Erbitux 5 mg/mL solution for infusion

Pharmacotherapeutic group: Antineoplastic agents, monoclonal antibodies, ATC code: L01XC06

Mechanism of action

Cetuximab is a chimeric monoclonal IgG1 antibody that is specifically directed against the epidermal growth factor receptor (EGFR).

EGFR signalling pathways are involved in the control of cell survival, cell cycle progression, angiogenesis, cell migration and cellular invasion/metastasis.

Cetuximab bindes TIL EGFR med en affinitet som er omtrent 5 til 10 ganger høyere enn for endogene ligander. Cetuximab blokkerer binding av endogene EGFR-ligander som resulterer i hemming av reseptorfunksjonen. Det induserer videre internalisering AV EGFR, noe som kan føre til nedregulering AV EGFR. Cetuximab retter seg også mot cytotoksiske immuneffektorceller mot TUMORCELLER som uttrykker egfr (antistoffavhengig cellemediert cytotoksisitet, ADCC).

Cetuximab binder seg ikke til andre reseptorer som tilhører HER-familien.

proteinproduktet av proto-onkogen RAS (rottsarkom) er EN sentral nedstrømssignaltransduser AV EGFR. I tumorer bidrar aktivering AV RAS VED EGFR TIL EGFR-mediert økt proliferasjon, overlevelse og produksjon av proangiogene faktorer.

RAS er en av de mest aktiverte familien av onkogener i humane kreftformer. Mutasjoner AV RAS-gener ved visse hot-spots på eksoner 2, 3 og 4 resulterer i konstitutiv aktivering av RAS-proteiner uavhengig AV EGFR-signalering.

Farmakodynamiske effekter

i både in vitro-og in vivo-analyser hemmer cetuximab proliferasjonen og induserer apoptose i humane tumorceller som uttrykker EGFR. In vitro hemmer cetuximab produksjonen av angiogene faktorer av tumorceller og blokkerer endotelcellemigrasjon. In vivo hemmer cetuximab ekspresjon av angiogene faktorer av tumorceller og forårsaker en reduksjon i tumor neo-vaskularisering og metastase.

Immunogenitet

utvikling av humane anti-kimære antistoffer (HACA) er en klasseeffekt av monoklonale kimære antistoffer. Nåværende data om Utviklingen Av HACAs er begrenset. TOTALT sett ble MÅLBARE HACA-titre observert hos 3,4% av pasientene som ble studert, med insidenser fra 0% til 9,6% i målindikasjonsstudiene. Det foreligger foreløpig ingen data om Den nøytraliserende effekten Av HACAs på cetuximab. FOREKOMSTEN AV HACA korrelerte ikke med forekomsten av overfølsomhetsreaksjoner eller andre uønskede effekter av cetuximab.

Kolorektal kreft

en diagnostisk analyse (EGFR pharmDx) ble brukt til immunhistokjemisk påvisning AV EGFR-ekspresjon i tumormateriale. En svulst ble ansett Å VÆRE EGFR-uttrykk, hvis en farget celle kunne identifiseres. Omtrent 75% av pasientene med metastatisk kolorektal kreft som ble screenet for kliniske studier hadde en egfr-uttrykkende tumor og ble derfor ansett som egnet for cetuximab-behandling. Effekt og sikkerhet av cetuximab er ikke dokumentert hos pasienter MED svulster DER EGFR ikke ble påvist.

Studiedata viser at pasienter med metastatisk kolorektalkreft og aktiverende RAS-mutasjoner er svært lite sannsynlig å ha nytte av behandling med cetuximab eller en kombinasjon av cetuximab og kjemoterapi, og som tillegg TIL FOLFOX4 ble det vist en signifikant negativ effekt på progresjonsfri overlevelsestid (PFS).

Cetuximab som monoterapi eller i kombinasjon med kjemoterapi ble undersøkt i 5 randomiserte kontrollerte kliniske studier og flere støttende studier. De 5 randomiserte studiene undersøkte totalt 3734 pasienter med metastatisk kolorektalkreft, HVOR EGFR-uttrykk var påviselig og som hadde EN ECOG-funksjonsstatus på ≤ 2. De fleste inkluderte pasientene hadde EN ECOG-funksjonsstatus på ≤ 1. I alle studier ble cetuximab administrert som beskrevet i pkt. 4.2.KRAS exon 2-statusen ble anerkjent som prediktiv faktor for behandling med cetuximab i 4 av de randomiserte kontrollerte studiene (EPJ 62 202-013, EPJ 62 202-047, CA225006 og CA225025). KRAS mutasjonsstatus var tilgjengelig for 2072 pasienter. Videre post-hoc analyser ble utført FOR studier EPJ 62 202-013 og EPJ 62 202-047, hvor også mutasjoner på RAS-gener (NRAS og KRAS) andre ENN KRAS ekson 2 har blitt fastslått. Bare i studie EMR 62 202-007 var en post-hoc-analyse ikke mulig.

