Hepatisk:
Økninger av en eller flere leverfunksjonstester kan forekomme under BEHANDLING med ZYFLO. Disse unormale laboratorieverdiene kan utvikle seg, forbli uendret eller forsvinne ved fortsatt behandling. I noen få tilfeller ble initiale transaminaseøkninger først observert etter avsluttet behandling, vanligvis innen 2 uker. ALT-testen (SGPT) regnes som den mest følsomme indikatoren for leverskade. I placebokontrollerte kliniske studier var frekvensen av alat-økninger større enn eller lik tre ganger øvre normalgrense (3xULN) 1,9% for ZYFLO-behandlede pasienter, sammenlignet med 0,2% for placebobehandlede pasienter. i en langsiktig sikkerhetsovervåkingsstudie fikk 2458 pasienter ZYFLO i tillegg til sin vanlige astmabehandling og 489 fikk sin vanlige astmabehandling. Hos pasienter behandlet i OPPTIL 12 måneder med ZYFLO i tillegg til vanlig astmabehandling, utviklet 4,6% ALAT på minst 3xULN, sammenlignet med 1,1% av pasientene som bare fikk vanlig astmabehandling. Seksti-en prosent av disse økningene forekom i LØPET AV DE to første månedene AV zyflo-behandling. Etter to måneders behandling stabiliserte frekvensen av nye alat-økninger i 3xuln seg med et gjennomsnitt på 0,30% per måned for pasienter som fikk ZYFLO-plus-vanlig astmabehandling sammenlignet med 0,11% per måned for pasienter som fikk vanlig astmabehandling alene. Av de 61 ZYFLO pluss-vanlige astmapasienter med alat-økning mellom 3 og 5xULN, hadde 32 pasienter (52%) alat-verdier redusert til under 2xuln mens zyflo-behandlingen fortsatte. Tjueen av de 61 pasientene (34%) hadde ytterligere økning I ALAT-nivåer til ≥5xULN og ble trukket fra studien i samsvar med studieprotokollen. Hos pasienter som seponerte ZYFLO, gikk forhøyet ALAT tilbake til <2xULN i gjennomsnitt på 32 dager (variasjonsbredde 1-111 dager).
i kontrollerte og ukontrollerte kliniske studier med mer enn 5000 pasienter som ble behandlet MED ZYFLO, var den totale frekvensen AV alat elevasjon ≥3xULN 3,2%. I disse studiene utviklet en pasient symptomatisk hepatitt med gulsott, som forsvant ved seponering av behandlingen. Ytterligere 3 pasienter med transaminaseøkninger utviklet mild hyperbilirubinemi som var mindre enn tre ganger øvre normalgrense. Det var ingen tegn på overfølsomhet eller andre alternative etiologier for disse funnene. I delsettanalyser syntes kvinner over 65 år å ha økt risiko for alat-økninger. Pasienter med allerede eksisterende transaminaseøkninger kan også ha økt risiko FOR alat-økninger (SE KONTRAINDIKASJONER).
det anbefales at levertransaminaser evalueres ved oppstart AV OG under BEHANDLING MED ZYFLO. Serum ALAT bør overvåkes før behandling starter, en gang i måneden i de første 3 månedene, hver annen til tredje måned i resten av det første året, og deretter periodisk for pasienter som får langvarig ZYFLO-behandling. Hvis kliniske tegn og / eller symptomer på leverdysfunksjon (f. eks. smerter i øvre høyre kvadrant, kvalme, tretthet, letargi, kløe, gulsott eller «influensalignende» symptomer) utvikles eller transaminaseøkninger større enn 5 GANGER ULN oppstår, skal ZYFLO seponeres og transaminasenivåene følges opp til normalt. Siden BEHANDLING MED ZYFLO kan føre til økte levertransaminaser, BØR ZYFLO brukes med forsiktighet hos pasienter som drikker store mengder alkohol og / eller har tidligere hatt leversykdom.
