet ved enzymimmunoassay for tilstedeværelse av hantaviralt antigen, Og IgM og IgG antistoffer. Det siste serumet for hver pasient ble også testet ved plakkreduksjonsnøytraliseringstest for å bestemme hvilken stamme av hantavirus som var ansvarlig for infeksjonen.Vi testet over 600 sera fra 245 pasienter, og bare 15 pasienter klarte ikke å utvikle anti-hantavirale antistoffer i løpet av deres sykdommer. Noen av disse seraene var fra pasienter hvor bare en prøve ble oppnådd, og kunne kanskje representere pasienter som døde tidlig i sykdom; men de fleste av de negative seraene var fra pasienter hvor mer enn en prøve ble oppnådd og synes å representere infeksjoner med andre enn hantavirus. Ved hjelp av de verste tallene var Kommisjonens klinikere så nøyaktige i sin kliniske diagnose minst 94% av tiden.

disse resultatene viser nytten Av IgM-fangstanalysen som den foretrukne metoden for diagnostisering av akutt HFRS. Dette ble ytterligere håndhevet da vi mislyktes i våre forsøk på å oppdage hantaviralt antigen i tidlig sera. Da vi testet det siste serumet hentet fra hver pasient ved plakkreduksjonsnøytraliseringstester, fant vi høyeste titere til prototype Hantaan-virus, noe som indikerer at dette viruset var det sannsynlige smittemiddelet.disse resultatene bekrefter at sykdommen SOM BLE sett BLANT amerikanske styrker under korea-Konflikten, faktisk skyldtes Hantaan – virusinfeksjon. Denne bekreftelsen av den kliniske diagnosen, og tilgjengeligheten av sera trukket under akutt sykdom, vil vise seg å være svært nyttig i noen oppfølgingsstudier som vi vil foreslå senere.Nephropathia epidemica Er en mindre alvorlig form for hemorragisk feber med nyresyndrom som finnes i Skandinavia, vest-Sovjetunionen og mye Av Europa. Denne sykdommen ble først beskrevet i medisinsk litteratur på 1930-tallet 10, 11, og likhetene mellom Den Og De Asiatiske former for hemorragisk feber med nyresyndrom har vært kjent i noen tid 12 . Som Hantaan virus I Asia, Puumala virus, årsaken til nephropathia epidemica, er også forbundet med en gnager vert, i dette tilfellet banken vole , Clethrionomysglareolus13, 14 . De kliniske detaljene i nephropathia epidemica er svært lik De Asiatiske formene, med nyresvikt som en fremtredende karakteristikk, men mangler generelt de alvorlige hemorragiske manifestasjonene og markert dødelighet karakteristisk for hantavirale infeksjoner I Asia 15 .En alvorlig form for hemorragisk feber med nyresyndrom forekommer I Balkan-regionen I Europa, med dokumentert dødelighet på rundt 15% I Hellas 16 . Den kliniske sykdommen ligner mer på Grunn Av Hantaan-viruset, som sett I Asia, i stedet for Den mildere nephropathia epidemica I Skandinavia og Vest-Europa. Et virus har blitt isolert fra en akutt syk gresk pasient, og det har vist seg å være antigenisk lik prototype Hantaan virus, men tilstrekkelig distinkt for å tillate spesifikk anerkjennelse; Vi har foreslått Navnet Porogia virus for denne tilsynelatende nye hantavirus 17 . Undersøkelser av den naturlige verten av dette viruset indikerer at den gulhalsede musen, Apodemusflavicollis, er Det mest sannsynlige reservoaret Til Porogia virus 18 .

for å oppsummere kort med hensyn til hantavirus diskutert så langt, er tre forskjellige hantavirus anerkjent som er regionalt forbundet med hemorragisk feber med nyresyndrom. Hantaan virus er funnet I Asia og er ansvarlig for en moderat til alvorlig form for hemorragisk feber med nyresyndrom lokalt kalt koreansk hemorragisk feber eller epidemisk hemorragisk feber. Puumala virus er funnet I Skandinavia, det vestlige Sovjetunionen, og mye Av Europa, og forårsaker en mindre alvorlig form for HFRS kalt nephropathia epidemica. Porogia-virus, og kanskje noen andre nært beslektede stammer, finnes I Balkan-regionen og forårsaker en alvorlig FORM for HFRS.