i tillegg ble cetuximab undersøkt i kombinasjon med kjemoterapi i en utprøverinitiert randomisert kontrollert fase III-studie(COIN, Kontinuerlig kjemoterapi pluss cetuximab eller Intermitterende kjemoterapi). I denne studien VAR EGFR-uttrykk ikke et inklusjonskriterium. Tumorprøver fra ca. 81% av pasientene ble analysert retrospektivt for KRAS-ekspresjon.

FIRE-3, en utprøversponsorert klinisk fase III-studie, sammenlignet behandlingen AV FOLFIRI i kombinasjon med enten cetuximab eller bevacizumab i førstelinjebehandling av pasienter med KRAS exon 2 villtype mCRC. Ytterligere post-hoc-analyser på mutasjoner på ANDRE ras-gener enn KRAS exon 2 har blitt evaluert.

Cetuximab i kombinasjon med kjemoterapi

* EPJ 62 202-013: Denne randomiserte studien med pasienter med metastatisk kolorektalkreft som ikke tidligere hadde fått behandling for metastatisk sykdom, sammenlignet kombinasjonen av cetuximab og irinotekan pluss 5-fluorouracil/folinsyre (FOLFIRI) (599 pasienter) med samme kjemoterapi alene (599 pasienter). Andelen pasienter med KRAS villtype-tumorer fra pasientpopulasjonen som kunne evalueres FOR KRAS-status, utgjorde 63%. For vurdering av RAS-status ble andre mutasjoner enn de på ekson 2 AV KRAS-genet bestemt fra alle evaluerbare tumorprøver i kras exon 2 villtype-populasjonen (65%). RAS-mutantpopulasjonen består av pasienter med kjente KRAS ekson 2-mutasjoner samt i tillegg identifiserte RAS-mutasjoner.

effektdataene generert i denne studien er oppsummert i tabellen nedenfor:

CI = confidence interval, FOLFIRI = irinotecan plus infusional 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time

• EMR 62 202-047: Denne randomiserte studien med pasienter med metastatisk kolorektalkreft som ikke tidligere hadde fått behandling for metastatisk sykdom, sammenlignet kombinasjonen av cetuximab og oksaliplatin pluss kontinuerlig infusjons 5-fluorouracil / folinsyre (FOLFOX4) (169 pasienter) med samme kjemoterapi alene (168 pasienter). Andelen pasienter med kras villtype-tumorer fra pasientpopulasjonen som kunne evalueres FOR KRAS-status, besto av 57%. For vurdering av RAS-status ble andre mutasjoner enn de på ekson 2 AV KRAS-genet bestemt fra alle evaluerbare tumorprøver i kras exon 2 villtype-populasjonen. RAS-mutantpopulasjonen består av pasienter med kjente KRAS ekson 2-mutasjoner samt i tillegg identifiserte RAS-mutasjoner.

effektdataene generert i denne studien er oppsummert i tabellen nedenfor:

CI = confidence interval, FOLFOX4 = oxaliplatin plus continuous infusional 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time, NE = not estimable

In particular a negative effect of cetuximab add-on in the RAS mutant population was observed.

• COIN: Dette var en åpen, 3-arm, randomisert studie med 2445 pasienter med inoperabel metastatisk eller lokoregional kolorektalkreft som ikke tidligere hadde fått behandling for metastatisk sykdom og sammenlignet oksaliplatin pluss fluoropyrimidiner (infusjons 5-fluorouracil/folinsyre eller kapecitabin ) i kombinasjon med cetuximab med samme kjemoterapiregime alene. Den tredje eksperimentelle armen brukte et intermitterende OxMdG-eller XELOX-regime uten cetuximab. Data FOR xelox-regimet og den tredje eksperimentelle armen er ikke presentert.81% av pasientene ble analysert retrospektivt for KRAS-ekspresjon, hvorav 55% VAR KRAS-villtype. Av disse fikk 362 pasienter cetuximab og oxaliplatin pluss fluoropyrimidiner (117 Pasienter OxMdG og 245 pasienter XELOX) og 367 pasienter fikk oxaliplatin pluss fluoropyrimidiner alene (127 pasienter OxMdG og 240 pasienter XELOX). AV KRAS-mutantpopulasjonen fikk 297 pasienter cetuximab og oxaliplatin pluss fluoropyrimidiner (101 Pasienter OxMdG og 196 pasienter XELOX) og 268 pasienter fikk oxaliplatin pluss fluoropyrimidiner alene (78 pasienter OxMdG og 190 pasienter XELOX).

