Effekt av direktevirkende antivirale midler ved Hepatitt c-virusinfeksjon hos hemodialysepasienter / Nefrologí (engelsk Utgave)

Innledning

kronisk hepatitt c-virusinfeksjon (HCV) er et alvorlig helseproblem som rammer mer enn 170 millioner mennesker over hele verden1-3 og kan forårsake levercirrhose og hepatocellulært karsinom. Utbredelsen AV HCV hos hemodialysepasienter er enda større. Data Fra Dialyseutfall Og Praksismønstre Studie (DOPPS) viser et meget bredt spekter av prevalens blant de forskjellige landene som studeres, som i Enkelte land som Spania når så høyt som 8.9%.4 videre reduseres overlevelsen av infiserte pasienter med hensyn til de uten infeksjonen.5-7

i begynnelsen av dette århundret ble kombinasjonen av pegylert interferon og ribavirin standard for behandling AV HCV-infeksjon.8-10 bivirkningene av interferonbehandling hos pasienter med kronisk nyresykdom (CKD), forsterket av ribavirinbehandlingen sammen med deres dårlige respons,10 har imidlertid vist seg å være en stor begrensning for deres utbredte bruk. Den nylige utviklingen av antivirale midler som virker direkte på viral replikasjon (direktevirkende antivirale midler ) har fullstendig endret prognosen for infeksjonen, og oppnådd en vedvarende viral respons (SVR) på over 90% blant befolkningen generelt.11-15 Erfaring Med DAAs hos HCV-positive hemodialysepasienter er knapp, og er relatert til små pasientserier. Likevel er resultatene svært lovende, og når EN SVR hos de aller fleste pasienter.16-20

målet med studien vår er å analysere den nåværende forekomsten AV HCV-infeksjon i hemodialyseenhetene på to sykehus og deres tilknyttede steder, og å vurdere behandlingsrespons med forskjellige daa-regimer.

Materialer og metoder

en multisenter, retrospektiv, observasjonsstudie, der vi analyserte alle utbredte hemodialysepasienter som tilhører to sykehusområder I Madrid (Spania). Pasienter med HCV-antistoffer ble identifisert, og de som ble behandlet Med DAAs ble separert fra de som ikke hadde fått noen spesifikk behandling. HCV – antistoffdeteksjon ble utført ved bruk av en kjemiluminescerende mikropartikkelimmunoassay på En Arkitekt i4000 sr autoanalysator(Abbott, Chicago, IL, USA).

Alle behandlede pasienter hadde tidligere gjennomgått impulselastografi (FibroScan), med resultater uttrykt i kilopascaler (KPa) når HCV-RNA (polymerasekjedereaksjon (PCR) og HCV-genotype ble bestemt. Virusmengden, HCV – RNA (PCR), ble bestemt ved bruk av en kvantitativ analyse (Cobas Ampliprep/Cobas Taqman HCV) og uttrykt i IE/mL (kvantitasjonsområde mellom 15 og 7×107IU/mL). HCV-genotypen ble bestemt med HCV GT CTLS-analysen på Cobas 4800-systemet (Roche).

følgende ble først registrert i alle tilfeller: personlige data, tidligere komorbiditeter, tid på renal erstatningsterapi med dialyse eller transplantasjon og laboratorietester (hemoglobin, hematokrit, blodplater, INR, aspartataminotransferase, alaninaminotransferase, gamma-glutamyltransferase og bilirubin). Laboratorieresultater etter behandling, behandling av anemi under oppfølging og behandlingsrelaterte bivirkninger ble registrert hos pasienter behandlet med DAAs. Epoetin og darbepoetin doser ble registrert I IE / uke. En omregningsfaktor på 1:200 ble brukt for å sammenligne epoetin-dosen (IE) med darbepoetin-dosen (mcg) som angitt i stoffets Preparatomtale, slik at darbepoetin-dosen uttrykt i mcg ble multiplisert med 200.behandlingsregimer var basert på anbefalingene Fra American Association for Study Of Liver Diseases (Aasld) når pasienten ble henvist Til Hepatologiklinikken. Datainnsamlingen startet i februar 2015. Behandlingsregimet for pasienter med genotype 4 inkluderte kombinasjonen av paritaprevir (150 mg)/ritonavir (100 mg) og ombitasvir (25 mg) i en enkelt daglig dose (COMBO 2D), sammen med ribavirin (200 mg/dag); for pasienter med genotype 1b ble COMBO 2D kombinert med dasabuvir (250 mg) to ganger daglig (COMBO 3D); pasienter med genotype 1a ble behandlet med COMBO 3d-regimet kombinert med ribavirin; en pasient ble behandlet med et sofosbuvir (400 mg) og ledipasvir (90 mg) regime (harvoni®); en annen med kombinasjonen sofosbuvir (400 MG) og simeprevir (150 mg); og en annen med kombinasjonen av simeprevir og daklatasvir (60 mg). Totalt 15 tilfeller fikk ribavirin i en dose på 200 mg / dag. Behandlingen ble opprettholdt i 12 eller 24 uker for alle regimer, i henhold til Anbefalingene Fra Hepatologi avdeling, basert PÅ aasld retningslinjer. Pasienten ble vurdert Å ha EN SVR når HCV – RNA (PCR) var negativ 24 uker etter avsluttet behandling.