Seoul virus Er en annen distinkt hantavirus som er forbundet med innenlandske rotter. Historien Om Seoul-viruset begynner tidlig på 1980-tallet, Og Igjen spilte Ho Wang Lee Og hans koreanske kolleger en fremtredende rolle i discovery 19 . Ved hjelp av den serologiske testen utviklet For hantaan-virus, diagnostiserte de hemorragisk feber med nyresyndrom blant pasienter som bodde i bysentrene I Korea, langt fra den anerkjente endemiske regionen av koreansk hemorragisk feber. Pasientene var byboere, folk uten reisehistorie utenfor byen. Når det ble forsøkt å samle små gnagere rundt pasientens hus, kunne Ingen Apodemus bli funnet; imidlertid var innenlandske rotter (Rattusrattus, r. norvegicus) tilstede, og både antigen og antistoff til Det som syntes Å Være Hantaan-virus ble påvist. Senere studier med mer spesifikke teknikker fant imidlertid at viruset i innenlandske rotter var et tydelig middel, nært knyttet til prototype Hantaan-virus. Det ble kalt Seoul virus, etter den koreanske byen hvor den først ble isolert.Kort tid etter begynte vi en global serosurvey av innenlandske rotter for å bestemme distribusjonen av dette nylig anerkjente viruset 20 . Antistoff-positive rotter ble funnet i mange deler av verden, noe som tyder på at selve viruset ikke var nytt, men heller, vår evne til å oppdage det hadde endret seg.

vi fokuserte da vår innsats lokalt for å undersøke vedlikehold av dette viruset blant innenlandske rotter. Vi konsentrerte oss om de indre bydelene I Baltimore, Maryland, i områder hvor søppel og søppel florerer, og rotter er vanlige. Vi har studert hantavirus i rottepopulasjonene i disse nabolagene i flere år, og Vi har funnet Seoul-lignende virus spesielt vanlig blant rotter i dette miljøet 21 .

Vi har isolerte stammer Av Seoul-lignende virus fra rotter fanget der, og vi har overvåket hantaviral antistoff prevalens priser i disse populasjonene 22 . Vi undersøkte prosent seropositive av ulike bodymass grupperinger, som er en god estimator av alder, og fant at omtrent en tredjedel av dyrene i den laveste massegruppen, eller yngste aldersgruppe, hadde antistoff mot hantavirus 22 . Vi mistenker at dette var mors antistoff, som gikk tapt i løpet av de neste ukene, og reflekteres i dip i prevalensrater på omtrent 200-g massegruppen. Etter hvert som rottene ble eldre, økte prevalensratene, til nesten alle var positive i de tyngste massegruppene, som representerer det eldste segmentet av befolkningen.Med en slik overflod av infiserte rotter som sameksisterer med den bosatte menneskelige befolkningen, og anerkjennelse I Asia at Seoul-viruset er i stand til å forårsake åpen menneskelig sykdom, forsøkte vi neste å dokumentere menneskelig infeksjon blant Baltimore-beboere.

vi tok først prøver av 2470 personer som besøkte en veneral sykdomsklinikk i et nabolag hvor mange smittede rotter ble funnet ( Tabell 1 ). Befolkningen samplet her var ung, i midten av 20-årene, overveiende svarte menn, av lavere sosioøkonomisk status 23 . Seks personer fra denne prøven hadde tydeligvis blitt infisert med den lokale rottebårne stammen av hantavirus, noe som ga en antistoffprevalens på 2,4 per tusen.