effektdataene for OxMdG-regimet generert i denne studien er oppsummert i tabellen nedenfor:

CI = confidence interval, OxMdG = oxaliplatin plus infusional 5-FU/FA, OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time

In time related endpoints no trends indicating clinical benefit could be shown for patients who received cetuximab in combination with the XELOX regimen.

det var signifikante dosereduksjoner og forsinkelser av kapecitabin-eller oksaliplatinadministrasjon, hovedsakelig på grunn av høyere frekvens av diare i armen som inneholder cetuximab. I tillegg fikk signifikant færre pasienter behandlet med cetuximab andrelinjebehandling.

FIRE-3( førstelinjekombinasjon av cetuximab og FOLFIRI): FIRE – 3-studien var en multisenter randomisert fase III-studie som undersøkte head-to-head 5-FU, folinsyre og irinotekan (FOLFIRI) kombinert med enten cetuximab eller bevacizumab hos pasienter med KRAS exon 2 villtype metastatisk kolorektalkreft (mCRC). RAS-status var evaluerbar i tumorprøver av 407 KRAS ekson 2 villtype-pasienter, noe som reflekterte 69% av DEN totale KRAS ekson 2 villtype – pasientpopulasjonen (592 pasienter). Av disse hadde 342 pasienter RAS villtype-tumorer, MENS RAS-mutasjoner ble identifisert hos 65 pasienter. RAS-mutantpopulasjonen omfatter disse 65 pasientene sammen med 113 pasienter med KRAS ekson 2 mutanttumorer behandlet før studieinnmelding var begrenset til pasienter med KRAS ekson 2 villtype mCRC.

effektdataene generert i denne studien er oppsummert i tabellen nedenfor:

KI = konfidensintervall, FOLFIRI = irinotekan pluss infusjons 5-FU/FA, ORR = objektiv responsrate (pasienter med fullstendig respons eller delvis respons), OS = total overlevelsestid, PFS = progresjonsfri overlevelsestid

I KRAS villtype-populasjonen I CALGB/SWOG 80405-studien (n=1137) ble det ikke vist at cetuximab pluss kjemoterapi var bedre enn bevacizumab pluss kjemoterapi basert på en interimanalyse. Analyser av ras-villtype-populasjonen er nødvendig for å evaluere disse dataene på riktig måte

• CA225006: Denne randomiserte studien med pasienter med metastatisk kolorektalkreft som hadde fått initial kombinasjonsbehandling med oksaliplatin pluss fluoropyrimidin for metastatisk sykdom, sammenlignet kombinasjonen av cetuximab og irinotekan (648 pasienter) med irinotekan alene (650 pasienter). Etter sykdomsprogresjon ble BEHANDLING MED egfr-målrettede legemidler initiert hos 50% av pasientene i irinotekan-armen alene.

i den totale populasjonen, uavhengig av KRAS-status, var resultatene rapportert for cetuximab pluss irinotekan (648 pasienter) vs. irinotekan alene (650 pasienter): median total overlevelsestid (OS) 10,71 vs. 9,99 måneder (HR 0,98), MEDIAN progresjonsfri overlevelsestid (PFS) 4,0 vs. 2,6 måneder (HR 0,69) og objektiv responsrate (ORR) 16,4% vs. 4,2%.

med HENSYN TIL KRAS-status var tumorprøver kun tilgjengelig fra 23% av pasientene (300 av 1298). Fra KRAS-evaluerte populasjonen hadde 64% av pasientene (192) KRAS villtype-tumorer og 108 PASIENTER KRAS-mutasjoner. På grunnlag av disse dataene og siden det ikke ble utført noen uavhengig gjennomgang av bildedata, anses resultater i forhold til mutasjonsstatus som ikke-tolkbare.

