Epivir

KLINISK FARMAKOLOGI

Virkningsmekanisme

Lamivudin Er et antiretroviralt middel .

Farmakokinetikk

Farmakokinetikk Hos Voksne

de farmakokinetiske egenskapene til lamivudin har blitt studert hos asymptomatiske, HIV-1-infiserte voksne personer etter administrering av intravenøse (I. v.) enkeltdoser fra 0,25 til 8 mg per kg, samt enkeltdoser og multiple (to ganger daglig) orale doser fra 0,25 til 10 mgper kg.

de farmakokinetiske egenskapene til lamivudin har også blitt studert som enkeltdoser og multiple orale doser fra 5 mg til 600 mg daglig administrert TIL HBV-infiserte individer.

steady-state farmakokinetiske egenskaper AV epivir300 mg tablett en gang daglig i 7 dager sammenlignet med epivir 150 mg tablett to ganger daglig i 7 dager ble vurdert i en crossover studie på 60 healthysubjects. EPIVIR 300 mg en gang daglig resulterte i lamivudineksponering som var lik EPIVIR 150 mg to ganger daglig med hensyn til PLASMA AUC24, ss; Cmax, ss var imidlertid 66% høyere og bunnverdien var 53% lavere sammenlignet med regimet med 150 mg to ganger daglig. Intracellulære lamivudintrifosfateksponeringer iperiferblodmononukleære celler var også lik MED HENSYN TIL AUC24, ss og max24, ss; bunnverdier var imidlertid lavere sammenlignet med regimet på 150 mgto ganger daglig. Interindividuell variabilitet var større for intracellulærlamivudintrifosfatkonsentrasjoner versus lamivudin plasmakonsentrasjoner.farmakokinetikken til lamivudin ble evaluert hos 12 voksne HIV-1-infiserte individer som fikk lamivudin 150 mg to ganger daglig i kombinasjon med andre antiretrovirale midler. Geometrisk gjennomsnitt(95% KI) forAUC (0-12) var 5,53 (4,58, 6,67) mikrog.h per mL og For Cmax var 1,40 (1,17, 1,69)mikrog per mL.

Absorpsjon og Biotilgjengelighet

Absolutt biotilgjengelighet hos 12 voksne forsøkspersoner var 86% ±16% (gjennomsnittlig ± SD) for 150 mg tabletten og 87% ± 13% for mikstur.Etter oral administrering av 2 mg per kg to ganger daglig til 9 voksne MED HIV-1,var maksimal serumkonsentrasjon av lamivudin (Cmax) 1,5 ± 0,5 mikrog per mL (gjennomsnittlig ±SD). Arealet under kurven for plasmakonsentrasjon versus tid (AUC) og Cmax øktei forhold til oral dose i området fra 0,25 til 10 mg per kg.akkumuleringsforholdet av lamivudin hos HIV-1-positiveasymptomatiske voksne med normal nyrefunksjon var 1,50 etter 15 dagers oral administrering av 2 mg per kg to ganger daglig.

Effekter Av Mat på Oral Absorpsjon

EPIVIR tabletter og mikstur kan gis uten mat. En undersøkende 25 mg doseringsform av lamivudin ble administrert oralt til 12 asymptomatiske, HIV-1-infiserte personer ved 2 anledninger, en gang i fastende tilstand og en gang med mat (1,099 kcal; 75 gram fett, 34 gramsprotein, 72 gram karbohydrat). Absorpsjonen av lamivudin var langsommere i fedtilstand (Tmax: 3.2 ± 1.3 timer) sammenlignet med fastende tilstand (Tmax: 0.9 ± 0.3 timer); Cmax i fedtilstand var 40% ± 23% (gjennomsnittlig ± SD) lavere enn i fastende tilstand. Det var ingen signifikant forskjell i systemisk eksponering (AUC∞) i fed og fastende tilstand.

Distribusjon

tilsynelatende distribusjonsvolum etter ivadministrasjon av lamivudin til 20 pasienter var 1,3 ± 0,4 L per kg, noe som tyder på at lamivudin distribueres til ekstravaskulære rom. Distribusjonsvolumvar uavhengig av dose og korrelerte ikke med kroppsvekt.

Binding av lamivudin til humane plasmaproteiner er mindreenn 36%. In vitro-studier viste at over konsentrasjonsområdet på 0.1 til 100 mikrogram per mL, mengden lamivudin assosiert med erytrocytter varierte fra 53% til 57% og var uavhengig av konsentrasjon.

Metabolisme

Metabolisme av lamivudin er en mindre elimination.In hos mennesker er den eneste kjente metabolitten av lamivudin transsulfoksidmetabolitten (omtrent 5% av en oral dose etter 12 timer). Serumkonsentrasjoner av denne metabolitten er ikke fastslått. Lamivudin er ikkebetydelig metabolisert av cytokrom P450 enzymer.

