Diuretika er en av de mest brukte farmakologiske gruppene i rutinemessig klinisk praksis. Kunnskap om deres farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaper, som også kan modifiseres i kliniske situasjoner der deres bruk er indisert, er avgjørende for å oppnå en effektiv bruk av dem. I de følgende avsnittene vil vi beskrive de kritiske punktene som kan begrense sin kliniske effekt, og hvis anerkjennelse kan bidra til å optimalisere bruken.
Til slutt vil vi kort snakke om andre indikasjoner på diuretika, for eksempel ved behandling av hypertensjon eller dannelse av lithiasis.
Farmakokinetiske og Farmakodynamiske egenskaper ved diuretika. Farmakokinetikk
alle diuretika, med unntak av spironolakton, eplerenon og en ny ikke-steroidal mineralkortikoidblokker (finerenon, som for tiden er under evaluering i kliniske studier), må nå luminal plass for å virke. Glomerulær filtrering har en mindre rolle i ankomsten av diuretika i urinrommet, på grunn av sin omfattende binding av diuretika til proteiner. Diuretika når luminalrommet ved hjelp av sure (loop diuretika, tiacid og acetazolamid) eller basiske (amilorid og triamteren) organiske transportører som er tilstede i det proksimale innviklede tubuli, spesielt I S2-segmentet. Derfor, i en situasjon med metabolsk acidose (på grunn av uremi eller andre grunner) eller hos pasienter med hyperurikemi, kan inngangen til tubulen av loop diuretika, tiacider og acetazolamid reduseres ved konkurranse med nærvær av syremolekyler. Samtidig, i en situasjon med metabolsk alkalose, kan ankomsten av triamteren eller amilorid være begrenset. Noen stoffer, Som NSAIDs, noen antibiotika eller antivirale midler, kan interagere med disse transportørene og redusere inntaket av diuretika i tubulen. Furosemid, den mest brukte sløyfediuretisk, har en svært uforutsigbar oral biotilgjengelighet, alt fra 10-100% under fysiologiske forhold. Dette faktum forklarer uoverensstemmelsen i responsen oppnådd til samme dose mellom forskjellige pasienter, samt den forskjellige responsen hos samme pasient når administrasjonsveien er intravenøs eller oral. Den andre sløyfediuretisk markedsført i Spania, torasemid har en oral biotilgjengelighet på 80-100%. Disse dataene begrunner at noen studier har observert færre reinnleggelser hjemme utslipp etter en episode av hjertesvikt hos pasienter behandlet med oral torasemid sammenlignet med de som ble behandlet med oral furosemid . Som vist i Tabell 1, har tiacider generelt en ganske forutsigbar oral biotilgjengelighet, noe som begrunner fraværet av parenteral presentasjon for denne farmakologiske gruppen.
halveringstiden til diuretika bestemmer hyppigheten av administrasjonen. Blant tiacider er det to av dem med halveringstid som er tilstrekkelig til å administreres bare en gang daglig: indapamid (15-25 timer) og klortalidon (24-55 timer), mens andre som hydroklortiazid (2,5 timer) og klortiazid (1,5 timer) skal administreres to eller tre ganger daglig. Halveringstiden for loop diuretika varierer fra 2 timer furosemid til 4 timer torasemid. Denne halveringstiden kan forlenges i SITUASJONER MED CKD eller nedsatt leverfunksjon . Vi har for tiden ikke et langtidsvirkende sløyfediuretisk middel.
Farmakodynamikk
forholdet mellom ankomsten av et vanndrivende middel på virkningsstedet og dets vanndrivende-natriuretiske virkning bestemmes av dets farmakodynamikk. Doseresponskurven for diuretika er tegnet i la (Figur 1). Denne kurven gjelder for alle typer diuretika.