• TABELL 1
• TABELL 2
• TABELL 3
• TABELL 4
• Fotnoter

TABELL 1

PREVALENS AV ANTISTOFFER MOT HANTAVIRUS BLANT UTVALGTE POPULASJONER I BALTIMORE, MARYLAND.

vi undersøkte deretter 1250 pasienter sett på Johns Hopkins Hospital som hadde proteinuri over 250 mg / 24 timer (Tabell 1). Denne populasjonen ble også trukket fra indre-City Baltimore steder hvor infiserte rotter er vanlig. Personer samplet i denne gruppen var vanligvis eldre, i midten av 40-tallet, overveiende svarte kvinner, og igjen fra lavere sosioøkonomiske nabolag. Vi fant 15 personer antistoff positive i denne gruppen, for en prevalens femdoblet høyere, på 12 per tusen.Ingen av de seropositive pasientene hadde tegn på akutt HFRS, men alle hadde noen form for kronisk sykdom 24 . Når vi forsøkte å matche hver seropositive etter alder og kjønn til fem seronegative kontroller fra den samme populasjonen, fant vi at seropositive personer var signifikant mer sannsynlig å lide av hypertensjon, kronisk nyresykdom eller har en historie med cerebrovaskulære ulykker, selv om diabetesfrekvensen ikke var signifikant forskjellig (Tabell 2). En nephrologist Fra Johns Hopkins Hospital så gjennom diagrammene for den primære diagnosen som ligger til grunn for nyresykdommen, uten kjennskap til deres serologiske status. Diagnosen var basert på rapporterte historier, undersøkelser, laboratorietester og radiografi, og biopsier når tilgjengelig. Hypertensiv nyresykdom var den vanligste diagnosen blant seropositivene. Disse resultatene var signifikant forskjellig fra de samsvarende kontrollene, hvor diabetes mellitus var den vanligste årsaken til nyresykdom; andre faktorer som narkotikamisbruk, polycystisk sykdom og glomerulonephritis var sekundære (Tabell 3). Forskjellene sett kunne ikke forklares på grunnlag av rase alene.

TABELL 2

SAMMENLIGNING AV HANTAVIRUS-SEROPOSITIVE OG HANTA VIRUS-SERONEGATIVE PERSONER FOR FOREKOMST AV KRONISKE SYKDOMMER I BALTIMORE, MARYLAND, CASE CONTROL STUDY, 1986-88.

Til slutt, en serologisk undersøkelse rettet 402 pasienter som benytter kroniske renale dialyseenheter I Baltimore (Tabell 1). Individuelle identifikatorer og personlige historier var ikke tilgjengelig for disse sera, men befolkningen aldersfordeling og kjønn ratio var lik De Av Johns Hopkins Hospital befolkningen. Den bekreftede seroprevalensraten i denne gruppen var 20/1000, den høyeste av noen gruppe samplet.Mens disse serologiske resultatene er hentet fra forskjellige segmenter av Baltimore-befolkningen, deler de flere felles egenskaper, og foreslår at stammer Av Seoul-lignende virus funnet i Usa kan predisponere individer til senere utvikling av kronisk nyresykdom, i hvert fall blant lavere sosioøkonomiske segmenter av indre bypopulasjoner.

muligheten for langvarig nyresvikt etter en hantaviral infeksjon er ikke godt studert. En av De tidligste studiene Ble gjort Av Rubini og hans kolleger, inkludert ansatte i Medical Follow-up Agency 25 . De undersøkte koreakrigsveteraner som hadde lidd hantavirale infeksjoner, og en gruppe samsvarende kontroller, i 1956, omtrent 3 til 5 år etter at de fleste tilfeller ville ha blitt smittet. Denne studien var bemerkelsesverdig ved at de fant en signifikant økning i frekvensen av genitourinary sykehusinnleggelser blant HFRS-tilfellene, med priser som økte med alvorlighetsgraden av deres opprinnelige sykdom. Andre funn inkluderte hyposthenuri, vedvarende mild albuminuri, og et forslag om begynnende hypertensjon blant noen undersøkte. Disse tidlige indikasjonene på kronisk nyresvikt er i samsvar med hypotesen om at pasientens forhold kan utvikle seg over tid til forhold som ligner de som er sett blant Beboerne I Baltimore.