Eliminasjon

flertallet av lamivudin elimineres uendret inurin ved aktiv organisk kationisk sekresjon. Hos 9 friske forsøkspersoner som fikk lamivudindose på 300 mg peroral asingle, var nyreclearance 199,7 ± 56,9 mL permin (gjennomsnittlig ± SD). Hos 20 HIV-1-infiserte forsøkspersoner som fikk EN ENKELT IV-dose, var renalclearance 280.4 ± 75.2 mL per min (gjennomsnittlig ± SD), som representerer 71% ± 16% (gjennomsnittlig± SD) av total clearance av lamivudin.

i de fleste enkeltdosestudier med HIV-1-infiserte forsøkspersoner,HBV-infiserte forsøkspersoner eller friske forsøkspersoner med serumprøvetaking i 24 timeretter dosering varierte den observerte gjennomsnittlige eliminasjonshalveringstiden (t½) fra 5 til 7 timer. Hos HIV-1-infiserte forsøkspersoner var total clearance 398,5 ± 69,1 mL per minutt (gjennomsnittlig ± SD). Oral clearance og eliminasjonshalveringstid var uavhengig av dose og kroppsvekt over et oralt doseringsområde på 0,25 til 10 mg per kg.

Spesifikke Populasjoner

Pasienter med Nedsatt Nyrefunksjon

de farmakokinetiske egenskapene til lamivudin har blitt bestemt hos en liten gruppe HIV-1-infiserte voksne med nedsatt nyrefunksjon (Tabell 7).

Tabell 7: Pharmacokinetic Parameters (Mean ± SD) aftera Single 300-mg Oral Dose of Lamivudine in 3 Groups of Adults with VaryingDegrees of Renal Function

Parameter	Creatinine Clearance Criterion (Number of Subjects)
	>60 mL/min (n = 6)	10-30 mL/min (n = 4)	<10 mL/min (n = 6)
Creatinine clearance (mL/min)	111 ± 14	28 ± 8	6 ± 2
Cmax (mcg/mL)	2.6 ± 0.5	3.6 ± 0.8	5.8 ± 1.2
AUC∞ (mcg•h/mL)	11.0 ± 1.7	48.0 ± 19	157 ± 74
Cl/F (mL/min)	464 ± 76	114 ± 34	36 ± 11

Tmax was not significantly affected by renal function.Based on these observations, it is recommended that the dosage of lamivudine bemodified in patients with renal impairment .Basert På en studie med ellers friske forsøkspersoner med nedsatt nyrefunksjon, økte hemodialysen lamivudinclearance fra amean på 64 til 88 mL per minutt, men varigheten av hemodialysetiden (4 timer) var ikke tilstrekkelig til å signifikant endre gjennomsnittlig lamivudineksponering etter administrering av asendose. Kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialyse ogautomatisert peritonealdialyse har ubetydelige effekter på clearance av lamivudin.Etter korrigering av dosen for kreatinineclearance anbefales det derfor at ingen ytterligere dosejustering gjøres etter rutinehemodialyse eller peritonealdialyse.

effektene av nedsatt nyrefunksjon på lamivudinefarmakokinetikk hos pediatriske pasienter er ikke kjent.

Pasienter med Nedsatt Leverfunksjon

lamivudins farmakokinetiske egenskaper er blitt fastslått hos voksne med nedsatt leverfunksjon. Farmakokinetiske parametereble ikke endret ved nedsatt leverfunksjon. Sikkerhet og effekt avlamivudin er ikke fastslått i nærvær av dekompensert leversykdom.

Gravide kvinner

farmakokinetikken Til Lamivudin ble studert hos 36 gravide kvinner i 2 kliniske studier utført I Sør-Afrika. Lamivudinefarmakokinetikk hos gravide kvinner var lik de som ble sett hos ikke-gravidevoksne og hos kvinner etter fødsel. Konsentrasjonen av lamivudin var generelt lik i serumprøver hos mødre, nyfødte og navlestreng.

Pediatriske Pasienter

farmakokinetikken til lamivudin er undersøkt etter enten enkle eller gjentatte DOSER AV EPIVIR hos 210 pediatriske pasienter.Pediatriske pasienter som fikk lamivudin mikstur (dosert med omtrent 8 mg per kg per dag) oppnådde omtrent 25% lavere plasmakonsentrasjoner av lamivudin sammenlignet med HIV-1-infiserte voksne. Pediatriske pasienter som mottok lamivudin orale tabletter oppnådde plasmakonsentrasjoner sammenlignbare med eller litt høyere enn de som ble observert hos voksne. Den absolutte biotilgjengeligheten til BÅDE EPIVIR tabletter og mikstur er lavere hos barn enn hos voksne. Den relative biotilgjengeligheten av EPIVIR mikstur er omtrent 40% lavere enn tabletter som inneholder lamivudin hos pediatriske pasienter, til tross for ingen forskjell i voksne. Lavere eksponering for lamivudin hos pediatriske pasienter som får EPIVIR oralsolusjon skyldes sannsynligvis interaksjonen mellom lamivudin og samtidige oppløsninger som inneholder sorbitol (SOM ZIAGEN). Modellering av farmakokinetikkdata tyder på at det er nødvendig å øke dosen AV EPIVIR mikstur til 5 mg per kgtatt oralt to ganger daglig eller 10 mg per kg tatt oralt en gang daglig (opptil amaksimum 300 mg daglig) for å oppnå tilstrekkelige konsentrasjoner av lamivudin . Det foreligger ingen kliniske data hos HIV – 1-infiserte pediatriske pasienter samtidig med sorbitolholdige legemidler ved denne dosen.