Flere farmakodynamiske egenskaper ved diuretika er klinisk viktige. Det er en minimumsgrense i den rørformede konsentrasjonen av diuretikumet som er nødvendig for å oppnå en respons, og en maksimumsgrense utover hvilken en større effekt ikke skal oppnås. Den effektive dosen bør ligge mellom minimums-og maksimumsgrensen. I fysiologiske situasjoner er en dose på 40 mg (2 ampuller) furosemid den effektive diuretisk-natriuretiske dosen, og oppnår utskillelse av 200-250 mekv/l natrium (20% filtrert natrium) og 3-4 liter vann over en periode på tre til fire timer. Teoretisk sett kan en reduksjon i det glomerulære filtratet og dermed en reduksjon i mengden vann og filtrert natrium begrense maksimal respons oppnådd. Men kompenserende mekanismer som eksisterer i en situasjon med nedsatt glomerulær filtrasjonshastighet, som en økning av væske fra den proksimale innviklede tubuli og en overuttrykk av transportører både I sløyfen Til Henle og i distale tubuli, bevare, med noen begrensninger, den diuretiske responsen selv hos pasienter med alvorlig nedgang I FG. I denne situasjonen kan en akseptabel diuretisk respons oppnås, forutsatt at diuretisk når tubulen i tilstrekkelig konsentrasjon. Således har enkelte studier vist at pasienter MED FG2 maksimal natriuretisk respons (20% Av Filtrert Na) kan oppnås ved intravenøs furosemiddose på 160-200 mg eller oral torasemiddose på 80-100 mg.Noen samtidige situasjoner som tilstedeværelse av nefrotisk syndrom eller hjertesvikt kan begrense denne responsen.
Diuretisk toleranse
effektiviteten av diuretika reduseres med suksessive doser, dette fenomenet har blitt kalt toleranse. To former for vanndrivende toleranse er beskrevet: kortsiktig toleranse, som refererer til en renal funksjonell kompenserende respons innen timer etter den første dosen av sympatisk og renin-angiotensin-mediert diuretikum, og langsiktig toleranse, som refererer til en morfologisk kompenserende respons, mediert av hypertrofi av de distale segmentene av nephronen. I begge tilfeller i timene etter forsvinningen av den diuretiske effekten, vises en antinatriuretisk effekt jo mer intens jo større indusert volumutarmning og jo større inntak av natrium og vann, som til slutt når tubulen, hvor de er»overabsorbert». Denne effekten kan helt motvirke den natriuretiske effekten oppnådd av vanndrivende, og avbryte den negative balansen dersom gjentatte doser diuretika ikke administreres.
flere strategier er beskrevet for å redusere fenomenet toleranse for diuretika, inkludert
1. Begrensning av salt og væsker i kosten for å hindre post-vanndrivende salt oppbevaring.
2. Administrer flere daglige doser furosemid, og reduser intervallet mellom doser.
3. Legg til en annen type vanndrivende, spesielt hvis de har lang halveringstid (f.eks . Klortalidon) begrenser effekten av langvarig toleranse mellom doseadministrasjon.
4. Unngå å stoppe vanndrivende abrupt.
5. Forhindre eller reversere diuretisk indusert metabolsk alkalose.
Diuretisk resistens
Diuretisk resistens definerer situasjonen der en pasient med hydrosalinoverbelastning ikke reagerer på diuretisk behandling. I Tabell 2 er noen av de kliniske situasjonene som begrenser renal respons på diuretika og induserer resistens mot dem, oppført. Noen av disse forholdene betyr egentlig ikke en sann motstand mot diuretika: mangel på overholdelse av vann-og saltrestriksjon, dårlig overholdelse av vanndrivende behandling, eller til og med en feil diagnose av volumoverbelastning som ved lymfødem eller ødem av dihydropyridin-legemidler. Andre er, som samtidig Bruk Av NSAIDs, manglende oppnåelse av laveste effektive dose VED CKD, eller bruk av oral i stedet for intravenøs furosemid, spesielt hos pasienter med markert ødem i bukveggen eller dårlig individuell biotilgjengelighet. Deres anerkjennelse og korreksjon kan forvandle en situasjon av refraktoritet til en responssituasjon. Til slutt er det andre svært avanserte kliniske situasjoner der optimalisering av diuretisk behandling ikke fører til forbedring av situasjonen og antar en sann motstand mot diuretika. Disse inkluderer avansert CKD-status, toleranse for diuretika eller signifikant reduksjon i effektivt sirkulerende volum i situasjoner som hjertesvikt, portalhypertensjon eller nefrotisk syndrom. Disse situasjonene vil bli behandlet mer detaljert i de neste avsnittene i dette kapitlet. bruk av kombinasjonsbehandling for å sekvensielt blokkere mer enn ett sted i nefronet, og dermed forårsake en synergistisk interaksjon mellom diuretika, kan være en strategi å vurdere når diuretisk respons ikke er som forventet. Kombinasjonen av et tiazid kan således forsterke den diuretiske effekten av furosemid betydelig. Kombinasjonen av spironolakton har ikke en så markert vanndrivende effekt, selv om den kan motvirke den hypokalemiske effekten av furosemid.
