C Estradiol og Estrone
Orale estrone og estradiol preparater inkluderer estropipat (piperazin estrone sulfate), estradiol valerat og acetat, og mikronisert estradiol. Alle orale østrogener resulterer i høyere serumøstronnivåer enn østradiolnivåer fordi østradiol oksyderes av tarmslimhinner og lever 17β-hsd under den første leverpassasjen. Østradiol og østron absorberes bedre i deres konjugerte eller mikroniserte former. Oralt inntak av 1,2 mg estropipat, 1 mg mikronisert østradiol og 0.625 mg CEE gir tilsvarende maksimale serumnivåer av østradiol og østron på henholdsvis 30 til 50 pg/mL og 150 til 300 pg/mL etter 4 til 6 timer (Se Tabell 53.2) (74,75). 1,5 mg oralt estropipat og 2 mg østradiolvalerat resulterer i nesten overlegne nivåer av østradiol – og østronsulfat og litt høyere østronverdier for østradiolvalerat (Fig . 53.3) (76). Maksimumsnivåer på 300 pg / mL for østron og 65 pg/mL for østradiol oppnås etter 2 mg mikronisert østradiol (75,77). Farmakokinetiske studier av estropipat og østradiolvalerat tyder på lignende halveringstidskarakteristikker (78). Langvarig bruk av 2 mg mikronisert østradiol gir østradiolnivåer på 114 ± 65 pg / mL og 575 ± 280 pg / mL for østron (75,77). Østradiol-og østronnivåer etter 4 uker med 2,5 mg estropipat daglig var henholdsvis 126 pg/mL og 356 pg/mL (75,79). Serumnivåer oppnådd etter kronisk eksponering for orale østrogener er noe høyere enn de som er sett etter akutt dosering. Dette kan være et resultat av økte nivåer AV SHBG samt sekvestrering av østrogener i fettvev.
figur 53.3. Gjennomsnittlige serumkonsentrasjoner (±SE av gjennomsnitt) av østron og østradiol før og med 2 timers intervaller etter peroral piperazin østronsulfat 1,5 mg (stiplet linje) og østradiolvalerat 2 mg (fast linje) hos postmenopausale kvinner.
(fra ref. 76 med tillatelse.)
de fleste østrogener absorberes lett over det vaginale epitelet. Vaginal administrasjon av østrogen kan være via en krem, saltvann suspensjon, tablett, eller vaginal ring. Mikronisert østradiol suspendert i saltvann resulterer i en raskere absorpsjon enn mikronisert østradiol i krem, med toppnivåer på henholdsvis 2 og 4 timer (73,80). Vaginal administrasjon av 2 mg mikronisert østradiol i krem og 0,5 mg mikronisert østradiol saltvann resulterer i sammenlignbare østradiol og østron serumnivåer. Vaginal administrasjon av østradiol omgår tarm-hepatisk førstepass metabolisme, noe som resulterer i høyere serumøstradiolverdier enn østronverdier. Vaginal mikronisert østradiol 0.5 mg i saltvann resulterer i serum østradiolnivå på 860 pg / mL i 3 timer, som deretter faller til 250 pg / mL etter 6 timer. Økninger i østron er mer beskjedne: 210 pg / mL og 130 pg/mL etter henholdsvis 3 og 6 timer (81). Vaginal administrering av 0,5 mg østron i saltvann resulterer i et serumøstronnivå på 435 pg / mL etter 6 timer og et østradiolnivå på 125 pg / mL (81). Mikronisert østradiol i tablettform absorberes også godt fra skjeden.
Vaginale ringer bestående av krystallinsk østradiol blandet med en flytende polymer, polydimetylsiloksan, produserer vedvarende og ganske konstante nivåer av østradiol i 3 måneder etter en første burst-effekt (82,83). Vaginale ringer på 100 mg, 200 mg og 400 mg østradiol produserer serumnivåer av østradiol i området 40 til 50 pg/mL, 70 til 80 pg/mL og 140 pg/mL (82). Serumøstronnivåene øker todelt til en toppverdi på 55 pg / mL med 400 mg østradiol vaginalring. En lavdose, østradiol-frigjørende intravaginal silastisk ring (Estring), 7.5 µ, er tilgjengelig for behandling av urogenitalt atrofi. Etter et første utbrudd av østradiol-frigivelse, frigjør ringen omtrent 8 µ østradiol daglig i 3 måneder. Plasmanivåene av østradiol og østron øker med omtrent en tredjedel, men forblir innenfor det normale postmenopausale området (84,85). Ringen øker vaginal modningsindeksen og lindrer urogenitalt atrofi, men har ingen effekt PÅ FSH, SHBG eller endometrisk tykkelse (85,86). En vaginalring som frigjør 50 eller 100 µ østradiol (Femring) er også tilgjengelig, noe som resulterer i tidlige follikulære fasenivåer av østradiol (40-60 pg / mL).