farmakokinetikken til lamivudin dosert en gang daglig inHIV-1-infiserte pediatriske pasienter i alderen 3 måneder til og med 12 år ble evaluert i 3 studier (PENTA-15 , PENTA 13 og ARROW PK ). All3 studier var 2-periode, crossover, åpne farmakokinetiske studier ofto ganger-versus en gang daglig dosering av abakavir og lamivudin. Disse 3 forsøkene viste at dosering en gang daglig gir tilsvarende AUC0-24 til to ganger daglig dosering av lamivudin med samme totale daglige dose ved sammenligning av doseregimens i samme formulering (dvs. enten mikstur eller tablettformulering). Gjennomsnittlig Cmax var omtrent 80% til 90% høyere dosering av withlamivudin en gang daglig sammenlignet med dosering to ganger daglig.

Tabell 8: Farmakokinetiske Parametere (Geometrisk Gjennomsnitt) etter Gjentatt Dosering Av Lamivudin i 3 Pediatriske Studier

Aldersgruppe	Studie (Antall Forsøkspersoner)
pil Pk (N = 35)		penta-13 (n = 19)		penta-15 (n = 17)a
3-12 år		2-12 År		3-36 måneder
formulering	tablett		løsningb og tabletc		Solutionb
Parameter	Once Daily	Twice Daily	Once Daily	Twice Daily	Once Daily	Twice Daily
C max (mcg/mL)	3.17 (2.76, 3.64)	1.80 (1.59, 2.04)	2.09 (1.80, 2.42)	1.11 (0.96, 1.29)	1.87 (1.65, 2.13)	1.05 (0.88, 1.26)
AUC (0-24) (mcg•h/mL)	13.0 (11,4, 14,9)	12,0 (10,7, 13,4)	9,80 (8,64, 11,1)	8,88 (7,67, 10,3)	8,66 (7,46, 10,1)	9,48 (7,89, 11.4)
a n = 16 for penta-15 cmaks. B-Løsningen vardosert ved 8 mg per kg per dag. C Fem personer i PENTA-13 fikk lamivudin tabletter.

Distribusjon av lamivudin til cerebrospinalvæske (CSF) ble vurdert hos 38 pediatriske pasienter etter gjentatt oral dosering medlamivudin. CSF-prøver ble samlet mellom 2 og 4 timer etter dosering. VED dosering på 8 mg per kg daglig varierte CSF lamivudinkonsentrasjonene hos 8 personer fra 5,6% til 30,9% (gjennomsnittlig ± SD på 14,2% ± 7,9%) av konsentrasjonen i asimultan serumprøve, MED csf lamivudinkonsentrasjoner fra 0,04 til 0,3 mikrogram per mL.Begrensede, ukontrollerte farmakokinetiske og sikkerhetsdata er tilgjengelige fra administrering av lamivudin (og zidovudin) til 36 spedbarn i alderen opptil 1 uke i 2 studier I Sør-Afrika. I disse studiene ble lamivudinklaringen betydelig redusert hos nyfødte med 1 uke i forhold til pediatriske pasienter (eldre enn 3 måneder) som tidligere ble studert. Det er ikke nok informasjon til åetablere tidsforløpet for endringer i klaring mellom den umiddelbare neonatale perioden og aldersgruppen over 3 måneder gammel .

Geriatriske Pasienter

farmakokinetikken til lamivudin etter administrering AV EPIVIR til personer over 65 år er ikke undersøkt .

Mannlige Og Kvinnelige Pasienter

det er ingen signifikante eller klinisk relevante kjønnsforskjeller i farmakokinetikken til lamivudin.

Rasegrupper

det er ingen signifikante eller klinisk relevante raseforskjeller i farmakokinetikken til lamivudin.

Legemiddelinteraksjonsstudier

Effekt Av Lamivudin på Farmakokinetikken til Andre Legemidler

basert på in vitro studieresultater, forventes ikke lamivudinatterapeutiske legemiddeleksponeringer å påvirke farmakokinetikken til legemidler som er substrater for følgende transportører: organisk aniontransporter polypeptid 1B1/3 (OATP1B1/3), brystkreftresistensprotein(BCRP), P-glykoprotein (P-gp), multidrug og toksin ekstrudering protein 1 (mate)1,Mate2-k, organisk kation transporter 1 (Oktober)1, Oct2 Eller Oct3.

