Kliniske egenskaper og respons på behandling:
th-mangel manifesterer et bredt klinisk spektrum og skyldes autosomale recessive mutasjoner i th-genet på kromosom 11 . Det er sjelden med om lag 40 tilfeller rapportert innen 2010 og flere siden da . De mangelsyndromer har blitt klassifisert i ulike typer. Furukawa og Kish beskrevet tre grupper: dopa-responsiv dystoni( DRD), infantil parkinsonisme med motorforsinkelse og progressiv infantil encefalopati . Willemsen et al. distinguished syndromene som Type a eller Type B, hvor Type A er et «progressivt hypokinetisk-stivt syndrom med dystoni» og Type B a «kompleks encefalopati». Det er overlapping mellom disse ulike klassifikasjonene, med Type a lik DRD-skjemaet og Type B lik den mer alvorlige progressive infantile encefalopati.
ved th-mangel DRD er symptomdebut mellom 1 og 7 år med normal utvikling frem til dette punktet . Nedre lem dystoni og vanskeligheter med å gå er de vanligste presentasjonene med gradvis progresjon til generalisert dystoni. De kan også ha bradykinesi, stivhet og tremor (typisk postural), og kognisjon er spart . Om lag en tredjedel av kjente th-mangel drd-pasienter har daglige svingninger, med forverring av symptomer mot slutten av dagen og forbedring om morgenen etter søvn . Karakteristisk har th-mangel DRD-pasienter en robust og fullstendig respons på levodopa og har ikke vist uønskede motoriske bivirkninger (som motoriske svingninger og dyskinesi). I tillegg er sykdomsprogresjon ikke tydelig ved behandling . Type a fenotype beskrevet Av Willemsen et al. inkluderer også spedbarn som har symmetrisk bradykinesi og stivhet og mindre dystoni . Når utbruddet er før 1 års alder kan det være noen mild statisk mental retardasjon, mens de med eldre utbruddet har normal kognisjon .de mer alvorlige formene-infantil parkinsonisme med motorforsinkelse, progressiv infantil encefalopati og type B – kompleks encefalopati-har et bredere spekter av bevegelsesforstyrrelser samt kognitiv involvering. De har heller ikke så robust respons på levodopa som de milde formene og er hypersensitive for det, utvikler motorfluktuasjoner og dyskinesi ved lave doser .
i infantil parkinsonisme med motorisk forsinkelse er graviditet og tidlig postnatal kurs vanligvis normalt med klinisk oppstart mellom tre og 12 måneder . Disse pasientene har truncal hypotoni og parkinsonisme; dystoni er vanligvis tilstede, men i mindre grad . De kan også vise øvre motor skilt med spastisitet og hyper-refleksia . Oculogyric kriser kan oppstå og mental retardasjon er vanlig . Ptose og milde autonome symptomer kan være til stede, og symptomene vanligvis ikke har daglige svingninger . Levodopa kan gi bemerkelsesverdig fordel, men ikke fullstendig oppløsning av symptomer, og det kan ta måneder til år for maksimal respons å bli realisert . I motsetning TIL drd-eller Type a-pasienter, kan disse pasientene utvikle alvorlig dyskinesi ved doseøkninger.
Progressiv infantil encefalopati er klinisk påvist før 6 måneders alder . De fleste pasienter har føtal nød, matvansker, hypotoni og redusert vekst . Med tiden blir motorforsinkelser, truncal hypotoni og lemmerhypertoni, bradykinesi, hyper-refleksi, ptosis og mental retardasjon tydelig . Mens baseline dystoni vanligvis ikke er en signifikant funksjon, kan dystoniske kriser oppstå hver 4-5 dager . Overdreven rykkete bevegelser, som tremor og myoklonus, samt oculogyrisk krise har blitt beskrevet . De kan vise «sløvhet-irritabilitetskriser» med paroksysmal sløvhet og autonome symptomer som veksler med irritabilitet . Autonome forstyrrelser kan manifestere seg med diaphorese, drooling og ustabilitet av kroppstemperatur (spesielt pyreksi) . Mer enn andre former FOR th-mangel, er disse pasientene hypersensitive for levodopa, og bruken er begrenset av alvorlig dyskinesi . Daglige svingninger er ikke typiske .