Nevropsykiatriske Hendelser:
Nevropsykiatriske hendelser er rapportert hos voksne og ungdom som tar zileuton, virkestoffet I zyflo og zileuton tabletter med forlenget frisetting. Rapporter etter markedsføring med zileuton inkluderer søvnforstyrrelser og atferdsendringer. De kliniske detaljene i enkelte RAPPORTER etter markedsføring som involverer ZYFLO synes å være i samsvar med en legemiddelindusert effekt. Pasienter og forskrivere bør være oppmerksomme på nevropsykiatriske hendelser. Pasienter bør instrueres om å varsle forskrivende lege dersom disse endringene inntreffer. Forskrivende lege bør nøye vurdere risiko og nytte ved fortsatt BEHANDLING med ZYFLO dersom slike hendelser inntreffer (SE BIVIRKNINGER, Erfaring etter markedsføring).
Informasjon Til Pasienter:
Pasienter bør informeres om at:
- ZYFLO er indisert for kronisk behandling av astma og bør tas regelmessig som foreskrevet, selv i symptomfrie perioder. ZYFLO er ikke en bronkodilatator og bør ikke brukes til å behandle akutte astmaepisoder.
- NÅR DU tar ZYFLO, bør de ikke redusere dosen eller slutte å ta andre antiastma medisiner med mindre det er instruert av en lege.
- mens DU bruker ZYFLO, bør du oppsøke lege hvis korttidsvirkende bronkodilatatorer trengs oftere enn vanlig, eller hvis mer enn det maksimale antall inhalasjoner av korttidsvirkende bronkodilatatorbehandling foreskrevet for en 24-timers periode er nødvendig.
- DEN alvorligste bivirkningen AV ZYFLO er heving av leverenzymtester, og at DE, mens DE tar ZYFLO, må returnere regelmessig for overvåking av leverenzymtester.
- hvis de opplever tegn og / eller symptomer på leverdysfunksjon (f. eks., kvalme, tretthet, slapphet, kløe, gulsott, eller «influensalignende» symptomer), bør de kontakte sin lege umiddelbart.
- Pasienter bør instrueres om å varsle helsepersonell dersom nevropsykiatriske hendelser oppstår mens DE bruker ZYFLO.
- ZYFLO kan samhandle med andre legemidler, og at de, mens DE tar ZYFLO, bør konsultere legen før de starter eller stopper reseptbelagte eller reseptfrie legemidler.
en pakningsvedlegg følger med tablettene.
Legemiddelinteraksjoner:
i en legemiddelinteraksjonsstudie med 16 friske frivillige resulterte samtidig administrering av flere doser zileuton (800 mg hver 12. time) og teofyllin (200 mg hver 6. time) i 5 dager i en signifikant reduksjon (ca. 50%) i steady-state clearance av teofyllin, en omtrentlig dobling av teofyllin AUC og en økning I Teofyllin c max (med 73%). Eliminasjonshalveringstiden for teofyllin økte med 24%. Ved samtidig administrering ble teofyllinrelaterte bivirkninger også observert hyppigere enn etter teofyllin alene. Ved oppstart AV ZYFLO hos pasienter som får teofyllin, bør teofyllindosen reduseres med omtrent halvparten og plasmakonsentrasjonene av teofyllin overvåkes. Ved oppstart av behandling med teofyllin hos EN pasient som får ZYFLO, bør vedlikeholdsdosen og/eller doseringsintervallet for teofyllin justeres tilsvarende og styres av serumteofyllinbestemmelser (SE ADVARSLER).
Samtidig administrering AV flere DOSER ZYFLO (600 mg hver 6. time) og warfarin (fast daglig dose oppnådd ved titrering hos hvert individ) til 30 friske frivillige menn resulterte i en 15% reduksjon I R-warfarinclearance og en økning I AUC på 22%. Farmakokinetikken Til s-warfarin ble ikke påvirket. Disse farmakokinetiske endringene ble ledsaget av en klinisk signifikant økning i protrombintiden. Monitorering av protrombintid, eller andre egnede koagulasjonstester, med passende dosetitrering av warfarin anbefales hos pasienter som samtidig får ZYFLO-og warfarinbehandling (SE ADVARSLER).