Effekt Av Andre Midler på Lamivudins Farmakokinetikk

Lamivudin er et substrat FOR MATE1, MATE2-K OG OCT2 invitro. Trimetoprim (en hemmer av disse legemiddeltransportørene) har vist seg å øke plasmakonsentrasjonen av lamivudin. Denne interaksjonen vurderes ikke klinisk signifikant da det ikke er nødvendig med dosejustering av lamivudin.

Lamivudin er et substrat For P-gp og BCRP, men tatt i betraktning dens absolutte biotilgjengelighet (87%), er det usannsynlig at disse transportørene spiller en signifikant rolle i absorpsjonen av lamivudin.Det er derfor lite sannsynlig at samtidig bruk av legemidler som hemmer disse efflukstransportørene vil påvirke fordelingen og eliminasjonen av lamivudin.

Interferon Alfa

det var ingen signifikant farmakokinetisk interaksjon mellom lamivudin og interferon alfa i en studie med 19 friske menn .

Ribavirin

in vitro data indikerer at ribavirin reduserer fosforylering av lamivudin, stavudin og zidovudin. Ingen farmakokinetiske (f. eks. plasmakonsentrasjoner eller intracellulære trifosforylerte aktive metabolittkonsentrasjoner) eller farmakodynamiske (f. eks. tap AV HIV-1/HCV virologisksuppresjon) interaksjon ble observert når ribavirin og lamivudin (n = 18),stavudin (n = 10) eller zidovudin (n = 6) ble gitt samtidig som EN DEL AV amulti-legemiddelregimet til HIV-1/HCV-infiserte forsøkspersoner .

Sorbitol (Hjelpestoff)

Lamivudin og sorbitol oppløsninger ble samtidig administrert til 16 friske voksne forsøkspersoner i en åpen, randomisert sekvens, 4-periode,crossover studie. Hvert individ fikk en enkeltdose på 300 mg lamivudin oralsolution alene eller samtidig med en enkeltdose på 3,2 gram, 10,2 gram eller 13,4 gram sorbitol i oppløsning. Samtidig administrering av lamivudin medsorbitol resulterte i doseavhengig reduksjon på 20%, 39% og 44% I AUC(0-24),14%, 32%, OG 36% i AUC(∞), og 28%, 52% og 55% i cmax; oflamivudin, henholdsvis.

Trimetoprim/Sulfametoksazol

Lamivudin og TMP / SMX ble samtidig administrert TIL 14hiv-1-positive forsøkspersoner i en enkeltsenter, åpen, randomisert, crossovertrial. Hvert individ fikk behandling med en enkeltdose på 300 mg lamivudin og TMP 160 mg / SMX 800 mg en gang daglig i 5 dager med samtidig administrering av lamivudin 300 mg med den femte dosen i en crossover-design.Samtidig administrering av TMP/SMX og lamivudin resulterte i en økning på 43% ±23% (gjennomsnittlig ± SD) i lamivudin AUC∞, en reduksjon på 29% ± 13% i lamivudinoral clearance og en reduksjon på 30% ± 36% i lamivudin renal clearance. De farmakokinetiske egenskapene TIL TMP og SMX ble ikke endret ved samtidig administrering med lamivudin. Det er ingen informasjon om effekten på lamivudinefarmakokinetikk av høyere doser AV TMP / SMX som de som brukes i behandling AV PCP.

Zidovudin

ingen klinisk signifikante endringer i farmakokinetikken til lamivudin orzidovudin ble observert hos 12 asymptomatiske HIV-1-infiserte voksne personer som fikk en enkeltdose zidovudin (200 mg) i kombinasjon medflere doser lamivudin (300 mg hver 12. time).

Mikrobiologi

Virkningsmekanisme

Lamivudin Er en syntetisk nukleosidanalog.Intracellulært fosforyleres lamivudin til dets aktive 5′ – trifosfatemetabolitt, lamivudintrifosfat (3TC-TP). Hovedvirkningsmåten for 3tc-TP er hemming AV HIV – 1 revers transkriptase (RT) VIA DNA-kjedeterminering etter inkorporering av nukleotidanalogen.