Intranasal administrering av østrogen suspendert i saltvann resulterer i rask spredning og lave østrogennivåer (80). Østradiol suspendert i dimetyl-b-cyklodekstrin resulterer i toppnivåer innen 30 minutter med en halveringstid på 120 til 145 minutter (87). Nasal administrering av 0,34 mg østradiol resulterer i serumnivåer på omtrent 408 pg / mL og 136 pg/mL etter henholdsvis 2 og 5 timer. En åpen, ikke-randomisert studie fant redusert FSH-og LH-nivå og symptomatisk lindring hos 8 av 9 pasienter over 6 måneder (87).
Østradiol kan også administreres perkutant i en alkoholbasert gel. Gelen påføres på armer, skuldre og mage; tørker i 2 til 5 minutter; og etterlater ingen klissete følelse eller lukt. Huden, spesielt stratum corneum, fungerer som et reservoar for kontinuerlig frigjøring av østradiol. 100 pg / mL innen 4 til 6 timer og når en steady state etter 3 til 5 dager (54,88). Tre milligram og 1.5 mg østradiol administrert via perkutan gel daglig i 14 dager resulterer i gjennomsnittlige østradiolserumnivåer på henholdsvis 103 hryvnias 40 pg/mL og 68 ± 27 pg/mL sammenlignet med 114 ± 65 pg/mL og 41 ± 14 pg/mL etter 2 mg mikronisert østradiol peroralt og 50 mg/dag transdermal østradiol (77). Gjennomsnittlige serumøstronnivåer for perkutan østradiol 1,5 mg og 3,0 mg er henholdsvis 90 pg/mL og 120 pg/mL, sammenlignet med 575 pg/mL og 43 pg/mL for 2 mg mikronisert østradiol peroralt og 50 mg/dag transdermal østradiol (77). Østrogennivåene kan være svært variable fordi absorpsjonen er proporsjonal med overflatearealet, intensiteten av applikasjonen i og omfanget av fjerning av klær (89). En annen emulsjonsbasert østradiolkrem er også tilgjengelig (Estrasorb) som har blitt mindre grundig studert.
Pellets som inneholder krystallinsk østradiol, implantert under huden i det subkutane vevet, gir stabile nivåer av østradiol i 6 måneder (90-92). Østradiolnivåene er høyest 24 timer etter innsetting, når steady state etter 1 uke, og forblir relativt konstant i 24 uker (92). Pellets som inneholder 25 mg og 50 mg østradiol resulterer i serumøstradiolnivåer på henholdsvis 50 til 70 pg/mL og 100 til 120 pg/mL (90,92). Østradiol / østronforholdet ved 6 måneder er 1,45 og 1,59 etter innføring av henholdsvis 25 mg og 50 mg østradiolpellets (91).
Flere transdermale leveringssystemer av østradiol er tilgjengelige i Usa (Se Tabell 53.1). Estradiol frigjøres fra et alkoholgelreservoar eller direkte fra en limmatrise. Patchene er utformet for å frigjøre 0,014 til 0,10 mg østradiol daglig i 3,5 eller 7 dager. Med transdermal levering er østrogenreservoaret i selve plasteret og ikke i huden som det er med den perkutane østradiol-gelen. Depotplasteret påføres på magen eller baken en eller to ganger i uken. Halveringstiden for østradiol levert fra et depotplaster er 161 ± 14 minutter hos postmenopausale kvinner som ikke har faste vaner (93). Maksimale serumnivåer av østradiol oppnås innen 2 til 8 timer (92,94,95). 50 mg/dag alkohol gel patch resulterer i toppnivåer på 92 pg / mL østradiol og 48 til 62 pg / mL østron innen 2 til 8 timer etter påføring (95). Langvarig bruk gir gjennomsnittlig serumøstradiol-og østronnivå på henholdsvis 33 til 62 pg/mL og 38 til 45 pg/mL (77,96,97). Alkoholgelplaster på 100 mg/dag resulterer i maksimale østradiolnivåer på 152 ± 33 pg/mL og østradiol-og østronnivåer på henholdsvis 46 til 89 pg/mL og 32 til 64 pg/mL ved langvarig bruk (92). Det 7-dagers klebende matriksplasteret produserer lignende gjennomsnittlige østradiolnivåer som 3,5-dagers plaster ved både 0,05-og 0,10 mg-dosene, men med mindre variasjon i østradiolnivåer (94). Gjennomsnittlig østradiolnivå på 7 dager er omtrent 50 pg/mL og 100 pg/mL for 0,05 mg og 0.10 mg plaster, henholdsvis. 0.014 mg E2 (ultra low dose) patch er godkjent for bruk hos eldre kvinner for forebygging av osteoporose. Økningen i østradiol er bare 5 pg / ml.