Samtidig ADMINISTRERING AV ZYFLO og propranolol resulterer i en signifikant økning i konsentrasjonen av propranolol. Administrering av en enkelt 80 mg dose propranolol til 16 friske mannlige frivillige som fikk ZYFLO 600 mg hver 6. time i 5 dager resulterte i en 42% reduksjon i propranololclearance. Dette resulterte i en økning i Propranolol C max, AUC og eliminasjonshalveringstid med henholdsvis 52%, 104% og 25%. Det var en økning i β-blokade og reduksjon i hjertefrekvens forbundet med samtidig administrering av disse legemidlene. Pasienter på ZYFLO og propranolol bør overvåkes nøye og dosen av propranolol reduseres etter behov (SE ADVARSLER). Det er ikke utført formelle legemiddelinteraksjonsstudier MELLOM ZYFLO og andre betablokkere (dvs.β-blokkere). Det er rimelig å bruke egnet klinisk monitorering når disse legemidlene gis samtidig med ZYFLO.
i en legemiddelinteraksjonsstudie med 16 friske frivillige resulterte samtidig administrering av flere doser terfenadin (60 mg hver 12. time) og ZYFLO (600 mg hver 6. time) i 7 dager i en reduksjon i clearance av terfenadin med 22%, noe som førte til en statistisk signifikant økning i gjennomsnittlig AUC og C max for terfenadin på ca. 35%. Denne økningen i plasmakonsentrasjonen av terfenadin i NÆRVÆR AV ZYFLO var ikke forbundet med en signifikant forlengelse Av QTc-intervallet. Selv om det ikke var noen hjerteeffekt hos dette lille antallet friske frivillige, på grunn av den høye interindividuelle farmakokinetiske variasjonen av terfenadin, er samtidig ADMINISTRERING AV ZYFLO og terfenadin ikke anbefalt.
legemiddelinteraksjonsstudier utført på friske frivillige MELLOM zyflo og prednison og etinyløstradiol (oralt prevensjonsmiddel), legemidler som er kjent for å metaboliseres Av p450 3A4 (CYP3A4) isoenzym, har ikke vist noen signifikant interaksjon. Det er imidlertid ikke utført formelle legemiddelinteraksjonsstudier MELLOM ZYFLO OG dihydropyridin, kalsiumkanalblokkere, ciklosporin, cisaprid og astemizol, som også metaboliseres AV CYP3A4. Det er rimelig å bruke egnet klinisk monitorering når disse legemidlene gis samtidig med ZYFLO.
legemiddelinteraksjonsstudier hos friske frivillige ER utført MED ZYFLO og digoksin, fenytoin, sulfasalazin og naproxen. DET var ingen signifikant interaksjon MELLOM ZYFLO og noen av disse legemidlene.
Karsinogenese, Mutagenese, Nedsatt Fertilitet:
i 2-årige karsinogenitetsstudier ble det observert økt forekomst av lever -, nyre-og vaskulære svulster hos hunnmus og en trend mot økt forekomst av levertumorer hos hannmus ved 450 mg/kg/dag (noe som gir omtrent 4 ganger eller 7 ganger den systemiske eksponeringen oppnådd ved maksimal anbefalt daglig oral dose hos mennesker). Ingen økning i insidensen av svulster ble observert ved 150 mg / kg / dag (noe som gir omtrent 2 ganger den systemiske eksponeringen oppnådd ved maksimal anbefalt daglig oral dose hos mennesker). Hos rotter ble det observert en økning i forekomst av nyretumorer hos begge kjønn ved 170 mg/kg/dag (noe som gir omtrent 6 ganger eller 14 ganger den systemiske eksponeringen oppnådd ved maksimal anbefalt daglig oral dose hos mennesker). Ingen økt forekomst av nyretumorer ble sett ved 80 mg / kg / dag (noe som gir omtrent 4 ganger eller 6 ganger den systemiske eksponeringen oppnådd ved maksimal anbefalt daglig oral dose hos mennesker). Selv om en doserelatert økt forekomst av godartede Leydig-celletumorer ble observert, ble Leydig-celletumorigenese forhindret ved å supplere hannrotter med testosteron.