Interessant, filene fra denne studien eksisterer fortsatt På Oppfølgingsbyrået. Det er klart at et nytt blikk på denne befolkningen er desperat nødvendig, og en samarbeidsstudie med Oppfølgingsbyrået OG USAMRIID blir nå utviklet.Vi oppfordret også våre kolleger I Balkan-regionen I Europa til å undersøke deres serologisk bekreftede HFRS-pasienter for tegn på kronisk nyreinsuffisiens, og deres resultater er vist i Tabell 4 26, 27, 28, 29 . Omtrent 10% av de som overlevde akutt sykdom, ble igjen med tegn på kronisk nyreinsuffisiens. Disse tallene er basert på nyrefunksjonsevalueringer tatt når som helst mellom utskrivning fra sykehus til ca. 5 år etter oppstart. Fem år representerer omtrent den lengste perioden SOM HFRS har blitt diagnostisert nøyaktig på dette området, så vi har ikke kjent smittede pasienter for lengre oppfølging. Likevel er det en slående likhet i resultatene fra flere forskjellige medisinske sentre, noe som tyder på at kronisk nyreinsuffisiens ikke er en uvanlig sequela blant pasienter som er syke nok til å bli innlagt på sykehus under akutt sykdom. Vi fortsetter å undersøke disse pasientene over tid, og vi prøver å avgjøre om det er en sammenheng mellom seropositivitet og kronisk nyresykdom eller hypertensjon blant langsiktige innbyggere i Området som sett i Baltimore.

TABELL 4

KRONISK NYRESVIKT SOM EN FØLGE AV HFRS BLANT SEROLOGISK BEKREFTEDE PASIENTER DIAGNOSTISERT I JUGOSLAVIA og HELLAS.

for å oppsummere har det siste tiåret gitt et vell av ny kunnskap om hemorragisk feber med nyresyndrom. Vi vet nå at flere forskjellige virus er i stand til å forårsake klinisk lignende sykdommer, som kalles kollektivt hemorragisk feber med nyresyndrom. Disse virusene opprettholdes i naturen av kronisk infiserte gnagere, og de distribueres mye mer enn en gang mistenkt. Vi er i stand til å diagnostisere akutt HFRS raskt og nøyaktig, og vi har foreløpige bevis for at tidligere hantaviral infeksjon kan være forbundet med senere utvikling av kronisk nyresykdom.Å gi bevis på denne foreningen representerer en eksepsjonell utfordring, og ressursene Til Oppfølgingsbyrået, Forsvarsdepartementet og Veteranadministrasjonen er spesielt godt egnet til å svare på dette spørsmålet definitivt. Hantavirale infeksjoner kan kjøpes enten utenlands, inkludert som en del av militærtjeneste, eller her i Usa, fra lokale infiserte rotter; men uavhengig av smittekilden, det er økende bevis for at noen pasienter vil utvikle seg til kronisk nyresykdom og kanskje sluttstadiet nyresvikt. Det har blitt anslått At Usa bruker mer enn 30 milliarder dollar i året for medisinsk behandling for nyre-og urologiske sykdommer, og om lag 3 milliarder dollar Er Medicare-betalinger for dialyse og transplantasjon for personer med nyresykdom i sluttstadiet. Hvis selv en liten del av denne byrden skyldes hantavirale infeksjoner, sier de 2% vi fant i Våre Baltimore dialyseenheter, så bruker vi som nasjon rundt 60 millioner dollar i året på denne sykdommen. Det er klart at vi ikke har råd til å la dette spørsmålet forbli uløst.Schmaljohn, C. s., Hasty, S. E., Dalrymple, J. M., LeDuc, J. W., Lee, H. W., von Bonsdorff, C. H., Brummer-Korvenkontio, M., Vaheri, A., Tsai, T. F., Regnery, H. L., Goldgaber, D., Lee, P. w. 1985. Antigene og genetiske egenskaper av virus knyttet til hemorragisk feber med nyresyndrom. Vitenskap 227: 1041-1044.