Acetazolamid er den eneste karbonsyreanhydraseinhibitoren med vanndrivende effekt. Selv om Det virker i det proksimale segmentet der det Meste Av Na er absorbert, er dens netto vanndrivende effekt minimal på grunn av flere distale kompensasjoner. Acetazolamid kan imidlertid korrigere metabolsk alkalose generert av sløyfediuretisk, og når det gis sammen med et sløyfediuretisk og spironolakton/tiazid i rekkefølge, kan den vanndrivende effekten være veldig intens.
det er viktig å understreke at både tiaciddiuretika, proksimale diuretika og mineralkortikoidhemmere utelukkende er orale, og trenger litt tid til å nå tubuli, i motsetning til sløyfediuretika som når de administreres parenteralt, kommer raskt. Derfor, for å oppnå en sann synergi, bør orale diuretika administreres flere timer før, slik at når sløyfediuretika kommer, er de aktive. virkningsmekanismen av diuretika i kliniske situasjoner med volumoverbelastning,som hjertesvikt, nyresvikt, nefrotisk syndrom eller portalhypertensjon, samsvarer ikke med virkningsmekanismen i sunn. Å vite det er viktig å tilby optimal behandling i hver situasjon.
Hjertesvikt
responsen på diuretika er redusert i en situasjon med hjertesvikt. Flere faktorer har blitt identifisert for å rettferdiggjøre dårlig respons på diuretisk behandling hos pasienter med hjertesvikt, slik som intestinal ødem, som reduserer absorpsjonen av perorale diuretika, hypotensjon, redusert renal blodstrøm og adaptive endringer i nefronet som reduserer nyrekapasiteten for natriurese og diurese.
I Figur 2 kan det observeres at doseresponskurven av diuretika hos pasienter med hjertesvikt med hensyn til deres effekt under fysiologiske forhold, beveger seg diskret til høyre, men fremfor alt reduseres maksimal respons. Derfor er den første strategien hos disse pasientene å øke hyppigheten av diuretisk administrasjon. Økning av dosen ved hver administrering har begrenset effekt med mindre det er assosiert nedsatt nyrefunksjon. Parenteral versus enteral bruk kan være nyttig hos pasienter med lav biotilgjengelighet eller intestinal ødem . den overlegne farmakodynamiske profilen til torasemid og den mulige ekstra vasorelakserende effekten forklarer sannsynligvis reduksjon i dødelighet, hyppighet / varighet av sykehusinnleggelse relatert til hjertesvikt eller funksjonsklasse sammenlignet med furosemid, som observert i noen studier . som nevnt ovenfor har synergien av sløyfediuretika, spesielt med tiaciddiuretika, vist seg å være effektiv i vedvarende edematøse tilstander, og særlig i situasjoner med hjertesvikt med utilstrekkelig respons på konvensjonell diuretisk terapi .
i situasjoner med en signifikant reduksjon i hjerteutgang, kan bruk av inotroper eller vasodilatorer bidra til å forbedre den kardiologiske situasjonen og tvinge negativ balanse med diuretika.
Kronisk nyresykdom (CKD)
Pasienter med nedsatt nyrefunksjon drar nytte av loop-diuretika, da de beholder sin nytte, med begrensninger, opp til en glomerulær filtreringshastighet (GFR) på mindre enn 5 ml/min / 1, 73m2, mens distale diuretika teoretisk mister sin effekt MED GFR 2. Imidlertid opprettholder tiaciddiuretika sine synergistiske effekter, selv ved lav GFR.