Zileuton var negativ i gentoksisitetsstudier inkludert bakteriell revers mutasjon (Ames) ved bruk Av s. typhimurium og E. coli, kromosomavvik i humane lymfocytter, in vitro uplanlagt DNA-syntese (UDS), i hepatocytter fra rotter med eller uten zileuton forbehandling og i mus og rotte nyreceller med zileuton forbehandling og mikronukleustester fra mus. En doserelatert økning I dannelsen AV dna-addukter ble imidlertid rapportert i nyrer og lever hos hunnmus behandlet med zileuton. Selv om noen bevis PÅ DNA-skade ble observert i EN UDS-analyse i hepatocytter isolert fra aroclor-1254-behandlede rotter, ble det ikke observert noe slikt funn i hepatocytter isolert fra aper, hvor den metabolske profilen til zileuton er mer lik den hos mennesker.
i reproduksjons – / fertilitetsstudier ga zileuton ingen effekt på fertiliteten hos rotter ved orale doser opp til 300 mg / kg / dag (som gir omtrent 8 ganger og 18 ganger den systemiske eksponeringen oppnådd ved maksimal anbefalt daglig oral dose hos mennesker). Sammenlignende systemisk eksponering (AUC) er basert på målinger hos hannrotter eller ikke-gravide hunnrotter ved tilsvarende doser. Reduksjon i fosterimplantater ble imidlertid observert ved orale doser på 150 mg/kg / dag og høyere (som gir omtrent 9 ganger den systemiske eksponeringen oppnådd ved maksimal anbefalt daglig oral dose hos mennesker). Økninger i drektighetslengde, forlengelse av østrogensyklus og økning i dødfødsler ble observert ved orale doser på 70 mg/kg / dag og høyere (noe som gir omtrent 4 ganger systemisk eksponering (AUC) oppnådd ved maksimal anbefalt daglig oral dose hos mennesker). I en perinatal/postnatal studie hos rotter ble det observert redusert overlevelse og vekst hos valp ved en oral dose på 300 mg / kg / dag (som gir omtrent 18 ganger den systemiske eksponeringen oppnådd ved maksimal anbefalt daglig dose hos mennesker).
Graviditet: Graviditet Kategori C: utviklingsstudier indikerte bivirkninger (redusert kroppsvekt og økte skjelettvariasjoner) hos rotter ved en oral dose på 300 mg / kg / dag (som gir omtrent 18 ganger den systemiske eksponeringen oppnådd ved maksimal anbefalt daglig oral dose hos mennesker). Sammenlignende systemisk eksponering er basert på målinger hos ikke-gravide hunnrotter ved tilsvarende dosering. Zileuton og / eller dets metabolitter krysser placenta hos rotter. Tre av 118 (2,5%) kaninfostre hadde ganespalter ved en oral dose på 150 mg/kg/dag (tilsvarende den maksimale anbefalte humane daglige orale dosen på mg/m 2 basis). Det foreligger ikke tilstrekkelige og velkontrollerte studier hos gravide kvinner. ZYFLO skal kun brukes under graviditet hvis den potensielle fordelen oppveier den potensielle risikoen for fosteret.
Ammende Mødre: Zileuton og / eller dets metabolitter utskilles i rottemelk. Det er ikke kjent om zileuton utskilles i morsmelk hos mennesker. Fordi mange legemidler utskilles i morsmelk, og på grunn av potensialet for tumorigenisitet vist FOR ZYFLO i dyrestudier, bør det tas en beslutning om å avbryte ammingen eller å avbryte legemidlet, idet det tas hensyn til stoffets betydning for moren.
Pediatrisk Bruk: sikkerhet og effekt av ZYFLO hos pediatriske pasienter under 12 år har ikke blitt fastslått. På grunn av risikoen for levertoksisitet anbefales IKKE BRUK AV ZYFLO hos pediatriske pasienter under 12 år.
Geriatrisk Bruk: i delsettanalyser syntes kvinner over 65 år å ha økt risiko for alat-økninger. Farmakokinetikken til Zileuton var lik hos friske eldre personer (≥65 år) sammenlignet med friske yngre voksne (18 til 40 år) (SE FARMAKOKINETIKK-Spesielle populasjoner: Effekt av alder).