Antiviral Aktivitet

lamivudins antivirale aktivitet mot HIV-1 ble vurdert i en rekke cellelinjer, inkludert monocytter og friske humane perifere blodlymfocytter (Pbmcer) ved bruk av standard følsomhetstester. Ec50-verdier var i området 0,003 til 15 mikrom (1 mikrom = 0,23 mikrog per mL).Median EC50-verdiene for lamivudin var 60 nM (område: 20 til 70 nM), 35 nM(område: 30 til 40 nM), 30 nM (område: 20 til 90 nM), 20 nM (område: 3 til 40 nM), 30 nm (område: 1 til 60 nM), 30 nM (område: 20 til 70 nM), 30 nM (område: 3 til 70 nM) og 30 nM (område: 20 til 90 nM) mot HIV-1 clades A-G og gruppe o virus (n= 3 unntatt n = 2 for clade b) henholdsvis. EC50-verdiene mot HIV-2ISOLATER (n = 4) varierte fra 0,003 til 0,120 mikrom i Pbmcer. Lamivudin var notantagonistisk for alle testede anti-HIV-midler. Ribavirin (50 mikrom) brukt ibehandling av kronisk HCV-infeksjon reduserte anti-HIV-1-aktiviteten tillamivudin med 3,5 ganger I MT – 4-celler.

Resistens

Lamivudinresistente varianter AV HIV-1 har blitt selekti cellekultur. Genotypisk analyse viste at resistensen skyldtes aspesifikk aminosyresubstitusjon i HIV-1 revers transkriptase ved kodon184 som endret metionin til enten valin eller isoleucin (M184V/I).

HIV-1-stammer som er resistente mot både lamivudin og zidovudin har blitt isolert fra individer. Følsomhet for kliniske isolater tolamivudin og zidovudin ble overvåket i kontrollerte kliniske studier. Emner som fikk lamivudin som monoterapi eller kombinasjonsbehandling medlamivudin pluss zidovudin, BLE HIV-1-isolater fra de fleste forsøkspersoner fenotypisk og genotypisk resistente mot lamivudin innen 12 uker.

Genotypisk Og Fenotypisk Analyse Av On-Therapy HIV-1-Isolater fra Forsøkspersoner med Virologisk Svikt

Studie EPV20001

Femtitre av 554 (10%) forsøkspersoner inkludert I Epv20001 ble identifisert som virologisk svikt (PLASMA HIV-1 RNA-nivå større enn orekval til 400 kopier per mL) Innen Uke 48. Tjueåtte pasienter ble randomisert til lamivudin en gang daglig behandlingsgruppe og 25 til lamivudinet to ganger daglig behandlingsgruppe. Median BASELINE PLASMA HIV-1 RNA nivåer avemner i lamivudin en gang daglig gruppe og lamivudin to ganger daglig gruppe var 4.9 log10 kopier per mL og 4,6 log10 kopier per mL.

Genotypisk analyse av isolater under terapi fra 22 emner identifisert som virologisk svikt i lamivudin en gang daglig gruppe viste at isolater fra 8 av 22 forsøkspersoner inneholdt en behandlingsrelatert lamivudinresistensassosiert substitusjon (M184V eller M184I), isolater fra 0av 22 forsøkspersoner inneholdt behandlingsrelaterte aminosyresubstitusjoner assosiert med zidovudinresistens (M41L, D67N, K70R, L210W, t215y/f, Eller K219q/e), andisolater fra 10 av 22 forsøkspersoner inneholdt behandlingsrelaterte aminosyresubstitusjoner assosiert med efavirenz-resistens (l100i, k101e, k103n, V108I,ELLER Y181C).

Genotypisk analyse av isolater under terapi fra forsøkspersoner (n = 22) i behandlingsgruppen lamivudin to ganger daglig viste at isolater fra 5 av 22 forsøkspersoner inneholdt behandlingsrelatert lamivudinresistenssubstitusjoner, isolater fra 1 av 22 forsøkspersoner inneholdt behandlingsrelatert zidovudinresistenssubstitusjoner, og isolater fra 7 av 22 forsøkspersoner inneholdt behandlingsrelatert efavirenz-resistenssubstitusjoner.

Fenotypisk analyse av HIV-1ISOLATER fra pasienter (n = 13) som fikk lamivudin en gang daglig, ved baseline-matchede on-therapy, viste at isolater fra 7 av 13 pasienter viste en 85 til 299 ganger redusert insusceptibilitet overfor lamivudin, isolater fra 12 av 13 pasienter var mottakelig for zidovudin, og isolater fra 8 av 13 pasienter viste en 25 til 295 ganger redusert følsomhet overfor efavirenz.

Fenotypisk analyse av HIV-1ISOLATER fra pasienter (n = 13) som fikk lamivudin to ganger daglig, ved baseline-matchede on-therapy-BEHANDLINGER, viste at isolater fra 4 av 13 pasienter hadde 29 til 159 ganger redusert insusceptibilitet overfor lamivudin, isolater fra alle 13 pasienter var følsomme for zidovudin, og isolater fra 3 av 13 pasienter hadde 21 til 342 ganger redusert følsomhet overfor efavirenz.