• EMR 62 202-007: denne randomiserte studien med pasienter med metastatisk kolorektalkreft etter mislykket irinotekanbasert behandling for metastatisk sykdom som siste behandling før studiestart sammenlignet kombinasjonen av cetuximab og irinotekan (218 pasienter) med cetuximab som monoterapi (111 pasienter). kombinasjonen av cetuximab og irinotekan sammenlignet med cetuximab alene reduserte den totale risikoen for sykdomsprogresjon med 46% og økte signifikant objektiv responsrate. I den randomiserte studien nådde ikke forbedringen i total overlevelsestid statistisk signifikans, men i oppfølgingsbehandlingen fikk nesten 50% av pasientene i cetuximab alene en kombinasjon av cetuximab og irinotekan etter sykdomsprogresjon, noe som kan ha påvirket total overlevelsestid.

Cetuximab som monoterapi

* CA225025: Denne randomiserte studien med pasienter med metastatisk kolorektalkreft som tidligere hadde fått oksaliplatin-, irinotekan – og fluoropyrimidinbasert behandling for metastatisk sykdom, sammenlignet tillegg av cetuximab som monoterapi med best supportive care (BSC) (287 pasienter) med best supportive care (285 pasienter). Andelen pasienter med kras villtype-tumorer fra pasientpopulasjonen som kunne evalueres FOR KRAS-status, besto av 58%.

effektdataene generert i denne studien er oppsummert i tabellen nedenfor:

BSC = beste støttebehandling, KI = konfidensintervall, ORR = objektiv responsrate (pasienter med fullstendig eller delvis respons), OS = total overlevelsestid, PFS = progresjonsfri overlevelsestid

Plateepitel cellekreft i hode og nakke

immunhistokjemisk påvisning av egfr-ekspresjon ble ikke utført siden mer enn 90% av pasientene med plateepitelkreft i hode og nakke har svulster som uttrykker egfr.EPJ 62 202-006: DENNE randomiserte studien sammenlignet kombinasjonen av cetuximab og strålebehandling (211 pasienter) med strålebehandling alene (213 pasienter) hos pasienter med lokalavansert plateepitelkreft i hode og nakke. Cetuximab ble startet en uke før strålebehandling og administrert i dosene beskrevet i pkt. 4.2 til slutten av strålebehandlingsperioden.

effektdataene generert i denne studien er oppsummert i tabellen nedenfor:

KI = konfidensintervall, OS = total overlevelsestid, a ‘+’ betegner at øvre grense ikke var nådd ved cut-off

Pasienter med god prognose som indikert ved tumorstadium, Karnofsky funksjonsstatus (KPS) og alder hadde en mer uttalt fordel når cetuximab ble gitt i tillegg til strålebehandling. Ingen klinisk nytte kan påvises hos pasienter med KPS ≤ 80 som var 65 år eller eldre.

bruk av cetuximab i kombinasjon med kjemoradioterapi har hittil ikke blitt tilstrekkelig undersøkt. Dermed er det ennå ikke fastslått et nytte-risikoforhold for denne kombinasjonen.

Cetuximab i kombinasjon med platinabasert kjemoterapi ved residiverende og/eller metastatisk sykdom

• EPJ 62 202-002: DENNE randomiserte studien med pasienter med residiverende og / eller metastatisk plateepitelkreft i hode og hals som ikke tidligere hadde fått kjemoterapi for denne sykdommen, sammenlignet kombinasjonen av cetuximab og cisplatin eller karboplatin pluss infusjons 5-fluorouracil (222 pasienter) med samme kjemoterapi alene (220 pasienter). Behandling i cetuximab-armen besto av opptil 6 sykluser med platinabasert kjemoterapi i kombinasjon med cetuximab etterfulgt av cetuximab som vedlikeholdsbehandling inntil sykdomsprogresjon.

effektdataene generert i denne studien er oppsummert i tabellen nedenfor:

CI = konfidensintervall, CTX = platinabasert kjemoterapi, orr = objektiv responsrate, os = total overlevelsestid, pfs = progresjonsfri overlevelsestid

pasienter med god prognose indikert ved tumorstadium, karnofsky performance status (kps) og alder hadde en mer uttalt fordel når cetuximab ble gitt i tillegg til platinabasert kjemoterapi. I motsetning til progresjonsfri overlevelsestid, kunne ingen nytte i total overlevelsestid påvises hos pasienter med KPS ≤ 80 som var 65 år eller eldre.

Pediatrisk populasjon

det Europeiske Legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med cetuximab i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved indikasjonene adenokarsinom i tykktarm og endetarm og orofaryngeal, laryngeal eller nasal epitelkarsinom (unntatt nasofaryngeal karsinom eller lymfoepiteliom, se pkt.4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).