I CKD er det en nedgang i antall nefroner, selv om overlevende nefroner opprettholder sin evne til å reagere på diuretika. Utfordringen er at vanndrivende når rørformet lys i tilstrekkelig konsentrasjon for å produsere sin effekt(Figur 3). I TRINN 5 CKD oppstår maksimal natriurese i en dose på 160-200 mg IV FUROSEMID eller tilsvarende dose torasemid, og ingen ytterligere respons oppnås med større doser, selv om denne dosen kan gjentas flere ganger om dagen om nødvendig. Som det har blitt gjentatt flere ganger, er maksimal diuretisk respons 20% av Den filtrerte Na, således hos en pasient med EN GFR på 15 ml / min / 1.73m2, maksimal dose vil oppnå en utskillelse på 75 mEq. Hvis responsen ikke er nok, kan doser hver 4-6 timer planlegges slik at den endelige balansen er ønsket. Vi må ikke glemme at i avansert CKD på grunn av hydrogenering retensjon oppstår metabolsk acidose, noe som begrenser intratubulær ankomst av sløyfediuretika. Korrigering av denne acidosen bør vurderes for å optimalisere responsen på diuretika.
Nefrotisk syndrom
renal tubulær sekresjon av diuretika er ikke begrenset i nefrotisk syndrom. Selv om på grunn av deres høye proteinbinding, diuretika som endelig når tubuli binder seg til massivt filtrerte proteiner i en situasjon med nefrotisk syndrom, reduserer mengden vanndrivende, fri og derfor aktiv. Noen studier tyder imidlertid på at proteinbinding ikke påvirker responsen på furosemid betydelig .
Økning av administrert dose kan øke mengden vanndrivende som når tubulen, mette proteinene som elimineres, og dermed øke mengden av fritt vanndrivende middel. Derfor bør dette være den grunnleggende strategien for å forbedre diuretisk respons hos pasienter med nefrotisk syndrom. Samtidig økning av frekvensen av dosen og samtidig bruk av andre diuretika bør også vurderes.
na absorpsjon hos pasienter med nefrotisk syndrom økes i de proksimale segmentene ved tilstedeværelse av stimulert angiotensin og i de distale segmentene av aldosteron. Derfor bidrar kombinasjonen av andre diuretika til å utvide effekten av loop diuretika.
Portal hypertensjon
selv om sekundær hyperaldosteronisme er tilstede i alle de kliniske situasjonene som er beskrevet ovenfor, er denne kompensasjonsmekanismen mer intens i portal hypertensjon mediert ved renal arteriell vasokonstriksjon. Derfor er den vanndrivende familien av valg hos disse pasientene antialdosteroner, som bør opprettholdes selv når andre diuretika blir tilsatt. dens diuretiske kapasitet generelt er veldig diskret, og for å oppnå en tilstrekkelig diuretisk respons er det vanligvis nødvendig å knytte et sløyfediuretisk fra begynnelsen. Portal hypertensjon er også en ugunstig situasjon for utførelsen av loop diuretika: som i hjertesvikt hos pasienter med cirrhose er deres maksimale respons svært begrenset (maksimal natriurese 25-30 mEq Na, sammenlignet med 200-250 mEq under fysiologiske forhold), og som i hjertesvikt er økt frekvens av loop diuretika det eneste mulige alternativet. I tilfelle motstand, kan selvfølgelig andre diuretika legges til.
i tidlige stadier er det anbefalte daglige vekttapet hos disse pasientene opptil 0,5 kg og 1 kg, for å forhindre pre-nyresvikt . Hos mer avanserte pasienter, med høyt volum ascites og betydelig abdominal ubehag, resistent mot diuretisk behandling, definert som bruk av spironolakton 400 mg / dag og furosemid 160 mg / dag, kan ha nytte av terapeutisk parasentese, hvor 2-3 L ascitic væske kan ekstraheres daglig (med riktig erstatning med albumin) uten signifikant reduksjon av intravaskulært plasmavolum . Spironolakton har kort halveringstid, men dets biologiske halveringstid er svært lang (2-4 dager) av dets metabolitter. Det er viktig å vurdere denne egenskapen for å fastslå den ideelle doseringen (daglig eller hver 48. time), men også for å behandle mulige alvorlige bivirkninger som hyperkalemi. Seponering av behandling med betablokkere, angiotensinantagonister eller angiotensinkonverterende enzymhemmere kan forbedre blodtrykk, vevsperfusjon, nyrefunksjon og diuretisk respons hos pasienter med portalhypertensjon.