Grunner til å bestemme ikke-behandling var: kort levetid, alder over 80 år, ikke-detekterbar HCV – RNA (PCR), genotype 3 og klinisk stabilitet uten endringer i laboratorietester eller abnormiteter på FibroScan.

Statistisk analyse

Kvantitative variabler uttrykkes som gjennomsnitt og standardavvik, og sammenlignes ved Hjelp Av Studentens t-test. Kvalitative variabler er uttrykt i prosent og sammenlignet ved Hjelp Av Chi-kvadrat test. Forskjeller ble ansett å være signifikante når p

0,05. SPSS versjon 17 (Chicago, IL, USA) ble brukt til alle beregninger.RESULTATER

HCV-antistoffer ble analysert hos 465 hemodialysepasienter fra to sykehusområder, og 54 (11,6%) ble funnet å være positive. Blant disse ble 29 (53,7%) behandlet med forskjellige daa-regimer. Tabell 1 viser egenskapene til de behandlede og ubehandlede pasientene. Bare forskjellen i alder var signifikant mellom gruppene. I den ubehandlede pasientgruppen inkluderte årsaker til ikke-behandling høy komorbiditet med kort forventet levetid i 5 tilfeller, alder over 80 år i 4 tilfeller, klinisk stabilitet uten endringer i laboratorietester eller abnormiteter på FibroScan i 5 tilfeller, med genotype 3 i 2 tilfeller og på grunn av en uoppdagelig virusmengde hos 9 pasienter (6 spontant og 3 på grunn av tidligere behandling med interferon og ribavirin).

virusmengden hos pasienter før DAA-behandling var 1 283 288±2 165 432 IE/mL. Etter behandling, uavhengig av foreskrevet diett, hadde alle pasientene en negativ virusmengde og SVR ved 24 uker. Tabell 2 viser endringer i laboratorieverdier før og etter behandling, hvor en signifikant reduksjon i GGT-nivåer alene kan ses.

Tabell 3 viser behandlingsrelaterte bivirkninger. Asteni og muskelkramper/smerter var de vanligste. Det var ingen forskjeller mellom de ulike regimer. Serumhemoglobinnivåene endret seg ikke signifikant (Tabell 2), men det bør tas hensyn til at dosene av erytropoiesestimulerende midler (ESA) økte, selv om endringene ikke nådde statistisk signifikans (4894±4689 vs. 7789±6721IU/uke). Transfusjon av pakkede røde blodlegemer eller seponering av behandling på grunn av bivirkninger var ikke nødvendig i alle fall.