Studie EPV40001

Femti forsøkspersoner fikk lamivudin 300 mg en gang daglig pluszidovudin 300 mg to ganger daglig pluss abakavir 300 mg to ganger daglig og 50 forsøkspersoner mottok lamivudin 150 mg pluss zidovudin 300 mg pluss abakavir 300 mg to ganger daglig. Median BASELINE PLASMA HIV-1 RNA nivåer for forsøkspersoner i 2-gruppene var henholdsvis 4,79 log10 kopier per mL og 4,83 log10 kopier per mL. Fjorten av 50 pasienter i lamivudin en gang daglig behandlingsgruppe og 9 av 50 pasienter i lamivudin to ganger daglig gruppen ble identifisert som virologisk svikt.

Genotypisk analyse av on-therapy HIV-1-isolater fra emner (n = 9) i lamivudin en gang daglig behandlingsgruppe viste atatisolater fra 6 forsøkspersoner hadde en abakavir og/eller lamivudineresistansassosiert substitusjon m184v alene. Isolater under terapi fra emner (n = 6) som fikk lamivudin to ganger daglig viste at isolater fra 2 emner hadde m184v alene, og isolater fra 2 individer hadde m184v-substitusjon i kombinasjon med zidovudinresistensassosierte aminosyresubstitusjoner.

Fenotypisk analyse av isolater under terapi fra forsøkspersoner (n = 6) som fikk lamivudin en gang daglig, viste AT HIV – 1-isolater fra 4 emner viste en 32 til 53 ganger reduksjon i følsomhet overfor lamivudin.HIV-1-isolater fra disse 6 forsøkspersonene var følsomme for zidovudin.

Fenotypisk analyse av isolater under behandling fra forsøkspersoner (n = 4) som fikk lamivudin to ganger daglig, viste AT HIV-1-isolater fra 1 emne viste en 45 ganger reduksjon i følsomhet overfor lamivudin og a4, 5 ganger reduksjon i følsomhet overfor zidovudin.

Pediatri

pediatriske forsøkspersoner som fikk lamivudin oral oppløsning samtidig med andre antiretrovirale orale oppløsninger (abakavir,nevirapin/efavirenz eller zidovudin) i ARROW utviklet viral resistens mer enn de som fikk tabletter. Ved randomisering til en gang daglig eller to ganger daglig dosering AV EPIVIR pluss abakavir, hadde 13% av forsøkspersonene som startet på tabletter og 32% av forsøkspersonene som startet på oppløsningen motstand. Resistensprofilen observert i pediatri er lik denobservert hos voksne når det gjelder de genotypiske substitusjonene som oppdages ogrelativ frekvens, med de vanligst oppdagede substitusjonene Ved M184 (v orI) .

Kryssresistens

Kryssresistens er observert blant nukleosiderevers transkriptasehemmere (Nrti). Lamivudinresistente HIV – 1-mutantervar kryssresistente i cellekultur til didanosin (ddI). Kryssresistens er også forventet med abakavir og emtricitabin da disse utvalgte M184vsubstitusjonene.

Kliniske Studier

BRUK AV EPIVIR er basert på kliniske resultater hos HIV-1-infiserte individer i kombinasjonsregimer med andre antiretrovirale midler. Informasjon fra studier med kliniske endepunkter eller akombinasjon AV CD4+-celletall og HIV-1 RNA-målinger er inkludert nedenfor som dokumentasjon av lamivudins bidrag til et kombinasjonsregime i kontrollerte studier.

Voksne Forsøkspersoner

Klinisk Endepunktstudie

NUCB3007 (CAESAR) var en multisenter, dobbeltblind,placebokontrollert studie som sammenlignet fortsatt aktuell behandling (zidovudin alene eller zidovudin med didanosin eller zalcitabin ) med tillegg AV EPIVIR eller EPIVIR pluss en utprøvingsnon-nukleosid revers transkriptasehemmer (NNRTI), randomisert 1:2:1. Atotalt 1816 HIV-1-infiserte voksne med 25 til 250 CD4 + celler per mm3 (median= 122 celler per mm3) ved baseline ble inkludert: median alder var 36 år, 87%var menn, 84% var erfarne med nukleosid og 16% var behandlingsnaive. Den medianske varigheten på rettssaken var 12 måneder. Resultatene er oppsummert i Tabell 9.

Tabell 9: Number of Subjects (%) with at Least OneHIV-1 Disease Progression Event or Death

Endpoint	Current Therapy (n = 460)	EPIVIR plus Current Therapy (n = 896)	EPIVIR plus an NNRTIa plus Current Therapy (n = 460)
HIV-1 progression or death	90 (19.6%)	86 (9.6%)	41 (8.9%)
Death	27 (5.9%)	23 (2.6%)	14 (3.0%)
a en undersøkende ikke-nukleosid reversetranscriptasehemmer ikke godkjent i Usa.