Bruk i andre indikasjonerhyperkalsemi / lithiasis
Loop og osmotiske diuretika øker urinutskillelsen Av Ca2+, mens tiacider og distale diuretika reduserer det. Hyperkalsemi aktiverer den kalsiumfølsomme reseptoren (SCR) i parathyroidkjertelen, som hemmer reabsorpsjonen av vann og NaCl I den stigende sløyfen Av Henle og endrer nyrekonsentrasjonen. Depletion i det påfølgende ekstracellulære volumet begrenser ca2 + utskillelse ved å redusere glomerulær filtrasjon og øker reabsorpsjonen av vann og Ca2+ på proksimalt nivå. Derfor bør initial behandling av hyperkalsemi alltid inkludere volumutvidelse med saltvann og bisfosfonater, avhengig av årsaken. Loop-diuretika kan forhindre eller behandle volumoverbelastning, men det er lite som støtter deres vilkårlige bruk ved behandling av hyperkalsemi .
Tiacider reduserer risikoen for dannelse av litiasis hos pasienter med hyperkalciuri eller hyperoksaluri ved å redusere utskillelsen Av Ca2+ og oksalat . Nedgangen i kalsiuri kan forsterkes med amilorid og et lite salt diett. Diabetes Insipidus tiacider kan redusere diuretisk volum med opptil 50% hos pasienter med sentral eller nefrogen diabetes insipidus . Denne paradoksale effekten er relatert til reduksjonen i glomerulær filtrering, økningen i vannreabsorpsjon i proksimal og distal nephron og en økning i medulær osmolaritet som fører til vannreabsorpsjon på distal nivå. En liten placebokontrollert crossover klinisk studie viste at amilorid forhindrer litiumindusert polyuri . Denne effekten tilskrives den amiloridmedierte blokkaden av innføringen av litium Ved ENaC i hovedcellen, hvor den kan infraregulere aquaporin 2-kanaler via glykogensyntasekinase 3.
Ht
Diuretika er nyttige ved behandling AV HT hos pasienter med og uten kronisk nyresvikt. Generelt anbefales tiaciddiuretika hos pasienter med stadium 1-3 CKD og loop diuretika i trinn 4-5.
renal tubulær acidose
Furosemid øker distal nacl-transport og stimulerer aldosteronsekresjon og øker fosfaturi, og fremmer dermed syreeliminering . I tillegg er det en direkte effekt av furosemid og tiacider på distal surgjøring ved å øke b1-underenheten Av H + – ATPase . Derfor kan furosemid brukes i type IV tubulær renal acidose for å øke nyresyreutskillelsen .
Osteoporose
Benceller inneholder en ko-transportør Na + – Cl-som, når den hemmes av et tiacid, øker kalsiumopptaket i ben . Tiacider hemmer osteocalcin, et osteoblast – spesifikt protein som forsinker beindannelse, og stimulerer direkte produksjonen av osteoblastiske differensieringsmarkører; osteopontin og runx2 .
Tiacider hemmer benresorpsjon og øker benmineraliseringen uavhengig av paratyreoideahormon . Derfor fremmer tiacider benmineralisering både ved å redusere renal kalsiumutskillelse og ved direkte effekter på bein. I flere kliniske studier har tiacider vært assosiert med en økning i benmineraltetthet og en reduksjon i hoftefrakturer hos eldre
Gitelman syndrom
i tillegg til oral kaliumtilskudd kan kaliumsparende diuretika brukes I Gitelman Syndrom. Spironolakton (200-300 mg / dag) viste seg å være bedre enn amilorid (30 mg / dag) og eplerenon (150 mg/dag) ved korrigering av hypokalemi i en klinisk studie.
Bivirkninger av diuretikahyrolektrolytiske endringer
listen over bivirkninger av diuretika er omfattende. De fleste av dem er relatert til deres vanndrivende effekt, selv om det finnes andre spesifikke stoffer, som idiosynkratiske reaksjoner.