det er tre atypiske former FOR th-mangel beskrevet i litteraturen så langt. I 2005 Diepold et al. beskrevet en kvinne som utviklet parkinsonisme, avkortet hypotoni, dystonisk håndstilling og psykomotorisk utviklingsforsinkelse ved 14 måneders alder etter en virussykdom . Hun reagerte på levodopa, men med gjenværende hypotoni og utviklingsforsinkelse. I 2007 Giovanniello et al. rapportert et tilfelle med et bifasisk klinisk kurs . Den mannlige pasienten først utviklet tå walking, faller, og språk forsinkelse på 2 år gammel, med tidligere normal utvikling. Så i en alder av 11 år forverret han seg med fremveksten av ufrivillige koreiske og myokloniske bevegelser, oculogyriske kriser, dysartri og dysfoni, langsom tale, et maskert ansikt, øyebevegelsesabnormaliteter og kognitiv svekkelse. Han responderte på levodopa, men dosen var begrenset av bivirkninger. En tredje atypisk presentasjon ble publisert i 2012 Av Stamelou et al. beskrive tre søsken med myoklonus-dystoni syndrom . De hadde hypotoni rundt 6 måneder gammel og utviklet seg til å utvikle alvorlige myoklonus, dystoni og okulogyriske kriser. De svarte delvis til levodopa og var unike genetisk i at de hadde sammensatte heterozygositet med en tidligere kjent mutasjon i promoter regionen og en annen roman nonsynonymous mutasjon i DEN andre allel av th genet.Vår pasients kliniske presentasjon passer best MED drd eller type a fenotype, men han har noen unike egenskaper. Selv om historien er begrenset, han beskriver episoder av følelsen syk med problemer med å gå og snakke varig dager til uker, samt andre perioder med influensalignende sykdom. Han hadde en diagnose av malaria, og det er uklart om symptomene skyldtes denne eller hans th mangel; hvis sistnevnte, kan disse episodene være beslektet med apati-irritabilitet kriser eller dystoniske kriser tidligere beskrevet i litteraturen. Når han ble behandlet med levodopa i en alder av 21 år viste han dyp respons, slik at han kunne fungere normalt. Imidlertid har han aldri hatt en fullstendig respons, gjenværende symptomatisk med segmental dystoni i nakken og stammen uten døgnvariasjon. Denne dystonien er oppgaveavhengig, mest utbredt mens du går; det forbedrer seg med et sensorisk triks og i mindre grad med å gå bakover.
Arbeid og diagnose:
differensialdiagnosen for DRD inkluderer GTPCH1-mangel og sepiapterinreduktase (sr) – mangel, i tillegg TIL th-mangel. GTPCH1-mangel, Eller Segawa-syndrom, er en mer vanlig og kjent årsak til DRD. Det skyldes en autosomal dominant mutasjon I gch1-genet, noe som fører til mangel PÅ GTPCH1 . SR mangel, derimot, er sjelden og autosomal recessiv. Det skyldes en mutasjon I spr-genet på kromosom 2 som resulterer i mangel PÅ SR . SR mangel presenterer vanligvis i barndom og fenotypisk kan være lik de alvorlige former FOR th mangel .
Cerebrospinalvæske (CSF) analyse kan bidra til å skille disse monoamin nevrotransmitter syndromer. Th katalyserer omdannelsen av tyrosin til levodopa, som deretter omdannes til dopamin ved aromatisk aminosyredekarboksylase (AADC). Dopamin brytes ned til homovanillinsyre (HVA) og omdannes til norepinefrin og epinefrin. Disse to katekolaminer er brutt ned i 3-metoksy-4-hydroksyfenylethylin glykol (MHPG). Med redusert th-aktivitet er det mindre levodopa, noe som fører til mindre dopamin, norepinefrin og epinefrin, og til slutt reduserte nivåer AV HVA og MHPG, som kan detekteres i CSF. Tryptofan til serotonin til 5-hydroksyindolekeddiksyre (5-HIAA) vei, er imidlertid upåvirket I th mangel. Dermed er 5-HIAA nivåer i CSF normale. CSF-nivåer som viser redusert HVA og MHPH med normal 5-HIAA, og dermed et lavt HVA / 5-HIAA-forhold, tyder sterkt PÅ TH-mangel. Disse nivåene korrelerer også med klinisk alvorlighetsgrad av sykdom . VI testet ikke VÅR PASIENTS CSF da han ble sendt for endelig genetisk testing i stedet.GTPCH1 og SR er involvert I syntesen AV BH4, som er avgjørende for aktiviteten AV th og fenylalaninhydroksylase i dopaminsyntese og tryptofanhydroksylase i serotoninsyntese . Dermed kan lave nivåer av BÅDE HVA og 5-HIAA, så VEL som BH4, ses . GTPCH1-mangel skiller SEG fra SR-mangel ved CSF-nivåer av biopterin og neopterin: DE er lave I GTPCH1-mangel, men er høye og normale (henholdsvis) i SR-mangel .
Neuroimaging hos de mangelfulle pasientene er generelt normalt . De med infantil encefalopati kan ha uspesifikk diffus atrofi eller periventrikulær hvit substans endringer på hjernen MR .
den endelige diagnosen kan gjøres gjennom genetisk testing, avslørende autosomale recessive mutasjoner I th-genet på kromosom 11 . Disse kan enten være homozygot eller sammensatt heterozygot, noe som fører til redusert th-funksjon . En komplett funksjonsblokk vil resultere i perinatal død . Det er mer enn 50 kjente patogene mutasjoner .