Surrogat Endepunktforsøk

Dobbelt Nukleosidanalogforsøk

Primære kliniske studier i den første utviklingen avlamivudin sammenlignet lamivudin/zidovudin kombinasjoner med zidovudinemonoterapi eller med zidovudin pluss zalcitabin. Disse studiene viste denantiviral effekt av lamivudin i en 2-legemiddelkombinasjon. Nyere bruk av lamivudin i behandling AV HIV-1-infeksjon innlemme det i multiple-drug regimens inneholder minst 3 antiretrovirale legemidler for økt virussuppresjon.

Sammenligning Av Surrogatendepunktstudier I Terapi-Naiveadult

EPV20001 var en multisenter, dobbeltblindet, kontrollert studie hvor forsøkspersoner ble randomisert 1:1 til Å få EPIVIR 300 mg en gang daglig eller EPIVIR 150 mg to ganger daglig, i kombinasjon med zidovudin 300 mg to ganger daglig og efavirenz 600 mg en gang daglig. Totalt 554 antiretroviral behandling-naiveHIV-1-infiserte voksne inkludert: hann (79%), hvit (50%), median alder på 35 år, baseline CD4+ celletall på 69 til 1089 celler per mm3 (median = 362 celler per mm3), og median baseline plasma HIV-1 RNA på 4,66 log10 kopier permL. Utfall av behandling gjennom 48 uker er oppsummert I Figur 1 Og Tabell10.

Figur 1: Virologisk Respons Til Og Med Uke 48, EPV20001a,B(Intent-to-Treat)

En Roche Amplicor Hiv-1-skjerm.
B-Respondere ved hvert besøk er personer som hadde oppnådd OG opprettholdt HIV-1 RNA mindre enn 400 kopier per mL uten seponering ved det besøket.

Tabell 10: Outcomes of Randomized Treatment through 48Weeks (Intent-to-Treat)

Outcome	EPIVIR 300 mg Once Daily plus RETROVIR plus Efavirenz (n = 278)	EPIVIR 150 mg Twice Daily plus RETROVIR plus Efavirenz (n = 276)
Respondera	67%	65%
Virologic failureb	8%	8%
Discontinued due to clinical progression	<1%	0%
Seponert på grunn av bivirkninger	6%	12%
		18%
A oppnådd bekreftet hiv i plasma-1 rna mindre enn 400 kopier per ml og opprettholdes gjennom 48 uker. B Oppnådde suppresjon, men steg igjen Ved Uke 48, seponerte på grunn av tovirologisk svikt, utilstrekkelig viral respons i henhold til utprøveren,eller ble aldri undertrykt til Og Med Uke 48. c Inkluderer samtykke trukket tilbake, tapt for oppfølging, protokollbrudd, data utenfor prøvedefinert tidsplan og randomisert, men aldri initiert behandling.

andelen pasienter med HIV-1 RNA mindre enn 50 kopier per mL (Via Roche Ultrasensitiv analyse) Til Og Med uke 48 var 61% emner som fikk EPIVIR 300 mg en gang daglig og 63% for pasienter som fikk epivir 150 mg to ganger daglig. Median økning I CD4 + – celletall var 144 celler per mm3 Ved Uke 48 hos forsøkspersoner som fikk EPIVIR 300 mg en gang daglig og 146 celler per mm3 for forsøkspersoner som fikk EPIVIR 150 mg to ganger daglig.EN liten, randomisert, åpen pilotstudie, EPV40001, ble gjennomført i Thailand. Totalt 159 behandlingsnaive voksne forsøkspersoner (male32%, Asiatisk 100%, median alder 30 år, baseline MEDIAN CD4+ celletall 380 cellerper mm3, median PLASMA HIV-1 RNA 4,8 log10 kopier per mL) ble inkludert. To av behandlingsarmene i denne studien ga en sammenligning mellom lamivudin 300 mg en gang daglig (n = 54) og lamivudin 150 mg to ganger daglig (n = 52), hver inkombinasjon med zidovudin 300 mg to ganger daglig og abakavir 300 mg to ganger daily.In intent-to-treat analyser av 48-ukers data, andelen pasienter med hiv-1 RNA under 400 kopier per mL var 61% (33 av 54) i gruppen randomisert til en gang daglig lamivudin og 75% (39 av 52) i gruppen randomisert til å motta alle 3 legemidler to ganger daglig; andelen MED HIV-1 rna under 50 kopier per ml var 54% (29 av 54) i lamivudin-gruppen en gang daglig og 67% (35 av 52) i gruppen to ganger daglig; og median økning i CD4+ – celletall var 166 celler per mm3 i lamivudin-gruppen en gang daglig og 216 celler per mm3 i gruppen to ganger daglig.