Hydroelektrolytiske endringer er de vanligste bivirkningene, og disse er relatert til effektens varighet i stedet for intensiteten. For eksempel produserer tiaciddiuretika som klortalidon, selv om de er mindre potente enn sløyfediuretika, mer intens hypokalemi og hypomagnesemi på grunn av deres lengre halveringstid. De hyppigste hydroelektrolytiske endringene forbundet med bruk av diuretika er: hyponatremi, hypo/hyperkalemi, hyperurikemi, hyper/hypokalsemi
Hyponatremi
Er en sjelden bivirkning med signifikante potensielle assosierte komplikasjoner, spesielt HOS PASIENTER MED CKD hvor denne bivirkningen forekommer oftere. Utseendet er hyppigere ved bruk av tiaciddiuretika enn med sløyfediuretika og vises vanligvis i de første ukene etter bruk av vanndrivende middel, men noen ganger ser det ut til flere år senere.
vannbegrensning og eliminering av vanndrivende er vanligvis tilstrekkelig til å rette opp det. Hvis bruk av vanndrivende er nødvendig, kan bruk av en annen familie av diuretika forhindre tilbakefall.
Hypo / Hyperkalemi
Hypokalemi induseres av loop-og tiaciddiuretika, klassisk kalt kaliumtapende diuretika, og hyperkalemi av distale diuretika, klassisk kalt kaliumsparende diuretika (spironolakton, eplerenon, amilorid og triamteren).
den grunnleggende mekanismen som induserer hypokalemi etter bruk av diuretika, er økningen i distal strømning, noe som øker enda mer i en situasjon med høyt natriuminntak. Effektiv behandling av diuretisk indusert hypokalemi, i tillegg til seponering/reduksjon av diuretisk dose, tilsetning av kaliumtilskudd eller til og med bruk av kaliumsparende diuretika, bør derfor omfatte begrensning Av Na.
i tilfelle av kaliumsparende diuretika er mekanismen som produserer hyperkalemi iboende for virkningsmekanismen, amilorid og triamteren blokkerer kanalene epithelial Na ( + ), og dermed unngår fjerning av hydrogenion/kalium, spironolakton og eplerenon som konkurrerer med mineralokortikoidreseptoren. Denne komplikasjonen er mer sannsynlig i CKD-situasjoner, spesielt hos eldre eller diabetespasienter, hos pasienter som samtidig får ACEI -, ARA2-eller NSAID-legemidler, eller i situasjoner som disponerer for hyperkalemi, som acidose, trimetoprimsulfametoksazol eller heparinadministrasjon.
Hyperurikemi
generelt kan ethvert diuretikum gi hyperurikemi på grunn av økt proksimal tubulær reabsorpsjon indusert av redusert effektivt sirkulerende volum. Denne effekten kan økes ved loop-eller tiaciddiuretika da de konkurrerer om de samme organiske aniontransportørene.
Hyper/Hypokalsemi
det har tidligere blitt nevnt at tiaciddiuretika reduserer utskillelsen av kalsium i urinen og sløyfediuretika øker den. På grunn av disse mekanismene kan furosemid favorisere utviklingen av sekundær hyperparathyroidisme hos pasienter med CKD, spesielt hvis avansert, og tvert imot kan tiacidbehandling gi hyperkalsemi hos pasienter med asymptomatisk primær hyperparathyroidisme opp til det punktet.
Idiosynkratiske reaksjoner
lesjoner I hudfølsomhet er rapportert for alle diuretika, men oftere for tiaciddiuretika. Muligens er denne effekten relatert til kryssfølsomheten de alle har med sulfonamider. Andre alvorlige bivirkninger er nekrotisk pankreatitt eller akutt tubulointerstitial nefrit.
tilfeller av ototoksisitet er rapportert med loop-diuretika, spesielt når det gis raskt, og når svært høye toppkonsentrasjoner. I en meta-analyse av bruk av furosemid hos PASIENTER MED AKI var oddsforholdet for utvikling av døvhet større enn 3 når furosemiddosen oversteg 1-3 g / dag . I de fleste tilfeller er ototoksisitet reversibel, selv om det er rapportert tilfeller som ikke er det.
oppsummert er diuretika mye brukt i daglig klinisk praksis. Likevel er deres farmakodynamiske og farmakokinetiske egenskaper langt fra ideelle, spesielt når de brukes under forhold med ekstracellulær volumoverbelastning. Mens du venter på at nye molekyler skal vises, vil kun kunnskapen om deres begrensninger og strategiene som er nødvendige for å overvinne dem, hjelpe oss med å oppnå den diuretiske responsen som pasienten trenger.