In patients treated with ribavirin, serum haemoglobin levels dropped an average of 0.3±1.9g / dL, til tross for å ha økt gjennomsnittlig Dose Av Esa (5300±6864IU/uke), mens HOS de som ikke hadde fått ribavirin, BLE esa-dosen økt med en mindre mengde (1750±3412IU/uke), med en liten økning i hemoglobinnivået (0,16±1,3 g/dL).Vår studie viser at BEHANDLING AV HCV-positive hemodialysepasienter med ULIKE DAA-regimer er sikker og effektiv: EN SVR ble oppnådd i alle tilfeller, med få bivirkninger. Svært få studier har hittil blitt publisert på behandling av hemodialysepasienter, og de aller fleste svarer til serier med små pasientnumre; våre funn stemmer overens med serien som er beskrevet.17-21 Nyere studier viser at responsen hos hemodialysepasienter på DAAs er bedre enn hos pasienter uten nyresykdom.22 våre resultater bekrefter behovet for å behandle alle hemodialysepasienter med denne infeksjonen, forutsatt at det ikke foreligger kontraindikasjoner. Denne anbefalingen er spesielt viktig hos pasienter på venteliste for nyretransplantasjon, SIDEN HCV-infeksjon er ledsaget av økt risiko for avstøtning, proteinuri, infeksjoner og utvikling av diabetes, HCV-assosiert glomerulopati og leverkomplikasjoner etter transplantasjon.23,24

i vår serie var forekomsten AV HCV-infeksjon 11,6%, noe høyere enn det som ble rapportert I DOPPS V-studien For Spania i 2015, som var 8,9% 4; det kan være at nosokomial overføring avtar som følge av isolasjonsmålinger og nedgangen i antall transfusjoner.25

AASLD and Infectious Diseases Society Of America (IDSA),26 i deres retningslinjer datert 24/02/2016, anbefaler daglig behandling med elbasvir (50 mg) og grazoprevir (100 mg) i 12 uker hos pasienter med avansert CKD eller på dialyse med genotyper 1a, 1b eller 4, basert på funnene fra DEN nylig publiserte c-SURFER-studien.16 men ingen av disse stoffene er ennå ikke godkjent i Spania. Av legemidlene som er tilgjengelige I Spania, for vår hemodialysepopulasjon, hos pasienter med genotype 1b, anbefales behandling med paritaprevir (150 mg)/ritonavir (100 mg) og ombitasvir (25 mg) i en enkelt daglig dose, sammen med dasabuvir (250 mg) to ganger daglig i 12 uker.200mg/3 ganger per uke eller til og med daglig). Behandlingen bør seponeres dersom hemoglobinnivået faller med mer enn 2 g/dL til tross for Bruk Av Esa-Er.19 hos pasienter infisert med genotyper 2, 3, 5 eller 6, anbefales pegylert interferon og justerte doser ribavirin (200 mg/dag).26

det er ingen enighet om det beste daa-regimet for BEHANDLING AV HCV-infeksjon hos hemodialysepasienter. Tallrike kombinasjoner har blitt beskrevet, som synes å være relatert til antivirale midler godkjent i de forskjellige landene som er involvert. Bevis tyder på at simeprevir, ledipasvir, paritaprevir/ritonavir, ombitasvir, dasabuvir, asunaprevir og daklatasvir er trygge hos dialysepasienter.22 I vårt tilfelle var det mest brukte regimet kombinasjonen av paritaprevir / ritonavir, ombitasvir og dasabuvir, selv om andre regimer med forskjellige kombinasjoner Av DAAs, inkludert sofosbuvir, simeprevir, ledipasvir og daklatasvir, ble brukt i mindre grad. I alle fall VAR EN SVR normen i alle tilfeller, uavhengig av DAA-kombinasjonen mottatt.Sofosbuvir Er den første pan-genotypiske DAA, men anbefales ikke ved avansert CKD (estimert glomerulær filtrasjonshastighet mindre enn 30 ml/min) på grunn av risiko for forverring av nyrefunksjonen.17,20,27 denne bivirkningen er irrelevant hos hemodialysepasienter, siden pasienter i de fleste tilfeller er anuriske. Likevel er erfaring med dette stoffet i disse tilfellene lite, og dets sikkerhet venter på bekreftelse. To av våre pasienter ble behandlet med sofosbuvir i kombinasjon med ledipasvir eller simeprevir, og viste resultater tilsvarende de mer vanlige regimer samt god toleranse. Disse funnene bekrefter de som er rapportert av andre forfattere i korte pasientserier,18,28, 29, men større studier er nødvendig slik at konklusjoner kan trekkes. Andre DAA-kombinasjoner i påvente av inkorporering i terapeutisk arsenal, som grazoprevir/elbasvir og daklatasvir/asunaprevir/beclavubir, kan åpne nye muligheter for denne typen pasienter.16