Pediatriske Forsøkspersoner

Klinisk Endepunktstudie

ACTG300 var en multisenter, randomisert, dobbeltblind studie som ga for sammenligning AV EPIVIR pluss RETROVIR (zidovudin) meddidanosin monoterapi. Totalt 471 symptomatiske, HIV-1-infiserte terapi-naive (mindre enn eller lik 56 dager med antiretroviral behandling)pediatriske pasienter ble inkludert i disse 2 behandlingsarmene. Median alder var 2,7 år (fra 6 uker til 14 år), 58% var kvinner og 86% var ikke-hvite.Gjennomsnittlig cd4+ – celletall ved baseline var 868 celler per mm3 (gjennomsnitt: 1060 celler per mm3 og område: 0 til 4650 celler per mm3 for personer under eller lik 5 år; gjennomsnitt: 419 celler per mm3 og område: 0 til 1555 celler per mm3 for emner over 5 år) og gjennomsnittlig baseline plasma HIV-1 RNA var 5,0 log10kopier per mL. Median varighet i studien var 10,1 måneder for forsøkspersonene som fikk epivir pluss RETROVIR og 9,2 måneder for forsøkspersonene som fikk didanosinemonbehandling. Resultatene er oppsummert I Tabell 11.

Tabell 11: Number of Subjects (%) Reaching a PrimaryClinical Endpoint (Disease Progression or Death)

Endpoint	EPIVIR plus RETROVIR (n = 236)	Didanosine (n = 235)
HIV-1 disease progression or death (total)	15 (6.4%)	37 (15.7%)
Physical growth failure	7 (3.0%)	6 (2.6%)
Central nervous system deterioration	4 (1.7%)	12 (5.1%)
CDC Klinisk Kategori C	2 (0,8%)	8 (3,4%)
Død	2 (0,8%)	11 (4,7%)

dosering en gang daglig

arrow (col105677) var en 5-årig randomisert Multisenterprøve som evaluerte flere aspekter ved klinisk behandling av hiv-1-infeksjon hos pediatriske pasienter. HIV-1-infiserte pasienter i alderen 3 måneder til 17 år ble inkludert og behandlet med ET førstelinjeregime som inneholdt EPIVIR og abakavir, dosert to ganger daglig i Henhold Til Anbefalinger Fra Verdens Helseorganisasjon. Etter minst 36 uker med behandling fikk forsøkspersonene muligheten til å delta i Randomisering 3 Av ARROWtrial, og sammenlignet sikkerhet og effekt av dosering en gang daglig med to ganger daglig dosering AV EPIVIR og abakavir, i kombinasjon med et tredje antiretroviralt legemiddel,i ytterligere 96 uker. Av de 1,206 opprinnelige PILFAGENE, 669deltok I Randomisering 3. Virologisk suppresjon var ikke et krav for deltakelse: ved Baseline For Randomisering 3 (etter minimum 36 uker med behandling to ganger daglig) var 75% av forsøkspersonene i to ganger daglig kohortvirologisk undertrykt, sammenlignet med 71% av forsøkspersonene i en gang daglig kohort.

andelen pasienter med HIV-1 RNA på mindre enn 80 kopier per mL gjennom 96 uker er vist I Tabell 12. Forskjellene mellomvirologisk respons i de to behandlingsarmene var sammenlignbare på tvers av baselineegenskaper for kjønn og alder.

Tabell 12: Virologic Outcome of Randomized Treatment atWeek 96a (ARROW Randomization 3)

Outcome	EPIVIR plus Abacavir Twice-Daily Dosing (n = 333)	EPIVIR plus Abacavir Once-Daily Dosing (n = 336)
HIV-1 RNA <80 copies/mLb	70%	67%
HIV-1 RNA ≥80 copies/mLc	28%	31%
No virologic data
Seponert på grunn av bivirkning eller død	1%	<1%	0%	< 1%
manglende data under vinduet, men i studien	1%
a-analyser var basert På De siste observerte virusbelastningsdataene i vinduet uke 96. B Forventet forskjell (95% KI) av responsrate er -4,5% (-11% til2%) Ved Uke 96. c Inkluderer forsøkspersoner som seponerte på grunn av manglende eller tap av effekt eller av andre årsaker enn en bivirkning eller død, og hadde en virusbelastningsverdi større enn eller lik 80 kopier per mL, eller forsøkspersoner som hadde et bytte i bakgrunnsregime som ikke var tillatt etter protokollen. d Andre inkluderer grunner som tilbakekalt samtykke,tap for oppfølging, etc. OG den siste TILGJENGELIGE HIV-1 RNA mindre enn 80 kopier per mL (eller mangler).

Analyser ved formulering viste andelen emner MED HIV-1 RNA på mindre enn 80 kopier per mL ved randomisering Og Uke96 var høyere hos personer som hadde fått tablettformuleringer AV EPIVIR ogabakavir (75% og 72% ) enn hos de som hadde mottatt oppløsningsformuleringer(med epivir oppløsning gitt ved vekt bandbaserte doserca 8 mg per kg per dag) til enhver tid (henholdsvis 52% og 54%). Disse forskjellene varobservert i hver annen aldersgruppe evaluert.