blant DE ULIKE HCV-genotypene er subtyper 1a og 1b de vanligste i den generelle befolkningen og i dialysepopulasjonen, etterfulgt av genotypene 3, 2 og 4. Behandlingsresponsen med DE forskjellige daa-regimene som ble brukt VAR SVR i nesten 100% av tilfellene, både hos pasienter med og uten cirrhose. I motsetning til genotypene 2, 3, 5 og 6, fortsetter anbefalingen å være den tradisjonelle behandlingen med interferon og ribavirin ved justerte doser.26 men gitt den dårlige toleransen mot interferon hos hemodialysepasienter,som er enda verre når de kombineres med ribavirin,er 10,30, 31 de få tilfellene i vår serie med disse genotypene fortsatt ubehandlet, og venter på godkjenning av nye DAAs.

Ribavirin ble brukt hos noen av våre pasienter med dosejustering. Det ble generelt godt tolerert, selv om reduksjonen i hemoglobinnivåer var mer markert enn hos pasienter som ikke ble behandlet med dette legemidlet, som beskrevet i andre serier.32 i prinsippet synes det rimelig å tillate at dette midlet kombineres med De andre Daaene i mer alvorlige tilfeller, DE MED HIV-koinfeksjon, genotype 1a og i tilfeller av cirrhose.26 videre, gitt den hyppige tendensen til anemi, 32, 33 synes det rimelig å øke ESA-dosen som et forebyggende tiltak, før hemoglobinnivåene faller, som en måte å unngå potensielle transfusjoner og behovet for å avbryte legemidlet.

alle pasientene som ble behandlet presenterte EN SVR ved slutten av 24 uker. Mens man kanskje tror at dette vil bli opprettholdt over lang tid, vil det være tilrådelig å bestemme virusmengden hver 3-4 måneder til å begynne med og deretter årlig til mer erfaring med langsiktige resultater er tilgjengelig.

på grunn av risiko for nosokomial OVERFØRING AV HCV i hemodialyseenheter, blir 34 MANGE HCV-positive pasienter dialysert i separate enheter eller med skift eller monitorisolasjon. Resultatene oppnådd med DAAs tyder på at disse tiltakene må revurderes. Det synes rimelig å foreslå, basert på vår erfaring, at pasienter med ANTI-HCV antistoffer og EN SVR bør fortsette å bli dialysert i den generelle enheten sammen med pasienter som er anti-HCV antistoff-negative, gitt at risikoen for å forlate dem med andre ubehandlede pasienter og pasienter med andre genotyper kan være større og komplisere deres prognose. Etter hvert som FLERE OG FLERE HCV-positive pasienter behandles, kan isolasjonsrom for PASIENTER med HCV ha en tendens til å forsvinne. I alle fall bør utviklingen av en effektiv vaksine MOT HCV være det endelige målet.35-37

en av de store begrensningene VED DAA-behandling er kostnaden. Data fra det spanske Finansdepartementet og Offentlig Forvaltning viser at netto årlige påløpte utgifter knyttet til disse typer sykehusbehandlinger for 2015 økte med 25,8% I Spania.38 imidlertid må kost–nytte på lengre sikt evalueres, idet det tas hensyn til innleggelser, ascitic dekompensasjoner, komplementære behandlinger og den potensielle effekten på utviklingen av cirrhose og dødelighet. Videre, antagelig i løpet av denne tiden, har vi opplevd et toppstadium med massebehandling av pasienter, som forventes å bli etterfulgt av et trough, på grunn av en nedgang i antall pasienter. Som sådan bør kostnadene, logisk, falle.

vår studie presenterer noen begrensninger, for eksempel det lille antallet pasienter inkludert, den korte oppfølgingen og mangel på ensartethet i behandlingsregimene, men den har styrken til å være den første serien av hemodialysepasienter behandlet Med DAAs i Spania, og tillater oss å konkludere med at utfallet oppnådd innen oppfølgingstiden er utmerket.oppsummert kan vi konkludere med at bruk av nye DAAs i BEHANDLING AV HCV hos hemodialysepasienter gir stor effekt, med minimale bivirkninger, og utgjør et stort fremskritt i behandlingen av disse pasientene.

Interessekonflikter

forfatterne erklærer at de ikke har noen interessekonflikter angående innholdet i dette manuskriptet.